Αφηρημένο

Ιστορικό

υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGFR) ενίσχυση του γονιδίου έχει αναφερθεί σε διάφορους τύπους καρκίνου. Πραγματοποιήσαμε μια up-to-ημερομηνία μετα-ανάλυση για να χαρακτηρίσει περαιτέρω την προγνωστική αξία της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR σε ασθενείς με καρκίνο.

Μέθοδοι

Μια αναζήτηση πολλών βάσεων δεδομένων, συμπεριλαμβανομένων MEDLINE (PubMed) , EMBASE, Web of Science, και Υποδομών China National Γνώση, διεξήχθη για τον εντοπισμό μελέτες που εξετάζουν τη σχέση μεταξύ της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR και τον καρκίνο. Συνολικά 24 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης, και τα συνολικά ποσοστά εμφάνισης, του κινδύνου κινδύνου (HR), η συνολική επιβίωση, επιβίωση ελεύθερη νόσου, και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας σταθερού ή τυχαίων δράσεων μοντέλα, ανάλογα με την ετερογένεια των μελετών που περιλαμβάνονται

Αποτελέσματα

Στη μετα-ανάλυση 24 μελετών, η επικράτηση της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR ήταν

FGFR1

:. 0.11 (95% CI: 0,08 -0.13) και

FGFR2

: 0.04 (95% CI: 0,02 – 0,06). Η συνολική επιβίωση ήταν σημαντικά χειρότερη μεταξύ των ασθενών με ενίσχυση γονιδίου FGFR:

FGFR1

[HR 1,57 (95% CI: 1,23 – 1,99)?

σ

= 0,0002] και

FGFR2

[HR 2,27 (95% CI: 1,73 – 3,00)?

σ

& lt?. 0.00001]

Συμπεράσματα

Πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα υποστηρίζουν το συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα των ασθενών με γονίδιο FGFR ενισχυμένο καρκίνων είναι χειρότερη από ό, τι για εκείνους με μη-FGFR γονίδιο ενισχύεται καρκίνους

Παράθεση:. Chang J, Liu Χ, Wang S, Zhang Ζ, Wu Z, Ζανγκ Χ, et al. (2014) προγνωστική αξία της FGFR Γονιδιακή Επέκταση σε ασθενείς με διαφορετικούς τύπους καρκίνου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (8): e105524. doi: 10.1371 /journal.pone.0105524

Επιμέλεια: Pirkko Λ Härkönen, Ινστιτούτο Βιοϊατρικής, της Φινλανδίας

Ελήφθη: 25 Φλεβάρη, 2014? Αποδεκτές: 23 Ιουλίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 29 Αύγ, 2014

Copyright: © 2014 Chang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο υποδοχέας του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR) οικογένεια περιλαμβάνει τέσσερα κύρια μέλη (

FGFR1-FGFR4

) και κωδικοποιεί υποδοχείς τυροσινικής κινάσης μεμβράνης που εμπλέκονται στη σηματοδότηση από την αλληλεπίδραση με αυξητικούς παράγοντες ινοβλαστών [1]. ενίσχυση γονιδίου FGFR είναι συχνή στον καρκίνο του μαστού, γαστρικό καρκίνο και καρκίνο του πνεύμονα

κλπ

. Σε αντίθεση με την ενεργοποίηση του

FGFR3

και

FGFR4

με μετάλλαξη [2], [3], ενίσχυση του

FGFR3

και

FGFR4

υπήρξε περιγράφεται μόνο σπάνια σε καρκίνο και μπορεί να ληφθεί κανένα στοιχείο που σχετίζονται με την πρόγνωση. Ως εκ τούτου, εμείς κυρίως συζητήσουμε

FGFR1

και

FGFR2

ενίσχυσης στην παρούσα μελέτη μας.

FGFR1

είναι ένα από τα πιο συχνά ενισχυμένα γονίδια σε ανθρώπινου καρκίνου. Πρόσφατα,

FGFR1

ενίσχυσης έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ανεξάρτητος αρνητικός προγνωστικός παράγοντας για χειρουργικά το καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων του πνεύμονα [4]. Μερικοί από τους άλλους τύπους καρκίνου, όπως του στόματος πλακώδους καρκινώματος [5], του οισοφάγου πλακωδών κυττάρων καρκινώματα [6], του καρκίνου του μαστού [7] – [9] και τον καρκίνο του παγκρέατος [10] έχουν επίσης αναφερθεί ότι συνδέεται με

FGFR1

ενίσχυση.

FGFR2

, η δεύτερη συχνότερα ενισχυμένου γονιδίου της οικογένειας FGFR, έχει αποδειχθεί ότι επεκτείνονται στη γαστρικό καρκίνο [11], [12], του καρκίνου του μαστού [13], και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα [14]. Ως νέο υποψήφιο για μια «γονίδιο οδηγού σε γαστρικό καρκίνο,

FGFR2

-targeted θεραπεία έδειξε μεγάλες δυνατότητες στην αγωγή του γαστρικού καρκίνου [15], [16]. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να εκτελέσει μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για την επίπτωση της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR, καθώς και την επιρροή του

FGFR1

και

FGFR2

ενίσχυση σχετικά με τα αποτελέσματα των διαφόρων τύπους καρκίνων, και να παρέχει μια επισκόπηση της τρέχουσας κατάστασης της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR και εξέλιξη του καρκίνου.

Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης Λογοτεχνία

Αυτή η ανάλυση έγινε σύμφωνα με Προτεινόμενα Προϊόντα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις: Δήλωση PRISMA [17]. Ψάξαμε την online βάσεις δεδομένων MEDLINE (PubMed), EMBASE, Web of Science, και Υποδομών China National Γνώση έως 2, Αυγ 2013, χωρίς περιορισμούς γλώσσα. Για PubMed, η ακόλουθη συμφραζόμενα γλώσσα ερωτημάτων χρησιμοποιήθηκε: ( «FGFR» OR «υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών») και ( «καρκίνο» ή «νεόπλασμα» Ή «καρκίνωμα»). λίστες αναφοράς προσδιορίζονται μελέτες και αξιολογήσεις ήταν επίσης το χέρι-αναζήτηση.

επιλογή Μελέτη

επιλεξιμότητας Μελέτη καθορίστηκε από δύο αναθεωρητές ανεξάρτητα. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν με συναίνεση. Εμείς περιλαμβάνονται πλήρη έγγραφα και αποσπάσματα, χωρίς περιορισμούς γλώσσας, ότι: (i) μελέτησαν την ενίσχυση του γονιδίου FGFR σε οποιοδήποτε τύπο των ανθρώπινων καρκίνων? (Ii) μετράται ενίσχυση του γονιδίου FGFR σε ανθρώπινα δείγματα? και (iii) ανέφεραν στοιχεία που είναι απαραίτητα για τον υπολογισμό της επίπτωσης της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR και /ή ΥΕ σχετικά με τα αποτελέσματα της επιβίωσης. Μελέτες αποκλείονταν αν ήταν: (i) σχόλια, νομολογία, μόνο μελέτες, ή οικογενειακό μελέτες? (Ii) δεν έχουν επαρκή στοιχεία για τον υπολογισμό της συχνότητας εμφάνισης ή /και ΥΕ με 95% ΠΙ? και (iii) η επανάληψη των προηγούμενων εκδόσεων ή να αναπαραχθεί δείγματα.

Εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Εξαγωγή δεδομένων πραγματοποιήθηκε από δύο αναθεωρητές ανεξάρτητα, χρησιμοποιώντας μια προκαθορισμένη μορφή. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από τη συζήτηση με ένα τρίτο κριτής. Από κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εκχυλίζεται: χώρα καταγωγής της μελέτης, το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τον πληθυσμό της μελέτης, FGFR μέθοδοι αξιολόγησης της ενίσχυσης του γονιδίου, ορισμός cut-off, και την επίπτωση της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR με 95% ΠΙ, HR για το OS, και /ή DFS με αντίστοιχο 95% ΠΙ. Στις μελέτες που περιελάμβαναν ομάδες διαφορετικών εθνοτικών πληθυσμών, τα δεδομένα που συλλέχθηκαν ξεχωριστά και τα σύνολα δεδομένων που αναγνωρίζονται ως ανεξάρτητες μελέτες. Αν οι ώρες και ΚΠ δεν έχουν αναφερθεί, οι συνολικές παρατηρούνται γεγονότα του θανάτου και οι αριθμοί των ασθενών σε κάθε ομάδα εξήχθησαν για τον υπολογισμό ΥΕ και διακύμανση του με έμμεσο τρόπο [18]. Σε μελέτες για την οποία μόνο Kaplan-Meier οικόπεδα ήταν διαθέσιμα, στοιχεία που εξήχθη από τις γραφικές παραστάσεις επιβίωσης. Όταν και οι δύο μονοπαραγοντική ανάλυση και πολυπαραγοντική ανάλυση αναφέρθηκαν για να πάρει το HR, τα αποτελέσματα της πολυπαραγοντικής ανάλυσης, συμπεριλαμβανομένων και των άλλων μεταβλητών, ήταν κατά προτίμηση λαμβάνονται, καθώς θα είναι πιο ακριβής.

ποιότητα μελέτης αξιολογήθηκε ανεξάρτητα από τους δύο κριτές που χρησιμοποιούν οι ακόλουθοι παράγοντες: (i) τον σαφή ορισμό του πληθυσμού της μελέτης και τον τύπο του καρκίνου? (Ii) τον σαφή ορισμό της μεθόδου μέτρησης και της αποκοπής αξία της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR? (Iii) το μέγεθος του δείγματος μεγαλύτερο από 10? και (iv) τον σαφή ορισμό της αξιολόγησης αποτελέσματος (αν υπάρχει). Όλες οι μελέτες που λείπει οποιοδήποτε από αυτά τα σημεία εξαιρέθηκαν από την τελική ανάλυση.

Η στατιστική ανάλυση

Για την επίπτωση της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR, οι συχνότητες και το 95% ΚΠ συνδυάστηκαν. Για τις αναλύσεις επιβίωσης, ώρες με 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για να συνδυάσει τα συγκεντρωτικά στοιχεία. Η ετερογένεια αξιολογήθηκε με ένα Q-test. Ένα μοντέλο σταθερής επίδραση χρησιμοποιείται όταν δεν υπήρχε ετερογένεια (

σ

≥0.10) [19], αλλιώς χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο τυχαίου αποτελέσματος [20]. Για την εξερεύνηση της ετερογένειας, υποομάδα αναλύσεις έγιναν με βάση τον τύπο του καρκίνου, την εθνικότητα και τη μέθοδο αξιολόγησης. αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να εκτιμηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων, δηλαδή, μία μελέτη είχε διαγραφεί κάθε φορά για να αντανακλούν την επιρροή των μεμονωμένων στοιχείων που σχετικά με τα αποτελέσματα. οικόπεδα χοάνη Begg και δοκιμές Egger του [21] χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση προκατάληψη δημοσίευση. Όλες οι

σ

τιμές ήταν δύο όψεων, με

σ

& lt? 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές εκτός από την Q-τεστ. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 11.0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA) και κριτική Διευθυντής Έκδοση 5.1. (Κοπεγχάγη: Η σκανδιναβική Cochrane Centre, η συνεργασία Cochrane, 2011)

Αποτελέσματα

Trail ροή

Σχήμα 1 έδειξαν τα αποτελέσματα της αναζήτησης βιβλιογραφίας. Ένα σύνολο 106 δυνητικά σχετικών περιλήψεις βρέθηκαν, και 24 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση μετά την εξέταση. Οι περισσότεροι από τους αποκλείονται περιλήψεις ήταν αξιολογήσεις ή έρευνας με ανεπαρκή στοιχεία

Η

Χαρακτηριστικά των μελετών

Σε αυτή την ανάλυση, 4394 περιπτώσεις από τις 17 μελέτες [4] -. [10], [ ,,,0],14], [22] – [30] χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη

FGFR1

ενίσχυση και 2247 περιπτώσεις από τις 7 μελέτες [11] – [14], [31] – [33] χρησιμοποιήθηκαν για να διερευνηθεί

FGFR2

ενίσχυση. Για

FGFR1

ενίσχυση, 9 από 17 μελέτες ήταν στον καρκίνο του πνεύμονα, 4 μελέτες ήταν στον καρκίνο του μαστού, και οι άλλες 4 μελέτες ήταν περίπου καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων του στόματος και της γλώσσας καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, και από του στόματος. Για

FGFR2

πολλαπλασιασμού, 5 από 7 μελετών ήταν σε γαστρικό καρκίνο, και οι άλλες 2 μελέτες ήταν σε καρκίνο του μαστού και καρκίνο του πνεύμονα. Τα κύρια χαρακτηριστικά των περιλαμβάνονται μελέτες φαίνεται στον Πίνακα S1. Επιπλέον, προγνωστικά δεδομένα ελήφθησαν από 6 από 17 μελέτες για

FGFR1

ενίσχυση και 3 από 7 μελέτες (4 σύνολα δεδομένων) στο

FGFR2

ενίσχυσης.

Τρόπος αξιολόγησης

συστοιχία FGFR

ενίσχυση

Single-νουκλεοτιδίων πολυμορφισμός (SNP), ποσοτική αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qPCR), δοκιμασία συγκριτική γενωμική υβριδοποίησης (aCGH), φθορισμό in situ υβριδισμού (FISH), χρωμογόνου in situ υβριδισμού ( CISH) και ασημί in situ υβριδισμού (SISH) [29] χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιοριστεί γονιδιακή ενίσχυση FGFR. FISH ήταν η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος (18 24 μελετών). Πιο συγκεκριμένα, τα κριτήρια για την ενίσχυση του γονιδίου FGFR ήταν εξαιρετικά ετερογενείς μεταξύ διαφορετικών μελετών χρησιμοποιώντας FISH. Για παράδειγμα, σε ορισμένες μελέτες,

FGFR1 /CEN8

μεγαλύτερο από 2 [10], [29], [30], 2.2 [24], [25] και 4 [26], και

FGFR2 /CEP10

μεγαλύτερο από 2 [12], [32] θεωρήθηκαν FGFR γονιδιακής ενίσχυσης (βλέπε πίνακα S1). Ωστόσο, για το υπόλοιπο των μελετών, ο ορισμός της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR ποικίλλει.

Επικράτηση της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR

Η επικράτηση του

FGFR1

ενίσχυσης στις μελέτες αυτές κυμαινόταν από μηδέν έως 30,9%, αντανακλώντας εν μέρει την ανομοιογένεια στα κριτήρια για την ενίσχυση του γονιδίου. Στη μετα-ανάλυση 17 μελετών, την επικράτηση του

FGFR1

ενίσχυσης ήταν 0,11 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 0,08 – 0,13] και μεγάλες ετερογένεια υπήρχαν (

2

= 91,3%?

σ

= 0.000? Εικόνα 2Α). ανάλυση των υποομάδων ανά τύπο καρκίνου, την εθνικότητα, και μεθόδους, αλλά η ετερογένεια δεν θα μπορούσε να μειωθεί (Πίνακας S2). Για

FGFR2

ενίσχυσης, η επικράτηση σε διαφορετικές μελέτες ήταν όλα κάτω από 10%. Έξι μελέτες αξιολογήθηκαν (Εικόνα 2Β) και η συνδυασμένη συχνότητα ήταν 0,04 (95% CI: 0,02 – 0,06). Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης υψηλή ετερογένεια (

2

= 83,5%?

σ

= 0.000). Επιπλέον, ελέγξαμε το κοινό Cancer Genome Atlas (https://cancergenome.nih.gov) για την επικράτηση της ενίσχυσης γονιδίου FGFR. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το

FGFR1

ενίσχυση συνέβη στο 3,4% των 10.648 ασθενών και

FGFR2

ενίσχυση συνέβη στο 0,9% των 8352 ασθενών. Σύμφωνα με τα αποτελέσματά μας, οι επιμηκύνσεις έγιναν πιο συχνά σε καρκίνο του πνεύμονα (16,9%), ο καρκίνος του μαστού (13,4%), και γαστρικού καρκίνου (5,1%).

(Α) Ανάλυση της επικράτησης του

FGFR1

ενίσχυσης. (Β) Ανάλυση της επικράτησης του

FGFR2

ενίσχυσης. Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% ΠΙ για την εκτίμηση της επικράτησης της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR (▪) Σε γενικές γραμμές τις εκτιμήσεις της effects.CI, διάστημα εμπιστοσύνης.? ES, εκτίμηση.

Η

Μετα-ανάλυση γονιδιακής ενίσχυσης FGFR και πρόγνωση του καρκίνου του

Συγκεντρωτικά συνολική επιβίωση (OS) χρησιμοποιήθηκε για να τονίσει συνολικές εκτιμήσεις αποτέλεσμα της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR για τις μελέτες που περιέχουν προγνωστικών δεδομένα. Μετα-ανάλυση της κατάστασης της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR και OS σε μια ποικιλία καρκίνων έγινε? 1345 ασθενείς σε 6 μελέτες για

FGFR1

ενίσχυση και 1344 ασθενείς σε 3 μελέτες για

συμπεριλήφθηκαν FGFR2

ενίσχυσης. Ειδικότερα, οι ασθενείς στην ανάλυση του

FGFR2

ενίσχυσης ήταν όλοι οι ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι τα συγκεντρωμένα κίνδυνοι κινδύνου (HR) ήταν σημαντική τόσο για

FGFR1

[HR 1,57 (95% CI: 1,23 – 1,99)?

σ

= 0,0002] και

FGFR2

[HR 2,27 (95% CI: 1,73 – 3,00)?

σ

& lt? 0,00001). Τόσο ομαδοποιήθηκαν HRs & gt? 1 έδειξε ότι η γονιδιακή ενίσχυση FGFR μπορεί να σχετίζεται με την κακή OS σε διάφορους καρκίνους (Σχήματα 3Α και 3Β). Καμία ένδειξη ετερογένεια παρατηρήθηκε στις εκτιμήσεις συνολικά αποτελέσματα με

2 & στατιστικές του 0%. Τέσσερις μελέτες ανέφεραν επίσης την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) και

FGFR1

ενίσχυσης, και η συγκεντρωτική το αποτέλεσμα έδειξε ότι

FGFR1

ενισχύσεως σχετίζεται επίσης με μικρότερη DFS [HR 1,91 (95% CI: 1,43 -2.54)?

σ

& lt? 0,0001? Εικόνα S1].

(Α) Ανάλυση του

FGFR1

ενίσχυση και τη συνολική επιβίωση σε διάφορους καρκίνους. (Β) Ανάλυση του

FGFR2

ενίσχυση και τη συνολική επιβίωση σε γαστρικό καρκίνο. Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% ΠΙ για την εκτίμηση HR της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR έναντι μη ενίσχυσης. (▪) Σε γενικές γραμμές οι εκτιμήσεις των επιπτώσεων. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? HR, αναλογία κινδύνου? IV, XXX? SE, τυπικό σφάλμα.

Η

Η ευαισθησία και η δημοσίευση προκατάληψη

Η ανάλυση ευαισθησίας έγινε με την παράλειψη μια μελέτη σε ένα χρόνο για να μετρηθεί η επίδρασή του στην επικράτηση της ενίσχυσης του γονιδίου και συγκεντρώνονται ώρες. Διαγραφή της μελέτης από επαγγελματίες et al [14] μείωσε σημαντικά την ετερογένεια στην ανάλυση των

FGFR2

συχνότητα ενίσχυσης. Δεν υπάρχει άλλη ατομική μελέτη επηρεάσει τα αποτελέσματα. προκατάληψη δημοσίευση των μελετών που περιλαμβάνονται αξιολογήθηκε με οικόπεδα χοάνη Begg και δοκιμές Egger, καθώς και ότι ανιχνεύθηκε μόνο στην ανάλυση των

FGFR1

επικράτηση ενίσχυσης (

σ

= 0.000 για τη δοκιμή Egger, το σχήμα S2 ). Στις άλλες αναλύσεις, οικόπεδα χοάνη του Begg ήταν σχεδόν συμμετρικά και δοκιμές Egger έδειξε ότι δεν υπήρχαν αποδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης (Σχήματα 4Α και 4Β, Εικόνα S3).

(Α) μεροληψία Έκδοση για

FGFR1

ενίσχυση και τη συνολική επιβίωση σε διάφορους καρκίνους. (Β) Δημοσίευση προκατάληψη για

FGFR2

ενίσχυση και τη συνολική επιβίωση στον καρκίνο του στομάχου. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη. Συνδεθείτε [Λόγος κινδύνου], το φυσικό λογάριθμο του HR? SE, τυπικό σφάλμα.

Η

Συζήτηση

Απελευθέρωση των FGFR οικογένειας σηματοδότησης έχει περιγραφεί σε πολλές μορφές καρκίνου. Οι μηχανισμοί του

FGFR

απορρύθμιση περιλαμβάνονται: 1) γονίδιο ενίσχυσης (π.χ.

FGFR1

ενίσχυση στον καρκίνο του πνεύμονα και του καρκίνου του μαστού [4], [24], [29] και

FGFR2

ενίσχυση σε γαστρικό καρκίνο [11], [31])? 2) γονίδιο μετάλλαξη (π.χ.

FGFR2

μετάλλαξη στην ενδομήτρια καρκινώματα [8] και

FGFR3

μετάλλαξη σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης [3])? 3) γονίδιο μετάθεσης (π.χ.

FGFR3

μετατόπιση σε πολλαπλό μυέλωμα [34])? 4) σηματοδότηση αυτοκρινή FGF (π.χ. FGF1 αυτοκρινή στον καρκίνο των ωοθηκών [35]). Σε σύγκριση με γονιδιακή μετάλλαξη FGFR και μετατόπιση, η γονιδιακή ενίσχυση του FGFR είναι πιο καλά μελετημένα και σχετίζεται με κακή πρόγνωση. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση και συστηματική επισκόπηση σχετικά με τη σύνδεση της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR και τον καρκίνο. Σε αυτό το άρθρο, δείξαμε ότι

FGFR1

ενισχύεται στον καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του μαστού και, σπάνια, σε καρκίνο του παγκρέατος και καρκίνο εκ πλακωδών κυττάρων, ενώ

FGFR2

ενίσχυση εμφανίζεται κυρίως σε καρκίνο του στομάχου και του μαστού Καρκίνος. Το πιο σημαντικό, θα πραγματοποιηθεί επίσης αυτό το μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR και OS σε διάφορους τύπους καρκίνου.

Ως νέα αναδυόμενη στόχο της θεραπείας, το γονίδιο FGFR έχει συντάξει μεγάλο ενδιαφέρον για την ανάπτυξη ειδικών αναστολέων όπως η πολλαπλή αναστολείς στόχο dovitinib, Ki23057 και ponatinib, και ιδιαίτερα εκλεκτικοί αναστολείς AZD4547 και BGJ398. Αρκετές προκλινικές μελέτες έχουν δείξει την εντυπωσιακή θεραπευτική αποτελεσματικότητα του AZD4547 και BGJ398 σε καρκίνους του γονιδίου-ενισχυμένο FGFR τόσο

in vitro

και

in vivo

[15], [36], [37]. Ορισμένες συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές έχουν συνοψιστεί σε μια δημοσιευμένη εργασία [38]. Πρόσφατα, μια μελέτη φάσης II σχεδιάστηκε για να αξιολογηθεί η δραστικότητα του αναστολέα FGFR AZD4547 σε ασθενείς με FGFR1- και FGFR2-ενισχυμένο μαστού, πλακώδη πνεύμονα, ή καρκίνος του στομάχου, του οποίου οι καρκίνοι είχε προχωρήσει μετά από προηγούμενο χημειοθεραπεία (NCT01795768). Τα δεδομένα μας έδειξαν ότι και οι δύο FGFR1 και FGFR2 ενίσχυση συσχετίστηκαν με κακή επιβίωση σε μαστού, των πνευμόνων, και γαστρικούς καρκίνους. Ως εκ τούτου, είναι λογικό να διεξάγει περισσότερες κλινικές δοκιμές που καθορίζουν τον αριθμό αντιγράφων FGFR ως κριτήριο ένταξης. Το πιο σημαντικό, τα δεδομένα μας υπογράμμισε την ανάγκη να καταβληθούν προσπάθειες συνεργασίας στην αντιμετώπιση FGFR ως θεραπευτικό στόχο. Για παράδειγμα, το μέγεθος του δείγματος για την αξιολόγηση των κλινικών δοκιμών anti-FGFR2 αποτελεσματικότητας του φαρμάκου είναι περίπου 400 (α = 5%, 1-β = 80%). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα μας, η συχνότητα εμφάνισης της FGFR2 ενίσχυσης είναι 0,04, η οποία είναι σχετικά χαμηλή. Ως αποτέλεσμα, πάνω από 10000 ασθενείς έπρεπε να είναι εγγεγραμμένοι σε τέτοιες κλινικές μονοπάτι για να προσδιορίσει μια στατιστική διαφορά.

Αξίζει να σημειωθεί, έχουν διάφορες εργαστηριακές αναλύσεις έχουν χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR. Σε situ Οι τεχνικές υβριδισμού χρησιμοποιούνται για τη μέτρηση της ενίσχυσης του γονιδίου που βασίζεται σε είτε φθορισμού (FISH) ή χρωμογενικού και αργύρου σε situ υβριδισμού (CISH και SISH). Ωστόσο, ακόμη και χρησιμοποιώντας την ίδια μέθοδο μέτρησης (π.χ. FISH), διαφορετικά κριτήρια έχουν χρησιμοποιηθεί για να καθορίσει FGFR θετικότητα. Αυτές οι διαφορές στη μεθοδολογία μπορεί να είναι η αιτία του μεγάλου εύρους και της ετερογένειας των

FGFR1

ενίσχυσης (2,6 έως 30,9%). Τυποποίηση του ορισμού της «ενίσχυσης του γονιδίου FGFR« Ως εκ τούτου, χρειάζεται επειγόντως. Όσον αφορά τις άλλες ενισχύσεις γονιδίων όπως HER2 και EGFR, ένα σύστημα βαθμολόγησης συνιστάται για ενίσχυση γονιδίου FGFR. Παρ ‘όλα αυτά, οι περισσότεροι από τους περιλαμβάνονται μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυσης που χρησιμοποιούνται υποκειμενική βαθμολογίες χωρίς τυποποίηση. Πιστεύουμε ότι η προκατάληψη δημοσίευση για

FGFR1

επικράτηση ενίσχυση οφείλεται στα πολλά πρότυπα αξιολόγησης που χρησιμοποιούνται. Παρ ‘όλα αυτά, τα αποτελέσματα από την ανάλυση υποομάδας που σχετίζονται με συγκεκριμένη μεθοδολογία (οθόνη SNP, FISH, qPCR, και aCGH) ήταν παρόμοια με εκείνα της συνολικής ανάλυσης (βλέπε πίνακα S2).

Κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, κάποιους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Πρώτον, δεν μπορέσαμε να διεξάγει στρωματοποιημένη ανάλυση βασίζεται σε πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες όπως το φύλο,

Helicobacter pylori

μόλυνση, το κάπνισμα και την κατανάλωση αλκοόλ λόγω ανεπαρκών στοιχείων. Δεύτερον, υπήρχε στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών σχετικά με τον επιπολασμό των

FGFR1

ενίσχυσης. Ευτυχώς, βρήκαμε ότι η ετερογένεια μπορεί να οφείλεται σε διαφορές στα πρότυπα επικύρωσης. Τρίτον, η δημοσίευση προκατάληψη μεταξύ των μελετών του

FGFR1

ενίσχυση μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Επίσης, συνιστάται ότι οι δοκιμές για το οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν είναι τουλάχιστον 10 μελέτες που περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση [39].

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα- ανάλυση και συστηματική ανασκόπηση συνοψίζονται τα υπάρχοντα δεδομένα σχετικά με τα αποτελέσματα της ενίσχυσης και του καρκίνου του γονιδίου FGFR. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς με γονίδιο ενισχύθηκε καρκίνους FGFR έχουν μικρότερη OS. Περαιτέρω μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος και τυποποιημένο σύστημα βαθμολόγησης συνιστάται να επιβεβαιώσει αυτή τη διαπίστωση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1.

Δάσος οικόπεδα των μελετών αξιολόγησης ανθρώπινου δυναμικού της επιβίωσης ελεύθερης νόσου σύγκριση υψηλό

FGFR1

ενίσχυσης και μη ενίσχυσης. Οι οριζόντιες γραμμές αντιπροσωπεύουν το 95% ΠΙ για την εκτίμηση HR ενίσχυσης FGFR1 έναντι μη ενίσχυσης στη μετα-ανάλυση. (▪) Σε γενικές γραμμές οι εκτιμήσεις των επιπτώσεων. CI, διάστημα εμπιστοσύνης? . ΥΕ, harzard αναλογία

doi: 10.1371 /journal.pone.0105524.s001

(DOCX)

Εικόνα S2.

Χωνί οικόπεδα για την επικράτηση της

FGFR

ενίσχυσης. Α προκατάληψη Δημοσίευση της επικράτησης του

FGFR1

ενίσχυσης. Β προκατάληψη Δημοσίευση της επικράτησης του

FGFR2

ενίσχυσης. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0105524.s002

(DOCX)

Εικόνα S3.

Χωνί οικόπεδα της συσχέτισης μεταξύ

επιβίωση FGFR

ενίσχυση και απαλλαγμένη από την ασθένεια. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη. Συνδεθείτε [Harzard Λόγος], το φυσικό λογάριθμο του HR. . SE, τυπικό σφάλμα

doi: 10.1371 /journal.pone.0105524.s003

(DOCX)

Πίνακα S1. ενίσχυση του γονιδίου

FGFR: χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες.

FGFR1

: υποδοχέα του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 1?

FGFR2

: παράγοντα υποδοχέα των ινοβλαστών ανάπτυξης 2? NSCLC: καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου? SQLC: καρκίνος του πνεύμονα πλακωδών κυττάρων? OTSCC: προφορική γλώσσα ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα? ΨΑΡΙΑ: φθορισμού in situ υβριδισμού? CISH: χρωμογόνου in situ υβριδισμού? SISH: ασημί in situ υβριδισμού? qPCR: αλυσιδωτής αντίδρασης ποσοτικής πολυμεράσης? aCGH: δοκιμασία συγκριτική γονιδιωματική υβριδισμού? SNP: single-νουκλεοτιδίων πολυμορφισμό? N /A: Δεν ισχύει.

Doi: 10.1371 /journal.pone.0105524.s004

(DOCX)

Πίνακας S2.

Συνολικά και ανάλυση υποομάδας της επικράτησης της ενίσχυσης του γονιδίου FGFR.

FGFR1

: υποδοχέα του παράγοντα ανάπτυξης ινοβλαστών 1?

FGFR2

: παράγοντα υποδοχέα των ινοβλαστών ανάπτυξης 2? NSCLC: καρκίνο του πνεύμονα μη-μικρού κυττάρου? SQLC: καρκίνος του πνεύμονα πλακωδών κυττάρων? OSCC: στοματικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων? OTSCC: προφορική γλώσσα ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα? ΨΑΡΙΑ: φθορισμού in situ υβριδισμού? CISH: χρωμογόνου in situ υβριδισμού? SISH: ασημί in situ υβριδισμού? PCR: αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης? aCGH: δοκιμασία συγκριτική γονιδιωματική υβριδισμού? SNP: single-νουκλεοτιδίων πολυμορφισμό? N /A: Δεν ισχύει? PDAC:. Παγκρεατικού πόρου αδενοκαρκίνωμα

doi: 10.1371 /journal.pone.0105524.s005

(DOCX)

Λίστα ελέγχου S1. .

PRISMA δήλωση

doi: 10.1371 /journal.pone.0105524.s006

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Mary Smith (PhD) για επεξεργασία της γλώσσας.