Αφηρημένο

Οι περισσότερες μελέτες που έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ αντι-διαβητικό φάρμακο και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου έχουν υποφέρει από μεθοδολογικά μειονεκτήματα. Για την αποφυγή του χρόνου που σχετίζονται με προκαταλήψεις, αξιολογήσαμε την επίδραση της διάρκειας της θεραπείας με τον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ αφελής χρήστες του αντι-διαβητικό φάρμακο σε σύγκριση με τους μη χρήστες. Επιπλέον, θα αντιμετωπιστεί η επίδραση των κοινών παραγόντων κινδύνου, όπως το κάπνισμα και το ΔΜΣ. Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε 23.394 συμμετέχοντες των ερευνών FINRISK. Τα δεδομένα για τον καρκίνο και αντι-διαβητικό φάρμακο συνδέθηκαν με τις ομάδες της μελέτης. Εφαρμόσαμε Lexis πινακοποίηση των στοιχείων και αναλύονται διάσπαση αρχεία χρησιμοποιώντας Poisson παλινδρόμησης. Μεταβολές στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου σε σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας εξετάστηκαν με την μοντελοποίηση του λόγου ρυθμού (RR). Μετά από μια μέση περίοδο παρακολούθησης των 9 χρόνια, περιπτώσεις 53 καρκίνου μεταξύ των χρηστών του αντι-διαβητικό φάρμακο και 1028 μεταξύ των μη χρηστών διαγνώστηκαν. Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στο κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των χρηστών και μη χρηστών παρατηρήθηκε μετά την προσαρμογή. Η RR για όλα τα φάρμακα, ανεξάρτητα από τη διάρκειά της ήταν 1,01 [95% CI 0,75 έως 1,33] και 1,37 [0,94 – 1,94] για περίοδο 1-4 ετών. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για τη μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, ινσουλίνη και. Αυτή η μελέτη δείχνει ότι η αξιολόγηση της διακύμανσης του κινδύνου καρκίνου σε σχέση με τη διάρκεια της θεραπείας έχει ιδιαίτερη σημασία για την ενίσχυση της ακρίβειας των συμπερασμάτων για τη σχέση μεταξύ της έκθεσης σε αντι-διαβητικό φάρμακο και τον καρκίνο του κινδύνου

Παράθεση:. Αλλά μια , Wang η, Männistö S, Pukkala Ε, HAUKKA J (2014) αξιολόγησε την επίδραση της θεραπείας Διάρκεια σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ της αντι-διαβητικό φάρμακο και τον κίνδυνο καρκίνου. PLoS ONE 9 (11): e113162. doi: 10.1371 /journal.pone.0113162

Επιμέλεια: Μιχαήλ Scheurer, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 Ιουν 2014? Αποδεκτές: 20 Οκτ 2014? Δημοσιεύθηκε: 24 Νοεμβρίου 2014

Copyright: © 2014, όμως, et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι, για τις εγκεκριμένες λόγους, ορισμένοι περιορισμοί πρόσβασης ισχύει για τα στοιχεία στα οποία βασίστηκαν τα συμπεράσματα. Τα στοιχεία είναι διαθέσιμα από την στατιστική υπηρεσία της Φινλανδίας, με ξεχωριστή αίτηση απευθείας στους ιδιοκτήτες των δεδομένων (Η μελέτη Εθνικό FINRISK, https://www.nationalbiobanks.fi/index.php/studies2/7-finrisk, πρόσωπο επαφής είναι Satu Männistö).

χρηματοδότηση: Η έρευνα που κατέληξε στα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έχει λάβει χρηματοδότηση από το έβδομο πρόγραμμα πλαίσιο της Ευρωπαϊκής Κοινότητας (FP-7) με τον αριθμό συμφωνίας επιχορήγησης 282.526, το έργο φροντίδα. Η πηγή χρηματοδότησης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή δεδομένων, την ανάλυση δεδομένων, την ερμηνεία των δεδομένων, ή το γράψιμο της έκθεσης

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει σύνδεση μεταξύ διαβήτη και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, αν και τα ευρήματα δεν ήταν απολύτως σύμφωνη [1], [2]. Οι υποκείμενοι μηχανισμοί είναι ακόμα ασαφής, αλλά προτείνεται ότι κοινούς παράγοντες κινδύνου και για τις δύο διαταραχές μπορεί να εξηγήσει αυτή τη συσχέτιση σε κάποιο βαθμό. Από την άλλη πλευρά, η αιτιώδης επίδραση των αυξημένων επιπέδων γλυκόζης προκύπτει από απόλυτη ή σχετική ανεπάρκεια ινσουλίνης, καθώς και ένα αποτέλεσμα του αντι-διαβητικό φάρμακο (ADM) μπορεί να ευθύνονται για την πιθανή βιολογική σύνδεση μεταξύ των δύο ασθενειών. Είναι επίσης δυνατόν ότι η συσχέτιση μεταξύ του διαβήτη και τον κίνδυνο καρκίνου επηρεάζεται από ένα συνδυασμό αυτών των παραγόντων [3].

Αν και υπάρχουν εκτεταμένες αποδείξεις για τη σχέση μεταξύ της ADM και τον κίνδυνο του καρκίνου, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων δεν είναι απλή λόγω της ποικιλίας των προσεγγίσεων για το σχεδιασμό της μελέτης και ανάλυσης που χρησιμοποιούνται, η ετερογένεια των πληθυσμών σύγκρισης, ανεπαρκή έλεγχο για συγχυτικούς, και την ώρα που σχετίζονται με προκαταλήψεις δυνητικά εμπλέκονται [4] – [6]. Η πολυπλοκότητα του διαβήτη και του καρκίνου μαζί με το ευρύ φάσμα των επιλογών θεραπείας στο διαβήτη και μεθοδολογικά προβλήματα έχουν δημιουργήσει μια απαιτητική πρόκληση για την έρευνα για τη σχέση μεταξύ της ADM και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Πρόσφατα, ο βασικός ρόλος της αξιολόγησης της δόσης ή /και της διάρκειας επίδραση στη σύλληψη την πραγματική συσχέτιση μεταξύ της ADM και του κινδύνου καρκίνου έχει τονίσει [7] – [9]

Σε αυτή τη μελέτη για FINRISK ομάδες, εμείς. με σκοπό να εξετάσει τη σχέση μεταξύ του κινδύνου του καρκίνου και της ADM. Ειδικότερα, στόχος μας ήταν να αναλυθεί η διακύμανση του κινδύνου καρκίνου ως συνάρτηση της διάρκειας της ADM και να διερευνήσει το ρόλο των κοινών παραγόντων κινδύνου στην ένωση των τόκων.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός μελέτη

Ο πληθυσμός της μελέτης περιλάμβανε τρία δείγματα από ανεξάρτητους διατομής έρευνες πληθυσμού, που είναι γνωστή ως η Εθνική μελέτη FINRISK, που διεξήχθη το 1997, το 2002 και το 2007. Ο κύριος στόχος των ερευνών FINRISK, διενεργείται σε διαστήματα πέντε ετών από το 1972, ήταν να αξιολογήσει τα επίπεδα της στεφανιαίας παράγοντες κινδύνου στον πληθυσμό της Φινλανδίας [10]. Για κάθε έρευνα, ένα δείγμα κληρώνονται από το Σύστημα Πληροφοριών πληθυσμού της Φινλανδίας, στρωματοποιημένη κατά φύλο, ηλικιακή ομάδα 10 ετών και γεωγραφικές περιοχές σύμφωνα με τα τυποποιημένα διεθνή πρωτόκολλα [11]. Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές που καθορίζονται στη Διακήρυξη του Ελσίνκι, και το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από την Επιτροπή Δεοντολογίας του Ελσίνκι και Uusimaa Νοσοκομείο. Όλοι οι συμμετέχοντες υπέγραψαν το έντυπο συγκατάθεσης. Η έρευνα περιελάμβανε μια αυτο-ερωτηματολόγιο, το οποίο εστάλη ταχυδρομικώς σε όλα τα επιλεγμένα αντικείμενα μαζί με μια πρόσκληση σε υγειονομική εξέταση. Το ερωτηματολόγιο ολοκληρώθηκε νωρίτερα στο σπίτι και αναθεωρήθηκε κατά την υγειονομική εξέταση, όταν οι μετρήσεις πραγματοποιήθηκαν.

Οι έρευνες διεξήχθησαν στις επαρχίες της Βόρειας Καρελίας και Κουόπιο στην ανατολική Φινλανδία, στη νοτιοδυτική Φινλανδία, στην επαρχία του Oulu και τη Λαπωνία στη Βόρεια Φινλανδία, και στις πόλεις του Ελσίνκι και Vantaa (η μητροπολιτική περιοχή). Περίπου το ήμισυ του συνολικού πληθυσμού της Φινλανδίας από 5,5 εκατομμύρια ζωές σε περιοχές του δείγματος, το οποίο ενσωματώνει τόσο στις αστικές όσο και στις αγροτικές περιοχές. Σε έρευνες FINRISK, τα ποσοστά συμμετοχής ήταν σχετικά υψηλό, παρά τη συνεχή πτώση, παρουσιάζοντας μικρή περιφερειακή διαφοροποίηση και να είναι σταθερά χαμηλότερες για τους άνδρες σε σύγκριση με τις γυναίκες, για τις οποίες τα ποσοστά ήταν 72-81% το 1997 και 69-73% το 2007 για η ηλικιακή ομάδα κοινό για όλες τις έρευνες [10]. Οι έρευνες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας τόσο ένα ερωτηματολόγιο και εξέταση της υγείας σε όλες τις περιφέρειες εκτός από τη Λαπωνία το 2007, όπου έρευνα περιορίστηκε στο ερωτηματολόγιο και μόνο. Υπήρχαν, επίσης, εκείνους έξω από τη Λαπωνία που συμμετείχαν με την επιστροφή μόνο ερωτηματολόγιο. Το 2007, περισσότερο από το 65% των γυναικών που συμμετείχαν στην έρευνα στο σύνολό της. Μόνο εκείνα τα FINRISK συμμετέχοντες, οι οποίοι και οι δύο επέστρεψαν το ερωτηματολόγιο και υποβλήθηκε την αξιολόγηση της υγείας συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό της μελέτης, η οποία περιλάμβανε 24.812 άτομα. Το 2007, περισσότερο από το 65% των γυναικών που συμμετείχαν στην έρευνα στο σύνολό της.

Σε αυτή τη μελέτη, θεωρήσαμε μόνο το πρώτο πρωτοπαθή καρκίνο του κάθε τόπου, εκτός από τον καρκίνο του δέρματος πλην του μελανώματος, και θεωρείται όλων των καρκίνων σε συνδυασμό με το κύριο αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος. Επιπλέον, δύο υποομάδες των τόπων του καρκίνου που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με είτε το κάπνισμα ή η παχυσαρκία καπνού σχηματίστηκαν με βάση επιδημιολογικά στοιχεία (Πίνακας S1) [12]. Ο χρόνος παρακολούθησης ορίστηκε για κάθε άτομο ως ο χρόνος από την είσοδο στη μελέτη FINRISK το 1997, 2002 ή 2007 μέχρι τις 31 Δεκεμβρίου 2010 για τη διάγνωση τυχόν καρκίνου, ή την ημερομηνία του θανάτου, όποιο από τα δύο συμβεί πρώτο. Η ημερομηνία της εισόδου FINRISK προσδιορίστηκε σύμφωνα με την ημερομηνία που το άτομο επισκέφθηκε την περιοχή μελέτης, η οποία πραγματοποιήθηκε μεταξύ Ιανουαρίου και Μαρτίου του έτους έρευνας.

Πιθανές συγχυτικές μεταβλητές

Με βάση τις απαντήσεις στο ερωτηματολόγιο , τα άτομα ταξινομήθηκαν ως ποτέ, πρώην και νυν καπνιστές και χωρίστηκαν σε τρεις ομάδες ανάλογα με την κατανάλωση αλκοόλ. Ο αριθμός των ποτών που καταναλώνονται κατά τη διάρκεια της εβδομάδας που προηγείται εξέταση ήταν διερευνώνται και κάθε ποτό μετατράπηκε σε 12 g καθαρής αλκοόλης. Εμείς διακρίνεται εκείνων που δεν χρησιμοποιούν το αλκοόλ (ποτέ ή καθόλου έκθεση στο αλκοόλ για τους τελευταίους 12 μήνες), μέτρια χρήστες (& lt? 168 g ή 14 μερίδες την εβδομάδα για τους άνδρες, & lt? 84 g ή 7 μερίδες την εβδομάδα για τις γυναίκες) και βαριά χρήση ( ≧ 168 g /εβδομάδα για τους άνδρες, ≧ 84 g /εβδομάδα για τις γυναίκες). ΔΜΣ υπολογίστηκε ως το βάρος σε χιλιόγραμμα διαιρούμενο με το τετράγωνο του ύψους σε μέτρα που μετράται κατά την έναρξη. ΔΜΣ ήταν χωρισμένη σε τέσσερις κατηγορίες σύμφωνα με τις συστάσεις του ΠΟΥ [13]. Τα άτομα με ΔΜΣ κάτω από 18,5 kg /m

2 κατηγοριοποιήθηκαν ως λιποβαρή, 18,5 – 24,9 kg /m

2 ως κανονικό βάρος, 25 – 25,9 kg /m

2 ως υπέρβαροι, και 30 kg /m

2 ή περισσότερο ως παχύσαρκοι. Υπήρχαν τιμές που λείπουν προς το ΒΜΙ, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοόλ. Προκειμένου να αναλυθούν όλα τα διαθέσιμα δεδομένα για τον καρκίνο και την έκθεση στο φάρμακο, για κάθε μεταβλητή με τιμές που λείπουν θα ανατεθεί μια πρόσθετη κατηγορία συμβολίζεται ως «λείπει».

Εγγραφή δεδομένων

καρκίνους Περιστατικό εντοπίστηκαν από σύνδεση με το Αρχείο καρκίνου της Φινλανδίας, η οποία έχει συλλέξει στοιχεία σχετικά με όλες τις περιπτώσεις καρκίνου του περιστατικού στη Φινλανδία από το 1953 [14]. Εκείνοι με ιστορικό καρκίνου στην αρχή της μελέτης (N = 870) αποκλείστηκαν από τη μελέτη. δεδομένα FINRISK επίσης συνδέεται με το μητρώο αρχεία θανάτου της στατιστικής υπηρεσίας της Φινλανδίας (https://www.stat.fi). Όλα τα άτομα που είχαν αρχίσει αντι-διαβητικό φάρμακο (ADM) μετά την είσοδό FINRISK και πριν από την 31η Δεκεμβρίου του 2010, εντοπίστηκαν από τη συνταγή Μητρώο του Οργανισμού Ασφάλισης φινλανδική Κοινωνικής [15]. Το μητρώο περιέχει πληροφορίες σχετικά με όλα τα συνταγογραφούμενα φάρμακα που έχουν αγοραστεί από το 1995. Κάθε εγγραφή συνταγή περιλαμβάνει έναν προσωπικό αριθμό ταυτότητας, την ημερομηνία αγοράς, ο κωδικός ATC του φαρμάκου, τον αριθμό των πακέτων που αγοράστηκαν και τον κωδικό της νόσου αποδίδεται για έγκριση επιστροφής [ ,,,0],16]. Πληροφορίες σχετικά με το μέγεθος των συσκευασιών που αγοράστηκαν δεν ήταν διαθέσιμο. Αποκλείσαμε τις διαδεδομένη στους χρήστες της ADM (Ν = 548), με την εφαρμογή μιας περιόδου έκπλυσης εξάμηνο. Το τελικό δείγμα αποτελείται 23.394 άτομα (11.184 άνδρες και 12.210 γυναίκες).

Η έκθεση

Αν και τα στοιχεία FINRISK περιλαμβάνονται πληροφορίες σχετικά με την αυτο-αναφερόμενη διάγνωση του διαβήτη, και συνταγή αρχεία ενσωματωθεί έναν κωδικό ασθένεια που χρησιμοποιείται για έγκριση επιστροφής, δεν συγκεκριμένες πληροφορίες ήταν διαθέσιμες είτε στο είδος του διαβήτη ή από την ημερομηνία της διάγνωσης του γιατρού. Το πιθανότερο είναι ότι ο πληθυσμός της μελέτης αντιμετωπίζονται με την ADM αποτελούνταν από δύο ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2. Ως αξιόπιστο διαχωρισμό του τύπου 1 και 2 δεν ήταν δυνατό, όλα τα άτομα με την ADM ήταν απλά θεωρείται ως διαβητικούς ασθενείς.

ADM στοχεύει στη μείωση των επιπέδων της γλυκόζης του αίματος, και περιλαμβάνει μια ποικιλία φαρμάκων που εργάζονται με διαφορετικούς τρόπους. Σε αυτή τη μελέτη, εξετάσαμε την επίδραση της καθιερωμένης φάρμακα, τα οποία ταξινομήθηκαν σε πέντε ομάδες θεραπείας, σύμφωνα με τους κωδικούς ATC τους: μετφορμίνη, σουλφονυλουρία (συμπεριλαμβανομένων γλινίδες), ινσουλίνη και τα ανάλογά της, θειαζολιδινοδιόνη (ΤΖϋ), και άλλα. Λόγω του μικρού αριθμού των χρηστών, ΤΖΟ /άλλα φάρμακα αναλύθηκαν μόνο ως μέρος της συνολικής έκθεσης σε ADM. Από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα (OADM) ορίστηκε ως αντιδιαβητικά φάρμακα, εκτός από την ινσουλίνη και τα ανάλογά της.

Τα άτομα που ξεκίνησε η ADM κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης θεωρήθηκαν ως αφελείς χρήστες. Για να αποφευχθεί η αβεβαιότητα στην ακολουθία της ADM και τον καρκίνο διαγνώσεις, θα θεωρούνται οι περιπτώσεις καρκίνου που διαγιγνώσκεται εντός ενός μηνός από την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής, όπως διαγιγνώσκονται σε μη χρήστες. Μετά την πρώτη αγορά, τα άτομα που θεωρήθηκαν ως χρήστες, ανεξάρτητα από nonpersistence με φαρμακευτική αγωγή. Για κάθε ομάδα θεραπείας και της ADM ως σύνολο, μια μεταβλητή που δείχνει την κατάσταση της χρήσης ναρκωτικών (χρήστης, μη χρηστών), καθώς και μια μεταβλητή που αντιπροσωπεύει το χρονικό διάστημα από τότε που καθορίζεται για την έναρξη.

Στατιστικές αναλύσεις

Τα δεδομένα υποβλήθηκαν σε επεξεργασία χρησιμοποιώντας Lexis πινακοποίηση [17]. Οι επιμέρους χρόνοι συνέχεια κόπηκαν από την έναρξη της ADM και /ή με την έναρξη της συγκεκριμένης θεραπείας, και χωρίζεται από το ημερολόγιο του χρόνου και του χρόνου από την έναρξή της ADM (3, 6, 12, 24, και 48 μήνες) σε διαστήματα μικρού μήκους (& lt? 0,7 χρόνια).

με βάση τα στοιχεία του πίνακα, μια δυαδική αναπαράσταση της έκθεσης στην ADM ως σύνολο με τις κατηγορίες «όχι ADM» (αναφορά) και «ADM», και τη θεραπεία, συγκεκριμένη παράσταση με τις κατηγορίες «όχι ADM» (αναφοράς), «εκτός από τη θεραπεία του ενδιαφέροντος», και «μεταχείριση των τόκων» κατασκευάστηκαν. Επιπλέον, ορίσαμε μια κατά τα άλλα παρόμοια μεταβλητή για κάθε θεραπεία, αλλά με την κατηγορία «μεταχείριση των τόκων» επεκτείνεται σε τρεις κατηγορίες που αντιπροσωπεύουν τη διάρκεια της θεραπείας (≤1, 1-4, & gt? 4 χρόνια).

για κάθε εν δυνάμει παράγοντα κινδύνου, η αναλογία συχνότητα εμφάνισης καρκίνου (RR) εκτιμήθηκε με την εφαρμογή ενός μονομεταβλητό μοντέλο παλινδρόμησης Poisson. Χρησιμοποιήσαμε ένα offset όρο ίσο με το φυσικό λογάριθμο του προσώπου χρόνο να λογοδοτήσουν για τις διαφορές ως προς το μέγεθος του πληθυσμού μεταξύ των υποομάδων. Επιπλέον, η αναλογία πιθανοτήτων (OR) αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μονοπαραγοντική λογιστικής παλινδρόμησης για την ποσοτικοποίηση της συνεισφοράς των ίδιων παραγόντων κινδύνου για την πιθανότητα να κινήσει ADM.

Poisson παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εξετάσει την ADM και ειδικές θεραπείες της. ΕΑ για τους χρήστες σε σχέση με τους μη χρήστες υπολογίστηκαν από τις μονοδιάστατες μοντέλα καθώς και τα μοντέλα προσαρμοσμένο για το φύλο, την τρέχουσα ηλικία, χρόνος ημερολόγιο (που ορίζεται ως το κεντρικό σημείο του κάθε διαστήματος), BMI, και το κάπνισμα. Η επίδραση της ηλικίας μοντελοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα περιορισμένο κυβικών (φυσικά) spline με τους κόμβους σε τεταρτημόρια που υπολογίζεται για τις περιπτώσεις καρκίνου. Για την ώρα ημερολόγιο, η χρήση ενός κατηγορική μεταβλητή με κατηγορίες που ορίζονται σύμφωνα με πεμπτημόρια βρέθηκε να είναι πιο κατάλληλο. Η σημασία του κάθε όρου προστίθεται στο μοντέλο δοκιμάστηκε εκτελώντας μια ανάλυση της απόκλισης με 2 τεστ χ

. επιλογή μοντέλου βασίστηκε τόσο στο κριτήριο του Akaike και σύγκριση μεταξύ των μοντέλων που χρησιμοποιούν το τεστ αποκλίνουσα συμπεριφορά. Οι z-τιμές μετά από μια τυπική κανονική κατανομή χρησιμοποιήθηκαν για τον έλεγχο έναντι δύο όψεων εναλλακτική υπόθεση ότι το μοντέλο συντελεστές ήταν ίση με το μηδέν. Οι p-τιμές που αντιστοιχούν στο δείκτη z υπολογίστηκαν και p & lt?. 0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές

Γραφική εξόδου για τη διακύμανση της RR, σύμφωνα με τη διάρκεια της θεραπείας ή διαβήτη που παρέχονται από τη χρήση περιορίζεται κυβικών splines. Κόμβους για τη λειτουργία spline ορίστηκαν με τεταρτημόρια που υπολογίζεται για τις περιπτώσεις καρκίνου. Το πρώτο κόμπο που αντιστοιχεί στην έναρξη της μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία θεραπεία ανατέθηκε στο μηδέν για να καταστεί δυνατή η κατανομή της επίδρασης των άλλων ADM που χρησιμοποιείται ήδη.

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν και τα γραφήματα που παρασκευάζονται με τη χρήση του πακέτου Epi στο R , το οποίο είναι ελεύθερο λογισμικό ανοικτού πηγαίου κώδικα [18].

Αποτελέσματα

Μετά από μια μέση περίοδο παρακολούθησης των 9 χρόνια, 1.028 περιπτώσεις καρκίνου διαγνώστηκαν μεταξύ 22.093 μη-χρήστες και 53 μεταξύ 1301 άτομα που ξεκίνησε η ADM κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης (Πίνακας 1). Η μετφορμίνη ήταν η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη φάρμακο (Ν = 1188), ακολουθούμενη από σουλφονυλουρία (Ν = 365) και της ινσουλίνης (Ν = 232). Οι καρκίνοι του προστάτη, του μαστού, των γυναικείων γεννητικών οργάνων, τον ορθοκολικό οδό και τον πνεύμονα αντιπροσώπευε την πλειονότητα των περιπτώσεων (Πίνακας S2). Το ακατέργαστο ποσοστό επίπτωσης αξιολογείται για όλους τους χώρους του καρκίνου ήταν υψηλότερη σε χρήστες της ADM, που είναι υψηλότερο σε χρήστες ινσουλίνης. Ανάλογες διαφορές παρατηρήθηκαν για τις τοποθεσίες καρκίνου που σχετίζονται με το κάπνισμα, ενώ μόνο δύο περιπτώσεις καρκίνου των χώρων που σχετίζονται με την παχυσαρκία βρέθηκαν μεταξύ των χρηστών της ADM (Πίνακας S3). Οι χρήστες της ADM ήταν μεγαλύτερης ηλικίας κατά την έναρξη και περιελάμβανε περισσότερους άνδρες και παχύσαρκα άτομα (ΔΜΣ ≧ 30). Μεταξύ των χρηστών, υπήρχαν περισσότεροι πρώην καπνιστές και λιγότερες οι οποίοι δεν είχαν καπνίσει ποτέ στη βασική γραμμή, και πιο συχνά αναφερόμενη δεν πίνει αλκοόλ. Η διάμεση διάρκεια της έκθεσης ήταν περίπου 3 χρόνια για την ADM και ομάδες θεραπείας του, εκτός από την σουλφονυλουρία, για το οποίο ήταν σχεδόν έξι χρόνια. Περισσότερο από το 40% των χρηστών ADM και οι περισσότερες από τις ινσουλίνη και σουλφονυλουρία χρήστες είχαν υποστεί συνδυασμένη θεραπεία.

Η

Γήρανση, το άρρεν φύλο, το υπερβολικό βάρος, η παχυσαρκία και το κάπνισμα, τόσο για το παρόν και το παρελθόν, ήταν όλοι που συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο τόσο καρκίνου και για την έναρξη της ADM, όταν το αποτέλεσμά τους ήταν το πρότυπο ξεχωριστά (Πίνακας S3). Ο κίνδυνος του καρκίνου, καθώς και την έναρξη της αντι-διαβητική θεραπεία βρέθηκε να είναι χαμηλότερη σε άτομα με μέτρια χρήση αλκοόλ, σε σύγκριση με τους μη πότες, ενώ καμία σημαντική διαφορά στον κίνδυνο καρκίνου παρατηρήθηκε μεταξύ των μη-πότες και πότες.

Σύμφωνα με το κριτήριο του Akaike και δοκιμή αποκλίνουσα συμπεριφορά, η καλύτερη εφαρμογή παρέχεται από ένα μοντέλο παλινδρόμησης Poisson με προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, ο ημερολογιακός χρόνος, BMI, και το κάπνισμα, επίσης, συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων μεταξύ της ηλικίας και του φύλου, και την ηλικία και ΔΜΣ. RR υπολογίζεται για όλους τους χώρους του καρκίνου, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της ADM ήταν 1,86 [95% CI 1,39 έως 2,42] στη μη διορθωμένη μοντέλο (Πίνακας 2). Μετά από προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, και την ώρα του ημερολογίου (υπόδειγμα Ι), και περαιτέρω προσαρμογή ως προς το ΒΜΙ και το κάπνισμα (Model II), καμία συσχέτιση παρατηρήθηκε. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για τη μετφορμίνη, σουλφονυλουρία, ινσουλίνη και αναλύθηκαν χωριστά. Το ακατέργαστο RR των καρκίνων σχετίζονται με το κάπνισμα ήταν υψηλότερη σε χρήστες της ADM σε σύγκριση με τους μη χρήστες, αλλά και μετά την προσαρμογή δεν βρέθηκαν διαφορές (Πίνακας S4).

Η

ανάλυση Διάρκεια για κάθε ADM έδωσε ΕΑ κυμαίνονται από 1,10 [95% CI 0,47 – 2,12] για το πρώτο έτος σε 2,44 [95% CI 1,67 έως 3,43] κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 1-4 ετών, και 1,58 [95% CI 0,91 – 2,54] για περισσότερα από 4 χρόνια από τότε που η την έναρξη, όταν δεν απαιτείται προσαρμογή πραγματοποιήθηκε (Πίνακας 3). Αν και η RR 1,47 [95% CI 1,00 έως 2,06] από το υπόδειγμα Ι κατέδειξε αυξημένο κίνδυνο για την περίοδο των 1-4 ετών, τα αποτελέσματα από το υπόδειγμα ΙΙ δεν αποκάλυψε καμία σημαντική διαφορά στον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των χρηστών και μη χρηστών. Ομοίως, η σύγκριση μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης, καθώς και σουλφονυλουρία χρηστών και εκείνων που δεν ADM είχε ως αποτέλεσμα τα ΕΑ που υποδηλώνει αυξημένο κίνδυνο κατά τη διάρκεια 1-4 έτη έκθεσης στη μη διορθωμένη μοντέλο, και όχι τις διαφορές στον κίνδυνο μετά την πλήρη προσαρμογή. Ενώ μερικοί αύξηση RR κατά τα πρώτα χρόνια μετά την έναρξη της ADM και σταδιακή μείωση κατά τη διάρκεια των επόμενων ετών θα μπορούσαν να προταθούν με βάση τα αποτελέσματα από τις αδιόρθωτη μοντέλα, καμία αξιοσημείωτη μεταβολή του κινδύνου παρέμεινε μετά την προσαρμογή για την ηλικία, το φύλο, ο ημερολογιακός χρόνος, BMI, και κάπνισμα (Σχήμα 1). Τα αποτελέσματα για τους καρκίνους που σχετίζονται με τον καπνό πρότεινε παρόμοιες αλλαγές στην RR σε σχέση με τη διάρκεια της έκθεσης, αν και δεν ανιχνεύθηκαν σημαντικές διαφορές στον κίνδυνο μεταξύ των χρηστών και μη χρηστών μετά από προσαρμογή (Πίνακας S4).

Τα αποτελέσματα από τα μοντέλα πολύσφηνο Α – χωρίς προσαρμογή, Β – προσαρμοσμένο για την ηλικία, το φύλο, ο ημερολογιακός χρόνος, BMI, και το κάπνισμα (συμπεριλαμβανομένων των αλληλεπιδράσεων της ηλικίας και του φύλου? την ηλικία και το ΒΜΙ). Για τη μετφορμίνη και σουλφονυλουρία, την κατανομή των RR & gt? 1 κατά την έναρξη αναφέρεται στην επίδραση που έχουν ήδη λάβει θεραπεία με άλλα αντιδιαβητικά φάρμακα. Χοντρό διακεκομμένες γραμμές δείχνουν το 95% ΠΙ, λεπτή οριζόντια διακεκομμένη γραμμή είναι μια γραμμή αναφοράς για καμία επίδραση, σημειώστε τα σήματα κατά μήκος της βάσης του οικοπέδου για καρκίνους συνέβη μεταξύ των χρηστών.

Η

Εμείς δεν βρήκε αυξημένο κίνδυνο που σχετίζεται με τη διάρκεια της θεραπείας με ινσουλίνη χωρίζεται σε περιόδους ≤1, 1-4, και & gt? 4 χρόνια σε σύγκριση με εκείνους που δεν ADM (Πίνακας 3). Η έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη εντός 0-3 ετών μετά την έναρξη της OADM συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου, RR είναι 3,12 [95% CI 1,12 έως 6,72], όταν δεν απαιτείται προσαρμογή έγινε. Ωστόσο, δεν διαπιστώθηκε καμία συσχέτιση μετά την προσαρμογή [RR 2,28, 95% CI 0,82 έως 4,94]. Τα αποτελέσματα δεν δείχνουν καμία συσχέτιση μεταξύ της χρήσης ινσουλίνης και του καρκίνου, όταν η θεραπεία με ινσουλίνη άρχισε περισσότερο από τρία χρόνια μετά την έναρξη της OADM.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη για FINRISK ομάδες, αναλύσαμε η επίδραση της ADM στον κίνδυνο καρκίνου. Τα ευρήματα της μελέτης δεν παρέχουν αποδείξεις είτε ευεργετική είτε αρνητικές συνέπειες της αντι-διαβητικό φάρμακο για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό μπορεί να είναι ο μικρός αριθμός των χρηστών ADM και περιπτώσεων καρκίνου μεταξύ τους σε σύγκριση με τα μη-χρηστών, η οποία οδηγεί σε ανεπαρκή ισχύ για την ανίχνευση της συνολικής σύνδεσης μεταξύ ADM και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Ομοίως, λόγω των περιορισμένων δεδομένων, η δυνατότητα για ετερογενή συσχέτιση μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου και η ADM δεν θα μπορούσε να αντιμετωπιστούν συνολικά, όπως η στρωματοποίηση κατά τόπους καρκίνος δεν ήταν δυνατή. Συνολικά, η συσχέτιση μεταξύ της ADM και τον κίνδυνο του καρκίνου, η οποία μπορεί να υπάρχουν για ορισμένες μορφές καρκίνου, αλλά όχι τους άλλους, δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί με βάση τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης.

πρωταρχικός στόχος αυτής της μελέτης ήταν να καθοριστεί η έκθεση στην ADM όσον αφορά τη διάρκεια της θεραπείας και να εκτιμήσει την επίδρασή της στον κίνδυνο καρκίνου. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ο χρόνος μεταβαλλόμενα αναπαράσταση της έκθεσης είναι μια σημαντική συνιστώσα κατά την εξερεύνηση της σχέσης μεταξύ του διαβήτη ή ADM και τον κίνδυνο καρκίνου [7], [8], [19]. Πράγματι, η σύγκριση των αποτελεσμάτων από τις αναλύσεις που αντιπροσωπεύουν τη διάρκεια της ADM με αυτές από τις αναλύσεις αγνοώντας την επίδραση της διάρκειας επιβεβαιώνει τη σημασία της εξέτασης χρονοδιάγραμμα.

Επίσης, ασχολήθηκε με το ρόλο των παραγόντων που επηρεάζουν τον κίνδυνο τόσο διαβήτη και τον καρκίνο. Βρήκαμε μια σημαντική διαφορά μεταξύ διαβητικών και μη διαβητικών πληθυσμούς στην κατανομή των παραγόντων κινδύνου, όπως η ηλικία, το φύλο, ΒΜΙ, και το κάπνισμα. Επιπλέον, παρατηρήσαμε ότι οι παράγοντες αυτοί να τροποποιήσει τόσο τον κίνδυνο του καρκίνου και την πιθανότητα εκκίνησης της ADM, με σχέδια του κινδύνου είναι σχετικά παρόμοιες. Μόνο ένας περιορισμένος αριθμός μελετών παρατήρησης έχουν αντιπροσώπευαν το αποτέλεσμα των κοινών παραγόντων κινδύνου, και εξακολουθεί να υπάρχει η ανάγκη για μια ενδελεχή αξιολόγηση των επιπτώσεων των παραγόντων σύγχυσης [20], [21].

Οι αλλαγές στην ΕΑ παρατηρείται ως αποτέλεσμα της προσαρμογής είναι σύμφωνα με τη γνώση της ισχυρής τροποποιητική επίδραση της ηλικίας, του φύλου, ΔΜΣ και καπνίσματος στον κίνδυνο για καρκίνο. Η αύξηση της ηλικίας σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο πολλών ασθενειών, περιλαμβανομένου του διαβήτη και του καρκίνου [22], [23]. Γήρανση σχετίζεται επίσης με την αύξηση του ΔΜΣ, και έτσι μπορεί επίσης να επηρεάσει την επιλογή του φαρμάκου [24]. Η παχυσαρκία είναι η πιο κοινή συν-νοσηρότητα του διαβήτη, και συνδέεται στενά με αυξημένο κίνδυνο για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, καθώς και με υψηλότερο κίνδυνο ορισμένων μορφών καρκίνου [25]. Το κάπνισμα είναι ένας άλλος παράγοντας ο τρόπος ζωής που είναι γνωστό ότι σχετίζεται με τόσο τον καρκίνο και το διαβήτη [26], [27]. Έτσι, λαμβάνοντας μόνο υπόψη την ηλικία, το φύλο, και ο ημερολογιακός χρόνος, πράγμα που συμβαίνει σε εθνικό επίπεδο σπουδών, μπορεί να οδηγήσει σε μεροληπτικά αποτελέσματα.

Για να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με την αιτιώδη συνάφεια, τόσο βραχυπρόθεσμα όσο και τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της έκθεσης θα πρέπει να διερευνηθούν. Σε αυτή τη μελέτη, η έκθεση των τόκων καθορίζονται κατά τρόπο που να επιτρέπει την αξιολόγηση της μεταβολής του κινδύνου σε σχέση με την διάρκεια της έκθεσης. Παρά το γεγονός ότι δεν διαπιστώθηκε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της διάρκειας της ADM και τον κίνδυνο του καρκίνου, τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ένα μειονέκτημα των αναλύσεων που εκτελούνται χωρίς να ληφθεί υπόψη η διάρκεια της θεραπείας, λόγω του μέσου όρου των τιμών κίνδυνο για ολόκληρη την περίοδο.

Μερικές προηγούμενες μελέτες κοόρτης έχουν θεωρηθεί προκατάληψη ανίχνευσης, αντίστροφη αιτιότητα ή /και προκατάληψη ένδειξη ως πιθανές εξηγήσεις για την κορυφή του κινδύνου καρκίνου που βρέθηκαν κατά τη στιγμή της εμφάνισης του διαβήτη ή στην πρώιμη περίοδο μετά την έναρξη της θεραπείας [7], [8], [19]. Η ανάπτυξη του καρκίνου μπορεί να συνοδεύεται από μια μη φυσιολογική μεταβολική διαδικασία, η οποία είναι πιθανό να διαγνωστούν πρώτα [9], [12], [28]. Από την άλλη πλευρά, προκατάληψη ανίχνευση μπορεί να εισαχθεί λόγω της εκτεταμένης διαλογή συνήθως μετά την έναρξη της ADM, το οποίο μπορεί στη συνέχεια να συσχετιστεί με αυξημένη πιθανότητα την έγκαιρη ανίχνευση του καρκίνου απόκρυφης. Αυτό το είδος της πόλωσης μπορεί πιθανώς να αντιμετωπιστεί με τη διενέργεια ανάλυσης που αντιπροσωπεύει τη σοβαρότητα του καρκίνου κατά την έναρξη ή τον αριθμό των επισκέψεων ιατρού [29].

Βρήκαμε ότι όσοι έχουν χρησιμοποιήσει την ADM, ιδιαίτερα μετφορμίνη, για 1- 4 χρόνια, καθώς και εκείνοι που ξεκίνησαν τη χρήση της ινσουλίνης μέσα σε 0-3 χρόνια μετά την έναρξη της από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Αντίστροφη αιτιότητα και η μεροληψία στην ανίχνευση του καρκίνου μπορεί επίσης να προκύψουν κατά τη στιγμή της έναρξης όταν ξεκινάτε μια νέα θεραπεία, ειδικά εάν η αρχική κάποιος δεν ήταν επωφελής και αποτελεσματική, και μια πρόσθετη ή εναλλακτική θεραπεία είναι απαραίτητη. Η επιλογή ενός συγκεκριμένου φαρμάκου ως πρώτη επιλογή και η ακολουθία της προσθήκης νέων φαρμάκων για τη θεραπεία δείχνουν τη σοβαρότητα του διαβήτη και η παρουσία συννοσήσεων [30]. Η μετφορμίνη είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για τους περισσότερους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, ενώ έκκρισης ινσουλίνης και η ινσουλίνη συνήθως προστίθενται αργότερα, αν χρειάζεται [31]. Έτσι, η ταχεία πρόοδος από την έναρξη της OADM με την απαίτηση για θεραπεία με ινσουλίνη μπορεί να είναι ένα σημάδι της επιδείνωσης κατάσταση της υγείας και μπορεί να θεωρηθεί ως δυνητικός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο. Από την άλλη πλευρά, ένδειξη προκατάληψης μπορεί να υπάρχει λόγω της κατανομής της θεραπείας, όπως ανάθεση βασίζεται σε ισχυρές συστάσεις [32].

Σε αυτή τη μελέτη, τα δεδομένα μητρώου υψηλής ποιότητας από το Αρχείο Καρκίνου και συνταγή της Φινλανδίας Εγγραφή επιτρέπεται ο αποτελεσματικός αποκλεισμός των ατόμων με ιστορικό καρκίνου στην αρχή της μελέτης και διαδεδομένη στους χρήστες της ADM. Με τη χρήση του σχεδιασμού νέων χρηστών αποφύγαμε διαδεδομένη προκατάληψη χρήστη, ενώ ορίζοντας την έναρξη της παρακολούθησης ομοίως για τους χρήστες και μη χρήστες, και εφαρμόζοντας κατάλληλη μέθοδος ανάλυσης που διέφευγε αθάνατο χρόνο προκατάληψη, που προκύπτει από την εσφαλμένη κατάταξη των πρόσωπο χρόνο. Επιπλέον, ήταν δυνατόν να εκτιμηθεί η διακύμανση του στον καρκίνο του κινδύνου οφείλεται στην τεχνική της ανάλυσης δεδομένων που χρησιμοποιήθηκαν. Επιπλέον, οι πληροφορίες σχετικά με τους κοινούς παράγοντες κινδύνου που καταγράφονται στην έρευνα FINRISK κατέστησε δυνατή την αντιμετώπιση των δυνητικών σύγχυση, η οποία είναι μία από τις βασικές προκαταλήψεις για τον εντοπισμό αιτιώδους συνάφειας. Τα ποσοστά συμμετοχής στις έρευνες FINRISK ήταν σχετικά υψηλή κατά την εξεταζόμενη από την παρούσα μελέτη περίοδο, κάνοντας προκατάληψη μη απάντησης απίθανο.

Ένα από τα μειονεκτήματα της μελέτης ήταν η αδυναμία να γίνει διάκριση μεταξύ των διαφόρων τύπων διαβήτη, αν και μόνο οκτώ άτομα ξεκίνησαν θεραπεία με ινσουλίνη κάτω από την ηλικία των 35 ετών, γεγονός που υποδηλώνει μια μικρή συμβολή των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Φαινομενικά, επίσης, η έλλειψη από την ημερομηνία έναρξης του διαβήτη είναι ένα θέμα που ενδέχεται να επηρεάσουν τα αποτελέσματα. Οι διαβητικοί ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου κατά τη στιγμή της διάγνωσης του διαβήτη, αν και ένα αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο μπορεί ακόμη να υπάρχει στο προδιαβητική περίοδος [7], [8], [33]. Πράγματι, η πραγματική διάρκεια της έκθεσης σε αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης δεν μπορεί να εκτιμηθεί με αξιοπιστία, ακόμη και όταν ακριβή ημερομηνία της διάγνωσης ήταν γνωστή, όπως η αντίσταση στην ινσουλίνη μπορεί να συναφθεί πριν από την διάγνωση του διαβήτη έως και 10 ετών [34]. Στη Φινλανδία, περίπου το 25% των ασθενών που έχουν διαγνωστεί με διαβήτη που δεν περιλαμβάνονται στην συνταγή Μητρώο, είτε επειδή δεν λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή καθόλου, είτε λόγω της ενδονοσοκομειακής περίθαλψης [35]. Έτσι, σε αυτή τη μελέτη ορισμένοι διαβητικοί ασθενείς είναι πιθανό να συμπεριληφθούν σε πληθυσμό αναφοράς. Αυτό το είδος της μειονέκτημα φαίνεται να είναι κοινά σε μελέτες παρατήρησης, καθώς μέχρι και 50% των ατόμων με διαβήτη παραμένουν αδιάγνωστες στις ευρωπαϊκές χώρες [36] – [38]. Άλλες αξιοσημείωτες περιορισμούς της παρούσας μελέτης ήταν η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τη δοσολογία και την ανάλυση που πραγματοποιήθηκε για όλους τους χώρους του καρκίνου σε συνδυασμό.

Καλά σχεδιασμένα μελέτες παρατήρησης διεξάγονται χρησιμοποιώντας πηγές δεδομένων υψηλής ποιότητας και βασίζεται σε μεγάλα δείγματα με μεγάλη παρακολούθηση του χρόνου και εκτεταμένη συμμεταβλητή πληροφορίες, συμπεριλαμβανομένης της ημερομηνίας της έναρξης του διαβήτη, λεπτομέρειες της θεραπείας, και κοινούς παράγοντες κινδύνου, θα παράσχει τη μέγιστη αποτελεσματικότητα στη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της ADM και τον κίνδυνο του καρκίνου, ειδικά εάν μόνο μια μικρή επίδραση της ADM στην θα μπορούσε να προταθεί ο κίνδυνος καρκίνου. Προφανώς, ένα από τα βασικά ζητήματα είναι η εξέταση του κινδύνου για καρκίνο, η οποία, αν διεξάγεται σύμφωνα με συγκεκριμένες θέσεις, επιτρέπει τη σύλληψη του βιολογικού σύνδεση μεταξύ ADM και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Επιπλέον, η ανίχνευση μιας ενώσεως βασίζεται όχι μόνο στην ποιότητα των δεδομένων και του σχεδιασμού της μελέτης, αλλά και σχετικά με την προσέγγιση που χρησιμοποιείται για αντιπροσωπεύουν την έκθεση στο φάρμακο. Μαζί με την επίδραση της διάρκειας της ADM /διαβήτη, άλλες σχετικές πτυχές, όπως η σχέση δόσης-απόκρισης και την επιμονή του φαρμάκου θα πρέπει να θεωρείται, αν λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με το φάρμακο είναι διαθέσιμο. Δεδομένου τέτοια πολυπλοκότητα, είναι σημαντικό να χρησιμοποιούν τις κατάλληλες τεχνικές ανάλυσης και να ερμηνεύσει με ακρίβεια τα ευρήματα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. .

Αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου και του αργού ρυθμού επίπτωσης για τις τοποθεσίες καρκίνου που σχετίζονται με το κάπνισμα και την παχυσαρκία

doi: 10.1371 /journal.pone.0113162.s001

(DOCX)

Πίνακας S2. .

Αριθμός των περιπτώσεων καρκίνου και του αργού ρυθμού επίπτωσης σύμφωνα με την ιστοσελίδα του καρκίνου

doi: 10.1371 /journal.pone.0113162.s002

(DOCX)

Πίνακα S3. αναλογία

κινδύνου (RR) της συχνότητας εμφάνισης καρκίνου και αναλογία πιθανοτήτων (OR) των αντι-διαβητικό φάρμακο για τους διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113162.s003

(DOCX)

Πίνακας S4. αναλογία

Κίνδυνος καρκίνου που σχετίζονται με το κάπνισμα ή η παχυσαρκία για τους χρήστες οποιουδήποτε ADM σε σύγκριση με τους μη χρήστες

doi:. 10.1371 /journal.pone.0113162.s004

(DOCX)

Ευχαριστίες

Η έρευνα που κατέληξε στα αποτελέσματα αυτής της μελέτης έχει λάβει χρηματοδότηση από το έβδομο πρόγραμμα πλαίσιο της Ευρωπαϊκής Κοινότητας (FP-7) με τον αριθμό συμφωνίας επιχορήγησης 282.526, το έργο φροντίδα.

Μέρος της αυτή η μελέτη παρουσιάστηκε ως μια αφίσα σε ο 29

ο Διεθνές Συνέδριο για την Φαρμακοεπιδημιολογίας & amp? Θεραπευτικές Διαχείρισης Κινδύνων, Μόντρεαλ, Καναδάς, 25 με 28 Αυγ 2013.