Αφηρημένο

καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) έχει ένα από τα υψηλότερα ποσοστά μεταξύ όλων των καρκίνων. Η πλειοψηφία του ΚΕΣ είναι σποραδικές καρκίνων που εμφανίζονται σε άτομα χωρίς οικογενειακό ιστορικό CRC ή κληρονομικές μεταλλάξεις. Δυστυχώς, μελέτες έκφρασης σε ολόκληρο το γονιδίωμα των σποραδικών CRCs είναι περιορισμένες. Μια πρόσφατη μελέτη χρησιμοποίησε τεχνικές μικροσυστοιχιών για τον εντοπισμό ενός γονιδίου προγνωστικό που ενδεικτική της ευαισθησίας σε πρώιμη εμφάνιση CRC. Πάντως, οι μοριακοί μηχανισμοί της σειράς γονιδίου predictor δεν διερευνήθηκαν πλήρως στην προηγούμενη μελέτη. Για να κατανοήσουμε τις λειτουργικές τους ρόλους του σετ γονιδίων προγνωστικό, στην παρούσα μελέτη εφαρμόσαμε μια subpathway με βάση το στατιστικό μοντέλο για τα δεδομένα μικροσυστοιχιών από την προηγούμενη μελέτη και προσδιορίζονται οι μηχανισμοί που λογικά συνδέονται με το σύνολο γονίδιο πρόβλεψης. Είναι ενδιαφέρον, σημαντική subpathways ανήκουν σε 2 πορείες KEGG (εστιακή προσκόλληση? Φυσικών φονικών κυττάρων μεσολαβούμενη κυτταροτοξικότητα) βρέθηκαν να συμμετέχουν στις πρώιμη έναρξη CRC ασθενείς. Δείξαμε επίσης ότι οι 2 πορείες ήταν λειτουργικά συμμετέχουν στο γονίδιο προγνωστικό που χρησιμοποιώντας μια τεχνική κειμένου εξόρυξης. Έναρξη μιας ενιαίας μέλος του συνόλου γονιδίου προγνωστικό πυροδότησε ένα κομβικό μονοπάτι πρόσφυσης, το οποίο παρέχει αντι-απόπτωση στα πρώιμη έναρξη CRC ασθενείς. Επιπλέον, η εντατική επιθεώρηση του γονιδίου predictor που από την άποψη των 2 οδών πρότεινε ότι ορισμένες καταχωρίσεις του σετ γονιδίου προγνωστικό είχαν εμπλακεί σε ανοσοκαταστολή, μαζί με επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβαση (ΕΜΤ) στις πρώιμη έναρξη CRC ασθενείς. Επιπλέον, συγκρίναμε subpathway με βάση το στατιστικό μοντέλο μας με ένα γονίδιο σειρά με βάση το στατιστικό μοντέλο, το MIT Gene Σετ Εμπλουτισμός Ανάλυση (GSEA). Η μέθοδος μας έδειξε καλύτερη απόδοση από GSEA με την έννοια ότι η μέθοδος μας ήταν πιο συνεπής με ένα γνωστό σχετίζονται με τον καρκίνο σετ οδό. Έτσι, η βιολογική πρόταση που παράγεται από subpathway προσέγγιση μας φαίνεται αρκετά λογικό και δικαιολογεί περαιτέρω πειραματική μελέτη για την πρώιμη έναρξη CRC όσον αφορά την αποδιαφοροποίηση ή διαφοροποίηση, η οποία υπογραμμίζεται στην EMT και ανοσοκαταστολή

Παράθεση:. Βιετνάμ S, Πάρκο T (2012) βάσει διαδρομής αξιολόγησης στην πρώιμη εκδήλωση του καρκίνου του παχέος προτείνει Focal πρόσφυση και Ανοσοκαταστολή μαζί με επιθηλιακά μεσεγχυματικά μετάβασης. PLoS ONE 7 (4): e31685. doi: 10.1371 /journal.pone.0031685

Επιμέλεια: Χριστίνα Chan, το Michigan State University, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 3 του Ιουλίου, 2011? Αποδεκτές: 13 Γενάρη του 2012? Δημοσιεύθηκε: 9 του Απρίλη, 2012 |

Copyright: © 2012 Nam, το Park. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο της TP υποστηρίχθηκε από την επιχορήγηση του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών της Κορέας που χρηματοδοτείται από την κυβέρνηση της Κορέας (MEST) (20.080.062.618). Το έργο του SN υποστηρίχθηκε από K-10-L05-C01-S13 από την Κορέα Ινστιτούτο Επιστήμης και Τεχνολογίας της Πληροφορίας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

οικογενή αδενωματώδη πολυποδίαση (FAP) και κληρονομικό μη-πολυποειδούς ορθοκολικού καρκίνου (HNPCC) είναι αυτοσωματικό κυρίαρχο ασθένειες που προκύπτουν από κληρονομικές γενετικές μεταλλάξεις σε αδενωματώδη πολυποδίαση coli (APC) και τα γονίδια επιδιόρθωσης αταίριαστων βάσεων [1]. Ωστόσο, αυτές οι ασθένειες αντιπροσωπεύουν μόνο το 25% του συνολικού αριθμού των ορθοκολικού περιπτώσεων στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2010 [2]. Το υπόλοιπο 75% των καρκίνων είναι σύμφωνα με πληροφορίες σποραδικές παχέος εντέρου (CRCs) χωρίς οικογενειακές ιστορίες [2] (www.cancer.gov), για την οποία ο μηχανισμός δεν είναι ακόμα σαφές [3].

Hong et al. [3] εντοπίζονται 7 πολύ απορυθμίζεται γονίδια (

CYR61

,

EGR1

,

fosB

,

ΦΩΣ

,

VIP

,

UCHL1

,

KRT24

) στην πρώιμη έναρξη σποραδικές ασθενείς CRC που χρησιμοποιήθηκαν ως ένα σύνολο γονιδίων προγνωστικός αξιολογηθούν με την τεχνική των μικροσυστοιχιών. Για τα πειράματα τους, με φυσιολογικό βλεννογόνο εμφανίζεται δίπλα σε καρκινικά ελήφθη από τους ασθενείς CRC και φυσιολογικό βλεννογόνο ελήφθη από υγιείς ελέγχους. Παρείχαν επίσης μια συζήτηση σχετικά με μονοπάτια σηματοδότησης (ΜΑΡ κινάση (ΜΑΡΚ) σηματοδότησης, ΝΡΑΤ-άνοσο σηματοδότηση, σηματοδότηση υποξία, σηματοδότηση της ινσουλίνης, ΡΙ3Κ-ΑΚΤ σηματοδότηση, σηματοδότηση Wnt, υποδοχέας συζευγμένος με G πρωτεΐνη (GPCR) σηματοδότηση).

στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε περαιτέρω το σύνολο δεδομένων μικροσυστοιχιών για να προσθέσετε ένα δυναμικό ανάντη ρυθμιστή μερικών των καταγραμμένων οδών σηματοδότησης στην πρώιμη έναρξη CRC ασθενείς αξιολογούνται στο Hong et al. μελέτη [3]. Συγκεκριμένα, πραγματοποιήσαμε προηγμένη στατιστική ανάλυση για να ενισχυθεί η μοριακή κατανόηση του συνόλου γονιδίου προγνωστικό χρήση κειμένου-εξόρυξη και σημαντικές subpathways που σχετίζονται με τις πρώιμη εμφάνιση CRC περιπτώσεις.

Η προσέγγισή μας περιλαμβάνει δημόσιες κείμενο εξόρυξης [4] χρησιμοποιώντας ένα νέο στατιστικό μοντέλο που χειρίζεται ρύθμιση (π.χ., αναστολή, ενεργοποίηση) μεταξύ βιολογικών καταχωρήσεων, και εκτελεί μια δοκιμή για ταυτοποίηση μετάθεση subpathway ενός δεδομένου μονοπατιού. Εμείς εντοπίστηκε για πρώτη φορά στατιστικά σημαντική subpathways που σχετίζονται με τα πρώιμη έναρξη CRCs από μονοπάτια KEGG [5] με το μοντέλο, και να χρησιμοποιηθεί στη συνέχεια το κείμενο της εξόρυξης [4] για να επιβεβαιώσετε τις ενώσεις της βιβλιογραφίας μεταξύ των σετ γονιδίων προγνωστικός και μερικά αντιπροσωπευτικά σημαντική subpathways.

προτεινόμενο μοντέλο μας δείχνει ότι η πρώιμη έναρξη CRC εμπλέκεται σε δευτερεύοντα στοιχεία του εστιακού οδού πρόσφυση και το φυσικό δολοφόνος (NK) κυττάρων με τη μεσολάβηση της οδού κυτταροτοξικότητα. Η διαμεσολαβούμενη από κύτταρα κυτταροτοξικότητα μονοπάτι ΝΚ ιδίως υποδείξεις για την παρουσία των κυττάρων του ανοσοποιητικού στις CRC ασθενείς πρώιμης έναρξης, η οποία συνεπάγεται παρακρινή επικοινωνία μεταξύ κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος (π.χ., κύτταρα ΝΚ, Τ κύτταρα, ΝΚ κύτταρα Τ) και διάφορα άλλα κύτταρα [6 ]. Επιπλέον, τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι οι αναφέρθηκε προηγουμένως οδών σηματοδότησης (Wnt, PI3K-AKT, ΜΑΡΚ) [3], είναι πιθανό κλιμάκωση μέσω ανάντη κινάση εστιακής προσκόλλησης τους (ΡΑΚ), [7], η οποία ανήκει στην εστιακή μονοπάτι πρόσφυσης. Ως εκ τούτου, ΡΑΚ [7] μπορεί να είναι ένα πολύτιμο θεραπευτικό υποψήφιο στόχο για την πρώιμη έναρξη CRC γονίδιο προγνωστικό σύνολο διάγνωση. Επιπλέον, η ανάλυση κειμένου εξόρυξη μας από τα 2 μονοπάτια, μαζί με το σύνολο του γονιδίου προγνωστικός άφησε να εννοηθεί ότι ορισμένα στοιχεία του συνόλου γονιδίου προγνωστικό παράγοντα εμπλέκεται στην επιβίωση των κυττάρων και των επιθηλιακών-μεσεγχυματικών μετάβασης (EMT) [8], [9], [10] από το εστιακό οδού πρόσφυση και ανοσοκαταστολή [8], [10], [11].

Αποτελέσματα

Επισκόπηση

Η κύρια ιδέα του στατιστικού μοντέλου μας ήταν να εντοπίσουμε στατιστικά σημαντική subpathways των οποίων η έκφραση (π.χ., microarray) συμφώνησε με τις πληροφορίες ρύθμισης (π.χ., ενεργοποίηση, αναστολή) (Σχήμα 1Α) στην βάση δεδομένων μονοπάτι KEGG. Η προσέγγισή μας περιγράφεται εν συντομία εδώ.

Α. Κανόνες για ταιριάζουν μια άκρη δύο γειτονικών οντοτήτων KEGG τις οδούς με τις αλλαγές της γονιδιακής έκφρασης τους. Λαμβάνοντας υπόψη ένα άκρο, το γονίδιο 1 καλείται κόμβος πηγή της οποίας η άκρη σβήνει, και το γονίδιο 2 ένας κόμβος νεροχύτη της οποίας η άκρη μπαίνει. Διάγραμμα Β Σχηματική του στατιστικό μοντέλο. Λαμβάνοντας υπόψη ένα subpathway, εντοπίστηκε το μεγαλύτερο τμήμα (σαφώς καθορισμένες subpathway) από τον κόμβο φύλλο. Ένα στατιστικό στοιχείο S για σαφώς καθορισμένες subpathway υπολογίστηκε. Η μηδενική κατανομή των S ελήφθη μέσω 1.000.000 μεταθέσεων ετικέτα του δείγματος και η τιμή p για την παρατηρούμενη S τελικά υπολογίστηκε (δείτε το

Υλικά και Μέθοδοι

για λεπτομέρειες). Κόκκινο οβάλ τα επάνω ρυθμισμένη στους ασθενείς με καρκίνο, και πράσινα κάτω-ρυθμίζονται.

Η

Οι μη μεταβολικές οδούς KEGG μειώθηκαν σε γραμμική subpathways, όπως περιγράφεται στο

Υλικά και Μέθοδοι

(Σχήμα 2). Σε αυτή τη μελέτη, ο όρος «γραμμικό subpathway» χρησιμοποιείται ισοδύναμα με «subpathway». Στη συνέχεια επιλέγεται καλά καθορισμένη subpathways στην οποία η έκφραση του γονιδίου που συμφωνήθηκε με τις πληροφορίες ρύθμισης στο πλαίσιο των καθορισμένων κανόνων (Εικόνα 1Α) ως υποψήφιοι για τη μέτρηση της στατιστικής σημασίας τους (δείτε το

Υλικά και Μέθοδοι

). Ένα στατιστικό στοιχείο

S

για κάθε σαφώς καθορισμένες subpathway υπολογίστηκε και η σημασία της αξιολογείται από τον υπολογισμό η εμπειρική

σ

-τιμή μέσω μεταθέσεων ετικέτα του δείγματος (Εικόνα 1Β).

Η

Ένα σύνολο των 90 μονοπατιών KEGG ήταν κατανεμημένες σε πάνω από 130 εκατομμύρια εκτεταμένη γραμμική subpathways που θεωρούνται όλα πολλαπλές αναθέσεις γονίδιο. Μεταξύ αυτών subpathways, εντοπίστηκαν 4.644 σαφώς καθορισμένες subpathways και η σημασία τους αξιολογείται μέσω δοκιμών μετάθεση. Στη συνέχεια, ανάλυση κειμένου εξόρυξης ένωση έγινε για τις επιλεγμένες σημαντικές σαφώς καθορισμένες subpathways? περαιτέρω συζήτηση σχετικά με τους λειτουργικούς ρόλους τους παρέχεται παρακάτω.

Σημαντικές σαφώς καθορισμένες subpathways

Εμείς εκτελούνται πολλαπλές δοκιμές σύγκριση με τον έλεγχο της ψευδούς ρυθμό ανακάλυψης (FDR) [12]. Το FDR

q

-τιμές υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το

p-τιμές

εκτελώντας 1000000 δοκιμές μετάθεση (Σχήμα S1). Η

σ

-τιμή που αντιστοιχούσε σε FDR 5% ήταν 0,01386, η οποία απέδωσε 1.289 σημαντική σαφώς καθορισμένες subpathways. Από τη στιγμή που επέλεξε να μην παράσχει λεπτομερείς βιολογικές ερμηνεία όλων αυτών των σημαντικών σαφώς καθορισμένες subpathways, εστιάσαμε στην εξέταση του top 30% αυτών των σαφώς καθορισμένων subpathways να παράσχει μια πιο λεπτομερή βιολογικό περιγραφή.

Η πλειοψηφία των επιλεγμένων subpathways συζητάμε ανήκουν σε 6 μονοπάτια KEGG (Εικόνα S2): Focal πρόσφυσης (KEGG hsa04510), Pathways στον καρκίνο (KEGG hsa05200), ΝΚ κύτταρα κυτταροτοξικότητα (KEGG hsa04650), ΜΑΡΚ μονοπατιού σηματοδότησης (KEGG hsa04010), Wnt μονοπάτι σηματοδότησης (KEGG hsa04310), και Neutrophin μονοπάτι σηματοδότησης (KEGG hsa04722). Για τη λειτουργική συζήτηση και απεικόνιση, εμείς χαρτογραφηθεί λειτουργικά ενδιαφέρουσα σαφώς καθορισμένες subpathways (Πίνακας S1) του 6 KEGG δρόμων προς KEGG διαγράμματα οδού (Σχήματα 3 και 4? Σχήματα S3, S4, S5, και S6). Συγκεκριμένα, επικεντρωθήκαμε σε 3 μονοπάτια (Focal πρόσφυση, ΝΚ κύτταρα κυτταροτοξικότητα, Pathways στον καρκίνο), τα οποία δεν είχαν αναφερθεί ρητά στην προηγούμενη Hong et al. μελέτη [3]. Οι εγγραφές γονίδιο των σαφώς καθορισμένων subpathways περιλαμβάνονται στο λειτουργικό συζήτηση και απεικόνιση των 3 οδών συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Εάν η πολλαπλή μεταβολή της ομάδας ασθενούς με καρκίνο κατά τη διάρκεια της υγιή ομάδα ελέγχου είναι μεγαλύτερη από ένα το γονίδιο είναι κόκκινο, αλλιώς πράσινο. Βλέπε Πίνακα 1 και Πίνακα S1 για λεπτομερείς πληροφορίες.

Η

Περιγραφή ίδια με το Σχήμα 3.

Η

Επικύρωση της σημαντικής σαφώς καθορισμένες subpathways

Θα επικυρωθεί τις καταχωρήσεις στον πίνακα 1 με τη χρήση ενός ανεξάρτητου MedLine εργαλείο κειμένου εξόρυξης [4], PubGene. Ο σκοπός της ήταν να επιβεβαιώσει αν η βιβλιογραφία υποστηρίζεται άμεση συνεργασία περιστατικά μεταξύ του όρου «καρκίνο του παχέος εντέρου» και οι εγγραφές στον πίνακα 1. Βρήκαμε ότι το 79% των εγγραφών στον πίνακα 1 είχε άμεσες αλληλεπιδράσεις στην ανάλυση PubGene (Πίνακας S2 ). Έτσι, καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα του μοντέλου μας παρείχε μια λογική συμφωνία με τη βιβλιογραφία που εξετάστηκαν.

Πορείες στον καρκίνο (hsa05200)

Το μονοπάτι hsa05200 KEGG (μονοπάτια στον καρκίνο, το σχήμα S3) είναι αυτο- εμφανές. σηματοδότηση αυξητικού παράγοντα, σηματοδότηση Wnt, και σηματοδότηση ΜΑΡΚ, που βρίσκονται στο αριστερό μέρος του σχήματος S3, ενεργοποιήθηκαν στα δείγματα από ασθενείς CRC. Τα σήματα είναι κοινές κινητήριες δυνάμεις κατά τη διάρκεια της καρκινογένεσης [8], [13]. Προφανώς φυσιολογικό βλεννογόνο σε ασθενείς CRC έχει μια εγγενή δυνατότητα για περαιτέρω μετασχηματισμό.

Focal μονοπάτι πρόσφυσης (hsa04510)

Το Σχήμα 3 δείχνει την εστιακή οδό προσκόλλησης. Αυτό το αποτέλεσμα δείχνει ότι το κάτω μέρος της οδού εμπλέκεται ιδιαίτερα με τους ασθενείς CRC, και FAK (ΡΤΚ2, Πίνακας 1) δεν είναι μόνο ένας κόμβος νεροχύτη από ανάντη υποδοχείς της, αλλά και ένας κόμβος πηγή προς κατάντη μεταγωγές σηματοδότηση (Wnt, ΡΙ3Κ του -Akt /ΡΚΒ και σήματα ΜΑΡΚ) για επιβίωση. PTEN (Πίνακας 1) [14], ένα ογκοκατασταλτικό και ανταγωνιζόμενος του μονοπατιού σηματοδότησης ΡΙ3Κ-AKT /PKB, ήταν μειωτικά στο εστιακό μονοπάτι πρόσφυσης στην ανάλυση των ασθενών CRC «δείγματα σε σύγκριση με εκείνη των υγιών ατόμων» δείγματα.

Hong et al. [3] πρότεινε ότι η σηματοδότηση Wnt μονοπάτι εμπλέκεται σε CRC ασθενείς. αποτέλεσμα μας σχετικά με το εστιακό μονοπάτι πρόσφυσης (Σχήμα 3) υποστηρίζει την άποψη ότι η GSK-3β (GSK3B, Πίνακας 1) ρυθμίζεται από την PI3K-AKT /PKB σηματοδότηση της FAK κατάντη ήταν μειωτικά στους ασθενείς CRC, και, επίσης, ότι η β-κατενίνης (CTNNB1 , Πίνακας 1) ήταν ιδιαίτερα εκφράζεται από μειορύθμιση του αναστολέα σηματοδότησης Wnt GSK-3β στους ασθενείς CRC. Κατά αναζητούν περαιτέρω στο πληροφορίες στο Σχήμα S5, προσδιορίσαμε ότι η γονιδιακή έκφραση των διαφόρων ενεργοποιητών και αναστολέων που σχετίζονται με Wnt ενεργοποίηση σηματοδότησης είναι συνεπής με τις ροές του κανονισμού. Μία άλλη οδός, ΜΑΡΚ σηματοδότηση (Εικόνα S4) που ρυθμίζεται αυξητικά σε ασθενείς CRC βρίσκεται επίσης στα κατάντη του FAK (Σχήμα 3).

Δεδομένου ότι οι 3 ενεργοποιούνται τα σήματα (Wnt, ΡΙ3Κ-ΑΚΤ /ΡΚΒ και σήματα ΜΑΡΚ ) βρίσκονται κατάντη της FAK ανήκουν στην εστιακή οδό προσκόλλησης, FAK [7], [15] μπορεί να είναι ένας θεραπευτικός στόχος για την πρώιμη έναρξη CRC γονίδιο προγνωστικός σετ διάγνωση. Επιπλέον, επειδή οι κρίσιμους ρόλους των Wnt, PI3K-AKT /PKB, και ΜΑΡΚ σηματοδότησης χυθεί φως στις EMT [9], εκεί έχει σταδιακά αυξανόμενη σημασία που διατίθενται στην FAK.

Είναι ενδιαφέρον, CYR61, η οποία περιλαμβάνεται στην το σύνολο γονίδιο προγνωστικό, είναι ένας συνδετήρας του ITGB5 (ανβ5 ιντεγκρίνη, που υποδηλώνεται ως ITGB στο Σχήμα 3), σύμφωνα με τη βάση δεδομένων KEGG BRITE [5]. Το Σχήμα 3 δείχνει ότι CYR61 είναι ένα από τα πολύ ανάντη συνθήματα που προκαλεί FAK, υπονοώντας ότι FAK ενεργοποιεί στη συνέχεια 3 σήματα: Wnt, ΡΙ3Κ-ΑΚΤ /ΡΚΒ και σηματοδότηση ΜΑΡΚ. Πρόσφατα, ΡΚΒ, και σήματα Wnt, ΡΙ3Κ-ΑΚΤ /ΜΑΡΚ δείχθηκε ότι εμπλέκεται στην ΕΜΤ [9], και προφανώς φυσιολογικού βλεννογόνου σε ασθενείς CRC θα μπορούσαν να υποστούν φαινοτυπικά μετασχηματισμό με αυτά τα 3 σήματα μέσω του άξονα CYR61-FAK. Με άλλα λόγια, μερικά κύτταρα στους φυσιολογικούς εμφανιζόμενο βλεννογόνο σε ασθενείς CRC μπορεί να είναι κοντά σε άτυπα κύτταρα με τη χρήση EMT. Θα περιγράψουμε τα στοιχεία της EMT όσον αφορά το επίπεδο της γονιδιακής έκφρασης και να διερευνήσει κάθε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του σετ γονιδίων προγνωστικό και EMT στο

Συζήτηση

.

Ένα άλλο εύρημα σχετικά με την κατάντη περιοχή του εστιακό μονοπάτι πρόσφυσης είναι ότι η πρωτεΐνη αντι-απόπτωση c-IAP (BIRC3, Πίνακας 1) [16], η οποία είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής των κασπασών (π.χ., CASP3, CASP8, CASP9), επίσης ρυθμίζεται αυξητικά σε ασθενείς CRC. Έτσι, εξετάσαμε περαιτέρω τις διάφορες κατάντη c-ΙΑΡ (αναστολέας της κυτταρικής απόπτωσης) στο εστιακό μονοπάτι πρόσφυσης, όπου c-ΙΑΡ μαζί με survivin (BIRC5) είναι επίσης σημαντικά αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών. Αξίζει να σημειωθεί ότι, έχει επίσης δειχθεί ότι η c-ΙΑΡ και survivin αναστέλλουν επίσης κατάντη κασπάσες τόσο εξωγενών και ενδογενών αποπτωτικών οδών [16]. Βρήκαμε ότι η πλειοψηφία των c-ΙΑΡ είχαν απορυθμίζεται στις CRC ασθενείς (Πίνακας 2). Έτσι, η εστιακή μονοπάτι πρόσφυσης μπορεί να αναθέσει αναστολή της δράσης της κασπάσης με την ογκογένεση του δυναμικού άτυπων κυττάρων σε φαινομενικά φυσιολογικού βλεννογόνου.

Η

ΝΚ κύτταρα κυτταροτοξικότητα οδού (hsa04650)

στατιστική μας ανάλυση έδειξε σημαντική συμφωνία μεταξύ του γονιδίου έκφραση των ασθενών CRC και μέρος του ανοσοποιητικού οδού (hsa04650, Εικόνα 4), η οποία συνεπάγεται την παρουσία άλλων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, καθώς και κύτταρα ΝΚ σε δείγματα των ασθενών CRC ».

FAS στα κύτταρα-στόχους των ΝΚ κυττάρων και συνδετήρα αυτού (FASLG), η οποία παράγεται από τα κύτταρα ΝΚ, είχαν εντόνως εκφρασμένο σε δείγματα των ασθενών CRC ». Υψηλή έκφραση FASLG στους ασθενείς CRC είναι σύμφωνη με προηγούμενες κλινικές παρατηρήσεις [6], [17], στην οποία έκφραση υψηλού FASLG συσχετίστηκε με υψηλές συχνότητες εμφάνισης των μεταστάσεων και κακή επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνωμα του παχέος εντέρου και σε άλλους ασθενείς καρκίνωμα.

σε φαινομενικά φυσιολογικό βλεννογόνο των ασθενών CRC, διάφορα κύτταρα-στόχους, συμπεριλαμβανομένων ενδεχομένως άτυπα κύτταρα μπορούν να επιβιώσουν από τη σηματοδότηση των υποδοχέων θανάτου FASLG-FAS από διαφυγή είτε εξωγενή ή ενδογενή σηματοδότησης αποπτωτικά. Στην πραγματικότητα, τα αποπτωτικά σήματα ανεστάλησαν στους ασθενείς CRC επειδή το c-ΙΑΡ [16] που ανέστειλαν κασπάσες έχουν απορυθμίζεται σε ασθενείς CRC από την άποψη της γονιδιακής έκφρασης (Πίνακες 1 και 2). Μια άλλη πιθανότητα είναι ότι FASLG ρύθμιση προς τα άνω από τα κύτταρα-στόχους, συμπεριλαμβανομένων των δυνητικά άτυπα κύτταρα, θα μπορούσε να ξεκινήσει αδελφοκτονία και αυτοκτονιών μεταξύ των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος με FAS ευεργετική για το μετασχηματισμό των δυνητικά άτυπα κύτταρα.

Ωστόσο, η ύπαρξη υψηλών ιντερφερόνης-γάμμα ( IFN-γ) έκφραση που εκκρίνεται από τα κύτταρα ΝΚ ή κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς CRC παραμένει αμφιλεγόμενη επειδή κυτταροτοξικότητα κυττάρων ΝΚ είναι παραδοσιακά πιστεύεται ότι ελέγχει ανοσολογικής επί του καρκίνου και άτυπα κύτταρα. Πρόσφατα, μια σημαντική σχέση μεταξύ αντικαρκινικής ανοσίας και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων έχει αναφερθεί [6], [18]. Επιπλέον, η ΙΡΝ-γ είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στην ανοσοεπιτήρηση έναντι καρκινικών κυττάρων, σε πολλαπλές φαινοτυπικές επιδράσεις στην σωματικών κυττάρων (π.χ., την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου, του πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης των κυττάρων, μετασχηματισμός), και σε καρκινικές κυτταρικές διαφυγή [11], [18] [19], [20]. Έτσι, στο

Συζήτηση

, περιγράφουμε άλλους ρόλους της IFN-γ, ιδίως όσον αφορά τα καρκινικά κύτταρα τρόπο ή δυνητικά άτυπα κύτταρα σε ασθενείς CRC θα μπορούσε να προσαρμόσει το τοπικό ανοσοποιητικό σύστημα μέσω ανοσοκαταστολής, προκειμένου να ξεφύγουν από ανοσολογικής .

Σύλλογος μεταξύ εστιακής προσκόλλησης, ΝΚ κύτταρα κυτταροτοξικότητα, και η πρώιμη έναρξη γονίδιο CRC προγνωστικό παράγοντα που

Όπως αναφέρεται στο κείμενο παραπάνω, Hong et al. [3] ανέφεραν ότι η πρώιμη εμφάνιση ευαισθησία αποδόθηκε στην απορυθμίζεται σύνολο γονίδιο που ονομάζεται το «σύνολο γονιδίων προγνωστικό» σε ασθενείς CRC που αποτελείται από

CYR61

,

EGR1

,

fosB

,

ΦΩΣ

,

VIP

,

UCHL1

, και

KRT24

. Εμείς επιθεώρησε τις ενώσεις μεταξύ των γονιδίων που παρατίθενται στον Πίνακα 1 και το γονίδιο προγνωστικό που με το εργαλείο κειμένου εξόρυξης, PubGene [4] (www.pubgene.org) (Σχήμα S7). Η είσοδος στο εργαλείο αποτελείται από το σύνολο predictor γονίδιο, εστιακή προσκόλληση (FAK, ITGB5), και ΝΚ-κυττάρων κυτταροτοξικότητα (INFG, FAS, FASLG). Το Σχήμα 5 δείχνει ένα δίκτυο σύνδεσης για τα γονίδια εισροών CRC. Έχουμε ήδη αναφέρει ότι η β-κατενίνης (CTNNB1, Wnt μονοπατιού στο Σχήμα 5) διέπονταν από την FAK στην εστιακή πρόσφυση. Το σύνολο προγνωστικός γονίδιο, εστιακή πρόσφυση, και ΝΚ κύτταρα κυτταροτοξικότητα ήταν ιδιαίτερα σχετίζονται μεταξύ τους σε CRC.

Τα τρία πράσινα κουτιά αντιπροσωπεύουν το σύνολο γονιδίων (CYR61, FOS, fosB, UCHL1, VIP, EGR1, KRT24), ΝΚ μεσολάβηση κυττάρων κυτταροτοξικότητα (ΙΡΝγ, FAS, FASLG), και Focal πρόσφυσης (ΡΤΚ2) από αριστερά προς τα δεξιά. Οι επιλογές που χρησιμοποιούνται στο δίκτυο που περιγράφεται στο Σχήμα S7. Το ανοιχτό μπλε γεμάτο κουτιά αντιπροσωπεύουν Mesh (www.nlm.nih.gov/mesh/) Ασθένειες που ισχύουν για τους γονίδια. Σημειώνεται ότι ITGB5 ενώσεις δεν φάνηκε στο αποτέλεσμα PubGene.

Η

Σύγκριση της μεθόδου μας με τον Gene Set Ανάλυση εμπλουτισμού (GSEA) του Hong et al. σύνολο δεδομένων

Συγκρίναμε τα μονοπάτια KEGG περιέχουν σημαντικές σαφώς καθορισμένες subpathways προσδιορίζονται με τη μέθοδο μας με αυτές τις πορείες KEGG που λαμβάνονται από το πρόγραμμα εκκίνησης web GSEA JAVA (default επιλογές με 5.000 μεταθέσεις). Στη μέθοδο μας, το επίπεδο σημαντικότητας (

σ

-τιμή) ήταν 0,05 για την αποκοπή των σαφώς καθορισμένων subpathways. Το ίδιο

σ

-τιμή 0,05 χρησιμοποιήθηκε για τη μέθοδο GSEA. Η μέθοδός μας ανέφεραν 1.966 σημαντική σαφώς καθορισμένες subpathways που αντιστοιχούσαν σε 78 οδούς KEGG. Το πρόγραμμα GSEA αναφερόμενη 2 ευρεία τύπους σημαντικές λίστες οδός: 10 ενεργοποιούνται μονοπάτια και 30 καταπιεσμένη πορείες στους ασθενείς CRC. Ο αριθμός των επικαλυπτόμενων οδών μεταξύ των 2 μεθόδων ήταν 6, το οποίο δεν αποτελεί έκπληξη κατά την εξέταση των διαφορών μεταξύ των 2 μεθόδων. Παρ ‘όλα αυτά, είναι ενδιαφέρον ότι οι δύο μέθοδοι προσδιορίζονται 6 κοινή μορφή καρκίνου που συνδέονται με μονοπάτια.

Για να συγκρίνετε τις 78 οδούς που εντοπίστηκαν με τη μέθοδο μας με τις 40 οδούς που εντοπίστηκαν από GSEA, χρησιμοποιήσαμε τα σχετικά με τον καρκίνο οδούς που αναφέρθηκαν από Vogelstein et al. [13] ως ένα χρυσό πρότυπο. Δηλαδή, επιθεωρείται η οποία μέθοδος παρείχε περισσότερες οδούς συνεπής με τις σχετίζονται με τον καρκίνο οδούς που εντοπίστηκαν από Vogelstein et al. Οι σχετίζονται με τον καρκίνο μονοπάτια από το Vogelstein et al. μελέτης με το χέρι αντιστοιχίζονται σε αντίστοιχες πορείες τους KEGG επειδή KEGG αναγνωριστικά μονοπάτι που αντιστοιχούν στα μονοπάτια σχετίζονται με τον καρκίνο δεν αναφέρονται ρητά στη μελέτη. Στη συνέχεια επιθεώρησε τα επικαλυπτόμενα μονοπάτια μεταξύ των οδών KEGG σχετιζόμενη με τον καρκίνο Vogelstein και εκείνων που προσδιορίζονται από τις 2 μεθόδους. Όπως φαίνεται στον Πίνακα S3, μέθοδος μας παρέχονται πιο συνεπή αποτελέσματα με τα σχετικά με τον καρκίνο οδούς που εντοπίστηκαν σε Vogelstein et al. από ό, τι η μέθοδος GSEA. Περαιτέρω λεπτομέρειες σχετικά με αυτό το τμήμα που περιγράφεται στο προσάρτημα S1.

Σύγκριση μεταξύ της οδού υποδομή του Hong et al. σύνολο δεδομένων και του άλλου συνόλου δεδομένων

Για να προσδιορίσετε πόσο στενά η πορεία υποδομή του Χονγκ σύνολο δεδομένων συμπίπτει με εκείνη ενός επιπλέον παχέος σύνολο δεδομένων, ψάξαμε για ένα επιπλέον παχέος σύνολο δεδομένων από Gene Expression Omnibus (GEO). Αν και υπάρχουν αρκετές σύνολα δεδομένων για CRC, δεν κρίνεται σύνολα δεδομένων είναι διαθέσιμες σχετικά με τη σύγκριση των ασθενών πρώιμης έναρξης ορθοκολικού καρκίνου με υγιείς μάρτυρες, όπως διεξάγεται στο Hong et al. μελέτη. Ευτυχώς, βρήκαμε το σύνολο δεδομένων GSE4183 [21], η οποία συγκρίνει διάφορες παχέος ασθένειες (ορθοκολικό καρκίνωμα, ορθοκολικό αδένωμα, φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου) με φυσιολογικούς μάρτυρες σε μια πιο γενική ρύθμιση (www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi; acc = GSE4183). Από το σύνολο δεδομένων GSE4183, λάβαμε φυσιολογικούς, υγιείς μάρτυρες (

n

= 8) και ορθοκολικά καρκινώματα (

n

= 15). Το σύνολο δεδομένων GSE4183 αναλύθηκε με τη μέθοδο μας, η οποία αποκάλυψε 3.669 σαφώς καθορισμένες subpathways (προσδιορίζονται από ~ 130 εκατομμύρια subpathways) κατά τον καθορισμό της σημασίας τους βασίζονται σε 100.000 δοκιμές μετάθεση του δείγματος. Επιπλέον, η σύγκριση μεταξύ του συνόλου δεδομένων GSE4183 και το σύνολο δεδομένων από το Χονγκ et al. (GSE4107) έδειξε ότι 250 σαφώς καθορισμένες subpathways επικαλύπτονται μεταξύ των 2 σύνολα δεδομένων. Να καθορίσει πόσο καλά αυτά τα 2 αποτελέσματα συνέπεσε με το άλλο, πραγματοποιήσαμε επίσης ακριβές τεστ του Fisher με βάση το μοντέλο τυχαιοποίηση. Η

σ

-τιμή από το υπεργεωμετρική κατανομή ήταν λιγότερο από 2.2e-16, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι 2 αποτελέσματα συνέπεσε και με το άλλο. Έτσι, καταλήγουμε στο συμπέρασμα ότι το εύρημα μας σχετικά με μονοπάτι υποδομή Χονγκ είναι καλά υποστηρίζεται από το εύρημα μας από την άλλη ανεξάρτητη σύνολο δεδομένων. Περαιτέρω λεπτομέρειες σχετικά με αυτό το τμήμα που περιγράφεται στο προσάρτημα S1

Συζήτηση

νέα ανάλυσή μας δείχνει τα ακόλουθα αποτελέσματα:. 1) Τα υποσύνολα από εστιακή πρόσφυση, μονοπάτια στον καρκίνο, και ΝΚ κυττάρων με τη μεσολάβηση κυτταροτοξικότητα έχουν μεγάλη συμμετοχή στην πρώιμη έναρξη σποραδικές ασθενείς CRC? και 2) Παραδόξως, η ανάλυση κείμενο εξόρυξης πρότεινε ότι η μοριακή λειτουργία του γονιδίου predictor οριστεί για πρώιμη έναρξη σποραδικές CRCs σχετίζεται με εστιακή προσκόλληση και ΝΚ κυτταροτοξικότητα με μεσολάβηση λεμφοκυττάρων. Στο κείμενο που ακολουθεί, θα συζητήσουμε τις πιθανές μοριακούς μηχανισμούς αυτής της ένωσης από την άποψη της ανοσοκαταστολής και EMT.

Ανοσοκαταστολή

Η πρόσφατη βιβλιογραφία [6], [11], [18], [ ,,,0],19], [22], [23], [24] έχει δημιουργήσει ένα εννοιολογικό πλαίσιο μέσα στο οποίο οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του όγκου και της ασυλίας σκέφτηκε να βοηθήσει μια σειρά από τα καρκινικά κύτταρα να ξεφύγουν από το ανοσοποιητικό-επιδρομές από υποβάλλονται τα ακόλουθα 3 στάδια σε μια γραμμική ή μικτό τρόπο: κατάργηση (ανοσολογικής), ισορροπίας (λήθαργο όγκου), και να ξεφύγουν (ανοσοκαταστολή). Συγκεκριμένα, ο καρκίνος των κυττάρων διαφυγή από ανοσοκαταστολή [6], [8], [11], [19], [25], [26], έχει μελετηθεί εκτενώς, και 2 τύποι ανοσοκατασταλτικών κυττάρων πιστεύεται ότι ρυθμίζουν αρνητικά κατά του όγκου ανοσοαπόκριση: ρυθμιστικά Τ κύτταρα (Τ

Καν) και μυελοειδή προερχόμενα κατασταλτικών κυττάρων (MDSCs) [8], [11], [27], [28]. Συζητάμε κάτω των ρόλων των IFN-γ, άλλες κυτοκίνες, και το σετ γονίδιο προγνωστικό σε σχέση με αυτά τα 2 είδη ανοσοκατασταλτικών κυττάρων σε πρώιμη έναρξη CRC ασθενείς.

Έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι η ΙΡΝ-γ μπορεί επάγουν την ενεργοποίηση και την επέκταση των MDSCs στον καρκίνο του παχέος εντέρου [28], και ότι ενεργοποιείται MDSCs όχι μόνο αναστέλλει δραστικά Τ κυτταρική δραστηριότητα /πολλαπλασιασμού αλλά επίσης να επάγει ανοσοκατασταλτική CD4

+ CD25

+ Foxp3

+ T

Καν κύτταρα από CD4

+ CD25

– Τ κύτταρα [6], [11], [28]. Τ

κύτταρα Reg, τα οποία εκφράζουν επίσης CTLA-4, PD-1 και PD-L 1 στις κυτταρικές επιφάνειες τους, ρυθμίζουν θετικά ανοσοκατασταλτικές κυτταροκίνες ιντερλευκίνη (IL) -10 και ανάπτυξης όγκου παράγοντα-βήτα (TGF-β), η οποία μπορεί επίσης να επάγει Τ

Reg διαφοροποίηση [6], [11], [29]. Από T

κύτταρα Καν βρέθηκε στα λεμφοκύτταρα που διηθούν όγκο (TILs) σε διάφορους καρκίνους [6], [11], [29], η φαινομενικά φυσιολογικού βλεννογόνου σε ασθενείς CRC μπορεί να έχει TILs παρόν με ανοσοκατασταλτική δράση. ARG1 αποτελεί επίσης βασικό μεταβολικό ένζυμο για MDSCs να ρυθμίζουν αρνητικά τις λειτουργίες των λεμφοκυττάρων από την κατανάλωση ή απομόνωσης του αμινοξύ αργινίνη που είναι κρίσιμης σημασίας για τη λειτουργία των Τ κυττάρων. Έτσι, επιθεωρούνται τα επίπεδα γονιδιακής έκφρασης των εξετασθέντων γονιδίων (CD4, CD25, FoxP3, ΤΟΡ-β, ΙΡΝ-γ, IL-10, CTLA-4, PD-1, PD-L 1, ARG1) στους ασθενείς CRC και επιβεβαίωσε ότι ήταν όλα υπερεκφράζεται σε ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 3).

η

Για την παροχή έκφραση γονιδίων-επίπεδο στοιχεία για την παρουσία των MDSCs σε ασθενείς CRC, θα επιθεωρούνται (άμεσα ή έμμεσα) αρκετές δείκτες επιφάνειας MDSC : CD11c (ITGAX), CD11b (ITGAM), CD33, CD34 και CD15 [6]. Αξίζει να σημειωθεί ότι εξετάσαμε FUT4 και FUT9 αντί CD15 επειδή CD15 δεν είναι μια πρωτεΐνη, αλλά ένα αντιγόνο συντίθεται με FUT4 και FUT9 [30]. Βρήκαμε ότι όλοι από τους δείκτες εκτός FUT4 ήταν ρυθμισμένη προς τα πάνω σε ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 3).

Έχει δειχθεί προηγουμένως ότι τα καρκινικά κύτταρα που εκφράζουν PD-L 1 επί της επιφάνειάς τους εκκρίνουν κυτοκίνες ανοσοκατασταλτική γαλεκτίνη-1, IL- 6, IL-10, και ΤΟΡ-β, η οποία μπορεί να αναστέλλουν τα κυτταροτοξικά CD8

+ Τ κύτταρα [11]. Περαιτέρω, τα καρκινικά κύτταρα που παράγουν υψηλότερα επίπεδα 2,3-διοξυγενάσης ινδολαμίνης (IDO) μπορεί να αποτρέψει την εισβολή των κυττάρων ΝΚ και Τ κύτταρα τελεστές με εξάντληση της τρυπτοφάνης απαραίτητη για τη λειτουργία των κυττάρων Τ [6], [11]. Στην παρούσα μελέτη, έχουμε επιβεβαιώσει ένα υψηλότερο επίπεδο έκφρασης των εξετασθέντων γονιδίων (για PD-L1, γαλεκτίνη-1, IL-6, IL-10, IDO, και ΤΟΡ-β) σε ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 3).

Η ανάλυση γονιδιακής έκφρασης φαίνονται στον πίνακα 3 δείχνουν ότι ανοσοκατασταλτική δραστηριότητα είναι ιδιαίτερα παρατηρείται σε φαινομενικά φυσιολογικού βλεννογόνου. Το εύρημα αυτό θα μπορούσε να παράσχει πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με μια «αλλαγή στον τομέα» [31], το οποίο αναφέρεται σε πολλαπλασιασμό και αντι-αποπτωτική δραστηριότητα στο φαινομενικά φυσιολογικό βλεννογόνο δίπλα σε όγκο. Με άλλα λόγια, αντι-απόπτωση της αλλαγής τομέα θα μπορούσαν επίσης να επωφεληθούν από την ανοσοκαταστολή από τη διαφυγή του ανοσοποιητικού-επιδρομή.

Για να εξετάσουμε περαιτέρω για τη λειτουργική βελτίωση του γονιδίου προγνωστικό παράγοντα που από την άποψη της ανοσοκαταστολής, που τροφοδοτείται το γονίδιο προγνωστικός που στο PubGene [4] με το πλέγμα (www.nlm.nih.gov/mesh) όρος «ανοσοκαταστολή» (ID Περιγραφέας: D007165). Το αποτέλεσμα (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται) που λαμβάνεται κατά τη στιγμή της χειρογράφου προετοιμασίας έδειξε ότι 4 γονίδια (

EGR1

,

ΦΩΣ

,

UCHL1

, και

VIP

) έχουν μια ένωση με ανοσοκαταστολή σύμφωνα με τη βιβλιογραφία. Με βάση μια ανασκόπηση από Ganea et al., Η οποία προτάθηκε από PubGene, VIP (γνωστός ανοσορυθμιστικού νευροπεπτίδιο) αναστέλλει την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών και επάγει Τ

κύτταρα Reg [32]. Άλλες πρόσφατες μελέτες υποστηρίζουν επίσης τις ανοσοκατασταλτικές τους ρόλους των VIP [33], [34], επειδή VIP ανακουφίζει κολλαγόνου που προκαλείται από αρθρίτιδα και σαρκοείδωση με επαγωγή CD4

+ CD25

+ Foxp3

+ T

κύτταρα Καν από CD4

+ CD25

– Τ κύτταρα. VIP εμπλέκεται επίσης στην ανοσολογική προνόμια στο μάτι με αναστολή της ενεργοποίησης των Τ λεμφοκυττάρων και πολλαπλασιασμό [35]. Έτσι, η υψηλή VIP έκφραση σε ασθενείς CRC μπορεί να εντοπίσει ένα άλλο σημαντικό κυτοκίνης ανοσορυθμιστική στην ανάλυσή μας.

EMT

Είμαστε επιθεωρούνται επίσης το επίπεδο έκφρασης της EMT που σχετίζονται με τα γονίδια [9], [36], συμπεριλαμβανομένων των πρωτεασών μήτρας, μόρια εισβολή, επιθηλιακά /δείκτες μεσεγχυματικών και καταστολείς E-cadherin. Βρήκαμε ότι η πλειοψηφία τους ήταν ρυθμισμένη προς τα πάνω σε ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 4). Ως εκ τούτου, η EMT [9] διαδικασία μπορεί να λάβει χώρα στους ασθενείς με καρκίνο, τουλάχιστον από την άποψη της γονιδιακής έκφρασης. Αυτό το εύρημα είναι απροσδόκητο το γεγονός ότι άτυπα ή προκαρκινικά κύτταρα θα μπορούσε να υπάρχει ακόμη και στην κανονική εμφάνιση βλεννογόνο από τις αλλαγές της μορφολογίας των κυττάρων (π.χ., EMT).

Η

Για να διερευνήσει τις πιθανές ρόλους του συνόλου γονιδίου προγνωστικό, εμείς εισόδου το γονίδιο προγνωστικός παράγοντας που σε PubGene [4] με τον όρο MeSH «τα επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάβασης» (ID Περιγραφέας: D058750). Κατά τη στιγμή του χειρογράφου παρασκευάσματος, 3 γονίδια (

EGR1

,

FOS

,

CYR61

) έξω από το γονίδιο predictor που βρέθηκαν στη βιβλιογραφία για να έχουν μια ένωση με EMT.

ειδικότερα, θα δοθεί προσοχή στο γονίδιο

CYR61

επειδή CYR61 είναι ένας συνδετήρας που μπορεί να προκαλέσει ένα κομβικό μονοπάτι πρόσφυσης. Monnier et al. [37] έδειξε ότι CYR61-ανβ5 ιντεγκρίνη επαγόμενη μετάσταση ενεπλάκη στην επίδραση κλίνη όγκου μετά την ακτινοθεραπεία κατά την χρησιμοποίηση παραγώγων HCT116 CRC κυττάρων σε συνθήκες υποξίας. Επιπρόσθετες πρόσφατες μελέτες σχετικά με CYR61 με γνώμονα την ανάπτυξη της κινητικότητας των κυττάρων σε πόρου αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος και του γαστρικού επιθηλιακά κύτταρα [38], [39] δείχνουν ότι CYR61 είναι ένα από τα βασικά μόρια για EMT που θα μπορούσε να προσδώσει μεταστατική ικανότητα και κυτταρική κινητικότητα σε ένα πρωτογενή όγκο . Έτσι, CYR61 μπορεί να είναι μία από τις κινητήριες μορίων για την ενίσχυση οδούς ΕΜΤ σχετίζονται (Wnt και ΡΙ3Κ σήματα /ΑΚΤ) [9], [40] σε πρώιμη έναρξη CRC ασθενείς μέσω του άξονα CYR61-FAK (Σχήμα 3).

Ένα άλλο ενδιαφέρον εύρημα που κάναμε κατά την εξέταση της σχέσης μεταξύ EMT και το σύνολο του γονιδίου προγνωστικός παράγοντας ήταν VIP, η οποία είχε πρόσφατα αναφερθεί ότι προκαλούν EMT με τη διέγερση της μήτρας πρωτεάσες μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (ΜΜΡ) -2 και ΜΜΡ-9 στην ογκογένεση του προστάτη [41]. Βρήκαμε ότι η γονιδιακή έκφραση αυτών των 2 πρωτεασών πράγματι ρυθμίζεται αυξητικά σε ασθενείς με καρκίνο (Πίνακας 4).

Οι κυτταροκίνες που εμπλέκονται συνήθως τόσο ΕΜΤ και ανοσοκαταστολή

Επειδή έχουμε βρεθεί VIP είναι μια κυτοκίνη που εμπλέκονται στην τόσο EMT και ανοσοκαταστολή, εύρημα μας υποδηλώνει παρακρινή σηματοδότηση μεταξύ κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και των διαφόρων κυττάρων στόχου εμπλέκεται σε αμφότερες τις διαδικασίες. Βρήκαμε επίσης μια πρόσθετη κυτοκίνη που εμπλέκονται στις 2 διαδικασίες, στο εν λόγω ανοσοκατασταλτική ΤΟΡ-β (TGFB1? Πίνακας S5) [22], [29], [36], [42] είναι ένας γνωστός επαγωγέας ΕΜΤ [9], [43]. Πράγματι, διαπιστώσαμε ότι η πλειοψηφία των ΤΟΡ-β και οι υποδοχείς τους ήταν ρυθμισμένη προς τα πάνω σε ασθενείς CRC.

Συμπέρασμα

μας ανάλυση δεδομένων γονιδιακής έκφρασης υποδηλώνει ότι τουλάχιστον 2 εγγραφές (

VIP

,

CYR61

) του σετ γονιδίων προγνωστικός λειτουργικά εμπλέκονται στην επαγωγή φαινοτυπικά EMT με εστιακή πρόσφυση κατάντη (Wnt, PI3K /AKT, ΜΑΡΚ) και η ανοσοκαταστολή (Σχήμα 6).