Αφηρημένο

Ιστορικό

Αυτή η μελέτη στοχεύει να διαφωτίσει κλινική σημασία του αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (

ALK

) αναδιάταξη σε επιλεγμένα προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), να συγκρίνει την εφαρμογή διαφορετικών μεθόδων ανίχνευσης ALK, και ειδικά να αξιολογηθεί μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ALK και κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς crizotinib-θεραπεία.

Μέθοδοι

κατάσταση ALK εκτιμήθηκε με φθορίζοντα

in situ

υβριδισμός (FISH), ανοσοϊστοχημεία (IHC) και ποσοτική RT-PCR (qRT-PCR) σε 173 επιλεγμένα ασθενών με προχωρημένο NSCLC. Κλινικοπαθολογικοί δεδομένων, την κατάσταση γονότυπο και τα αποτελέσματα επιβίωσης αναλύθηκαν. Επιπλέον, η συσχέτιση της έκφρασης ALK με κλινικές εκβάσεις αξιολογήθηκε σε ALK ασθενείς crizotinib έλαβαν FISH-θετική συμπεριλαμβανομένων δύο ασθενείς με υποδοχέα ταυτόχρονη επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) μετάλλαξη.

Αποτελέσματα

Το ποσοστό ανίχνευσης θετικότητα της ALK αναδιάταξη με FISH, IHC και qRT-PCR ήταν 35,5% (59/166), 35,7% (61/171) και 27,9% (34/122), αντίστοιχα.

ALK

αναδιάταξη παρατηρήθηκε κυρίως σε νεαρούς ασθενείς, ποτέ ή το φως τους καπνιστές, και αδενοκαρκινώματα, ειδικά με τα χαρακτηριστικά δαχτυλίδι σφραγίδα των κυττάρων και την κακή διαφοροποίηση. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) των ασθενών που έλαβαν crizotinib ήταν 7,6 μήνες. Η συνολική επιβίωση (OS) από αυτούς τους ασθενείς ήταν μεγαλύτερη σε σύγκριση με εκείνη των crizotinib-αφελείς ή άγριου τύπου ομάδες, αλλά δεν υπήρξε καμία σημαντική διαφορά στο OS σε σύγκριση με τους ασθενείς με

EGFR

μετάλλαξη. έκφραση ALK δεν συνδέουν με PFS? αλλά, όταν η έκφραση ALK αναλύθηκε ως διχοτομική μεταβλητή, μέτρια και ισχυρή έκφραση ALK είχαν μειωμένο κίνδυνο θανάτου (

P

= 0,026). Οι δύο ασθενείς με ταυτόχρονη

EGFR

και

ALK

μεταβολές έδειξαν διαφορά στην έκφραση ALK, η απόκριση σε αναστολείς EGFR και ALK, και η συνολική επιβίωση.

Συμπεράσματα

Επιλεκτική εμπλουτισμού σύμφωνα με κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά σε ασθενείς με NSCLC θα μπορούσε ιδιαίτερα να βελτιώσει το ποσοστό ανίχνευσης θετικότητα του

ALK

αναδιάταξη για θεραπεία ALK-στόχο. IHC θα μπορούσε να παράσχει περισσότερα στοιχεία για την κλινική δοκιμή του σχεδιασμού και θεραπευτικές στρατηγικές για ασθενείς με ΜΜΚΠ ALK-θετικό συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με διπλή γενετική εκτροπή του

ALK

και

EGFR

Η

Παράθεση:. Zhang NN, Liu ΥΤ, Ma L, Γουάνγκ L, Hao XZ, Yuan Ζ, et al. (2014) Η Μοριακής Ανίχνευσης και η κλινική σημασία του

ALK

Αναδιάταξη σε Επιλεγμένα προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: ALK Έκφραση Παρέχει Insights σε ALK Στοχευμένη Θεραπεία. PLoS ONE 9 (1): e84501. doi: 10.1371 /journal.pone.0084501

Επιμέλεια: Jung Weon Lee, Εθνικό Πανεπιστήμιο της Σεούλ, Δημοκρατία της Κορέας

Ελήφθη: 27 Αύγ, 2013? Αποδεκτές: 14, Νοεμβρίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: 3 Ιανουαρίου του 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Χρηματοδότηση: η μελέτη αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τις επιχορηγήσεις από το Ειδικό Ταμείο Έρευνας για Κοινής Ωφέλειας Βιομηχανίας Υγείας (200902002-1), Εθνικό Επιστήμης και Τεχνολογίας Μεγάλου Έργου (2008ZX09312, 2012ZX09303012), Εθνικό υψηλής Τεχνολογίας Έρευνας και του Προγράμματος Ανάπτυξης της Κίνας (2011AA02A110), Πεκίνο Δημοτική Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής (Z121107005112005, Z121102009212055), Ειδικών ταμείων για την Κεντρική Αρχή Υγείας (B2009B124) και μεγάλο ερευνητικό πρόγραμμα του Καρκίνου Ινστιτούτο και το Νοσοκομείο της κινεζικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών (LC2012A18). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η πρόοδος σε μοριακές τεχνικές παρέχει καλύτερη αναγνώριση και κατανόηση των μοριακών δεικτών που μπορεί να έχουν προγνωστική αξία και μπορούν να οδηγήσουν θεραπευτική διαδικασία λήψης αποφάσεων για τη μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Κατά την τελευταία δεκαετία, ένα υποσύνολο των ασθενών με NSCLC με τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (

EGFR

) μετάλλαξη έχει προσελκύσει μεγάλη προσοχή λόγω των υψηλών ποσοστών απόκριση σε αναστολείς κινάσης τυροσίνης EGFR (EGFR-ΤΚΙδ) [1]. Το 2007, ένα γονίδιο σύντηξης του αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (

ALK

) με την εχινοδερμάτων μικροσωληνίσκους πρωτεΐνη που συνδέεται, όπως 4 (

EML4

) σε NSCLC εντοπίστηκε για πρώτη φορά από Soda

et al

. [2], και σύντομα έγινε μία νέα μοριακός στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα. Επιτυχείς εμπειρίες του EGFR στοχευμένη θεραπεία παρείχαν ένα μοντέλο αναφοράς για την ταχεία πρόοδο της έρευνας του

ALK

αναδιάταξη. Crizotinib (ΑΛΚ /ΚΟΑ αναστολέα /ROS1) ήταν το πρώτο κλινικά διαθέσιμο παράγοντα που έδειξε αξιοσημείωτη αντικαρκινική δράση σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC ALK-θετικό. Πρόσφατα, η επιλογή των ασθενών με ALK αναδιάταξη για τη θεραπεία crizotinib έχει γίνει ένα πρότυπο στις ΗΠΑ, την Ευρωπαϊκή Ένωση, την Κίνα, την Ιαπωνία και άλλες χώρες. Το πιο σημαντικό, άλλους αναστολείς ALK διαδοχικά συμμετείχαν στις κλινικές δοκιμές [3] και υπόσχεται να σηματοδοτήσει μια νέα σελίδα ανάπτυξης γονότυπο με γνώμονα φάρμακο για τον καρκίνο του πνεύμονα.

Η συχνότητα του

ALK

αναδιάταξη σειρές από 3% έως 7% σε NSCLC ασθενείς μη επιλεγμένα, το οποίο θα μπορούσε να φθάσει στο 13% ~ 18%, εάν επιλεγεί ο πληθυσμός των ασθενών σύμφωνα με τις συγκεκριμένες κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά, ειδικά σε νεαρά, ποτέ-ή φως καπνιστές με αδενοκαρκίνωμα [4], [5 ], [6], [7], [8], [9]. Επιπλέον,

ALK

αναδιάταξη ήταν αμοιβαία αποκλειόμενα με το

EGFR

και

KRAS

μεταλλάξεις. Ωστόσο, οι ανωτέρω αναφερθέντα χαρακτηριστικά δεν συμμερίζονται όλες

ALK

αναδιάταξη φορείς.

ALK

σύντηξης έχει βρεθεί επίσης σε ηλικιωμένους ασθενείς, οι καπνιστές [4], οι ασθενείς με

EGFR

μετάλλαξη [10], [11], [12] και μη αδενοκαρκίνωμα ιστολογική υποτύπους, όπως ως αδενοχοληδωτό καρκίνωμα και καρκίνωμα μεγάλου κυττάρου [3], [13]. Ως εκ τούτου, κλινικοπαθολογικοί χαρακτηριστικά είναι ανεπαρκή για τη διαλογή των ασθενών και των μοριακών δοκιμών είναι απαραίτητο να καθοριστεί το καθεστώς ALK [14].

Ποσοτική πραγματικό χρόνο αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (qRT-PCR), ανοσοϊστοχημεία (IHC) και φθορισμό

in situ

υβριδισμός (FISH) είναι οι τρέχουσες μέθοδοι επιλογής για τις δοκιμές ΑΙΚ. Ωστόσο, κάθε μέθοδος έχει συγκεκριμένα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Δεν υπάρχει καμία αποδεκτή συναίνεση για το ποια μέθοδος είναι προτιμότερη. QRT-PCR μπορεί να ανιχνεύσει

ALK

αναδιάταξη σε επίπεδο mRNA και καθορίζουν τόσο

ALK

σύντηξης συνεργάτη και σύντηξη παραλλαγή, αλλά χρειάζεται υψηλή ποιότητα των RNA και δεν μπορεί να εντοπίσει άγνωστο

ALK

αναδιατάξεις. Επιπλέον, υπάρχουν μια σειρά από

EML4-ALK

παραλλαγές και μη

EML4-AL

Κ συγχωνεύσεις στον NSCLC [15]. Ως εκ τούτου, qRT-PCR δεν είναι ευρέως σε χρήση στην ανίχνευση του

ALK

αναδιάταξη. FISH είναι η τρέχουσα μέθοδος πρότυπο για την ανίχνευση αναδιάταξης

ALK

, δεδομένου ότι μπορεί να ανιχνεύσει αναστροφή και μετατόπιση ανεξάρτητα από το

EML4-ALK

παραλλαγές γονιδίων σύντηξης και άλλους εταίρους σύντηξης. Είναι σημαντικό, όλες οι κλινικές δοκιμές που έδειξαν την αποτελεσματικότητα των crizotinib για

ALK

-θετικό ασθενείς με NSCLC βασίστηκαν στην ανάλυση FISH Vysis /Ηγούμενος ALK break-χώρια. Ωστόσο, τα ψάρια είναι δαπανηρή, χρονοβόρα και δύσκολο να ερμηνευθούν. Έτσι FISH μπορεί να μην είναι πρακτικό για εξέταση κάθε ασθενούς NSCLC. IHC είναι ταχύτερη, πιο οικονομική και ευρέως διαθέσιμα. Επιπλέον, IHC με νέα αντισώματα και τροποποιημένα πρωτόκολλα έχει επεκταθεί επισκευαστούν γκάμα της για τον έλεγχο ALK. Αρκετές δημοσίευσε συστάσεις [16], [17] πρότεινε ότι η ανάλυση ALK FISH μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο σε IHC-θετικών περιπτώσεων. Ωστόσο, τα τυποποιημένα πρωτόκολλα IHC και τα κριτήρια βαθμολόγησης λείπει, και η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ALK και τα κλινικά αποτελέσματα δεν έχουν επιβεβαιωθεί για την επαλήθευση της ακρίβειας των IHC.

Ως εκ τούτου, αυτή η μελέτη συλλέγονται δείγματα κατά την έναρξη της εξέτασης ασθενών για crizotinib κλινικές δοκιμές (ΠΡΟΦΙΛ 1005 ή PROFILE 1014) και αξιολογηθεί η κατάσταση της ALK χρησιμοποιώντας FISH, IHC και qRT-PCR. Κλινικοπαθολογικοί χαρακτηριστικά και τα κλινικά αποτελέσματα, σύμφωνα με το γονότυπο-ειδικό και θεραπευτικές αγωγές αναλύθηκαν, με στόχο να αποσαφηνιστεί η κλινική σημασία του

ALK

αναδιάταξη σε επιλεγμένους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Επιπλέον, σε σύγκριση με την εφαρμογή διαφορετικών μεθόδων ανίχνευσης ALK και κυρίως αξιολογείται μια πιθανή συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ALK και κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς crizotinib έλαβαν FISH-θετική ALK.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης και Συλλογής δεδομένων

τα δείγματα συλλέχθηκαν από 173 ασθενών με προχωρημένο NSCLC μη πλακώδη που είχαν στόχο τη υποβάλλονται σε έλεγχο ALK για τις κλινικές δοκιμές crizotinib (ΠΡΟΦΙΛ 1005 ή PROFILE 1014) από τον Ιανουάριο του 2011 έως τον Οκτώβριο του 2012. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία ή διαβούλευση από Ινστιτούτο Καρκίνου και το Νοσοκομείο, κινεζική Ακαδημία Ιατρικών Επιστημών και του Πεκίνου Ένωσης Ιατρικό Κολέγιο και υπέγραψε συγκατάθεση για τη μελλοντική μοριακή ανάλυση. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από την Institutional Review Boards της Κινεζικής Ακαδημίας Ιατρικών Επιστημών Ινστιτούτο Καρκίνου και το Νοσοκομείο.

Τα ιατρικά αρχεία όλων των ασθενών εξετάστηκαν για τη συλλογή δημογραφικών, κλινικών και παθολογικών πληροφορίες. Η ιστολογική εξέταση επανεξετάστηκε με βάση τα κριτήρια του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας ταξινόμηση των όγκων του πνεύμονα [18] και την IASLC /ATS /ERS διεπιστημονική κατάταξη του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα [19]. Καταγράψαμε

EGFR

κατάσταση μετάλλαξης των ασθενών, που είχαν προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας μια μέθοδο αμφίδρομη αλληλούχιση του

EGFR

εξώνια 18 έως 21. Επίσης εξετάσαμε συντάγματα θεραπεία και τα κλινικά αποτελέσματα. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) υπολογίστηκε από την έναρξη της crizotinib με τεκμηριωμένη προοδευτική ασθένεια (PD) ή θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Προκειμένου να μελετήσουμε καλύτερα τις επιρροές του γονότυπου ειδικών και θεραπευτικές αγωγές για τη συνολική επιβίωση των ασθενών (OS), αναλύθηκαν δύο τύπους OS. OS1 και OS2 αντιστοίχως ορίζεται ως ο χρόνος από την αρχική διάγνωση του NSCLC και από τις υπογραφείσες ενημερωμένη συγκατάθεση σε θάνατο από οποιαδήποτε αιτία. OS1 ήταν ολοκληρωμένη, αλλά περισσότερο επηρεάζεται από προηγούμενες θεραπείες. OS2 ήταν πιο συγκεκριμένος για να διευκρινιστούν οι συνέπειες της crizotinib στη θεραπεία

ALK

-θετικό προχωρημένο NSCLC.

ALK Test

Τα δείγματα εξετάστηκαν από την IHC, FISH και qRT-PCR. FISH διεξήχθη με το εγκεκριμένο από τον FDA κιτ καθετήρα ALK (Vysis LSI ALK dual-χρώμα, break-εκτός αναδιάταξη ανιχνευτή? Abbott Molecular, Abbott Park, IL) και αναλύονται σύμφωνα με τις οδηγίες του κιτ. ALK IHC διεξήχθη σύμφωνα με τα πρωτόκολλα που παρέχονται από το αντίσωμα (D5F3, Cell Signaling Technology) κατασκευαστής. Παρομοίως με προηγούμενες μελέτες [20], [21], τα αποτελέσματα IHC βαθμολογήθηκαν ως 0 όταν δεν υπάρχει ειδική χρώση ήταν εμφανής μέσα σε έναν όγκο? 1+, αμυδρή ένταση χρώσης στα καρκινικά κύτταρα περισσότερο από 10% χωρίς οποιαδήποτε χρώση υποβάθρου? 2+, μέτριας έντασης χρώση? 3+, ισχυρή ένταση χρώσης. Οι περιπτώσεις με επαρκή ιστούς εκχυλίσθηκαν από ολικό RNA (FFPE) δείγματα εγκλεισμένα σε παραφίνη σταθεροποιημένα με φορμαλίνη χρησιμοποιώντας RNeasy FFPE κιτ (Qiagen, Germany). Για την ανίχνευση του EML4-ALK, το mRNA πρώτα μεταγραφεί αντίστροφα σε cDNA και qRT-PCR πραγματοποιήθηκε με ένα εμπορικό κιτ EML4-ALK (Amoydx, Κίνα), συμπεριλαμβανομένων των εννέα γνωστές παραλλαγές (Α20, Ε13? A20, Ε6α /6β? A20 , E20? A20, E15? A20, E14? A20, E18? Α20, Ε2? Α20, Ε17?.. Α20) σχετικά με την ABI 7500 Real-Time PCR System (Applied Biosystems, USA)

Στατιστική Ανάλυση

chi-square test Pearson, η ακριβής δοκιμασία του Fisher ή τεστ Kruskal-Wallis χρησιμοποιήθηκε για τη στατιστική ανάλυση των μεταβλητών, ανάλογα με την περίπτωση. Η προσέγγιση Kaplan-Meier χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί PFS και OS, και η διαφορά μεταξύ των ομάδων συγκρίθηκε με τη δοκιμασία log-rank. Η αναλογία κινδύνου (HR) εκτιμήθηκε από αναλογικού κινδύνου παλινδρόμησης με Wald διάστημα εμπιστοσύνης 95% (95% CI). Η ανάλυση των δεδομένων έγινε με τη SAS έκδοση 9.2, η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως δύο όψεων

P

-τιμή & lt?. 0.05

Αποτελέσματα

Ανίχνευση ALK Αποτελέσματα

εκατόν τριάντα δύο εκτομή και σαράντα ενός βιοψία δείγματα αναλύθηκαν τόσο από την IHC και FISH? Ωστόσο, δεν ερμηνεύσιμα αποτελέσματα IHC ελήφθησαν για δύο ασθενείς και όχι να ερμηνευθούν τα αποτελέσματα FISH για επτά ασθενείς. QRT-PCR πραγματοποιήθηκε με επιτυχία σε 122 δείγματα. ALK αλλοίωση βρέθηκε στο 35,5% (59/166), 35,7% (61/171) και 27,9% (34/122) δείγματα από FISH, IHC και qRT-PCR, αντίστοιχα. Οι λεπτομέρειες για τα αποτελέσματα ανίχνευσης σύμφωνα με τις τρεις μεθόδους που συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

Χαρακτηριστικά ασθενών και τα κλινικά αποτελέσματα σύμφωνα με το μοριακό υπότυποι

Από τις 166 ασθενών με προχωρημένο NSCLC οι οποίοι ήταν υποβληθεί με επιτυχία ALK έλεγχο με τη μέθοδο FISH, 59 έτρεφε

ALK

αναδιάταξη των οποίων δύο (3,4%, 2/59) σε ασθενείς με ταυτόχρονη

EGFR

μετάλλαξη, 20 έδειξε

EGFR

μετάλλαξη, 87 ήταν άγριου τύπου με το

ALK

-αρνητικοί και

EGFR

-αρνητικοί ή

EGFR

-unknown (άγριου τύπου ομάδα, WT). Οι ασθενείς που είναι πιο πιθανό να φιλοξενούν

ALK

αναδιάταξη ήταν νέοι, ποτέ ή φως καπνιστές με ελάχιστα διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα, ειδικά με τα χαρακτηριστικά των κυττάρων σφραγιστικό δαχτυλίδι, σε σύγκριση με

EGFR

μετάλλαξη ή άγριου τύπου κοόρτης (Πίνακας 2 ). Οι δύο ασθενείς με ταυτόχρονη

ALK

αναδιάταξη και

EGFR

μετάλλαξη αναλύθηκαν ξεχωριστά λόγω του χαμηλού ποσοστού επίπτωσης.

Η

Στους 59 ασθενείς με FISH-θετική

ALK

αναδιάταξη, 45 έλαβαν crizotinib στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ (PROFILE 1005), 8 εντάχθηκαν σε ΙΙΙ κλινική δοκιμή φάσης (PROFILE 1014) και 6 δεν συμμετείχε καμία κλινική δοκιμή. Λόγω της επίδρασης crossover πεμετρεξίδη και crizotinib σε κλινική μελέτη φάσης ΙΙΙ, οκτώ ασθενείς αποκλείστηκαν για ανάλυση επιβίωσης. Οι άλλοι 158 ασθενείς χωρίστηκαν σε τέσσερις κατηγορίες:

ALK

θετικά με crizotinib φάρμακο (n = 45),

ALK

θετικά με crizotinib-αφελείς (n = 6),

EGFR

μετάλλαξη με ΤΚΙδ-αγωγή (n = 20) και άγριου τύπου (n = 87). Τα χαρακτηριστικά βασικής γραμμής, κλινικές θεραπείες και τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 3.

ALK

-θετικό ομάδα έδειξε μια εντυπωσιακά νεότερη ηλικιακή κατανομή από κάθε άλλη ομάδα, έλαβε περισσότερες γραμμές της θεραπείας από το

EGFR

ομάδα μετάλλαξης (. διάμεσος, 2.9

vs

1.8?

P

= 0,025) και είχε περισσότερους ασθενείς έλαβαν πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία από την ομάδα άγριου τύπου (

P

= 0,020).

ασθενών ALK

-θετικό με και χωρίς θεραπεία crizotinib είχαν στατιστικά σημαντική διαφορά τόσο OS1 (διάμεσος, 39,7

vs.

8,8 μήνες,

P

= 0,003) και OS2 ( . διάμεσος, 22,0

vs

1,8 μήνες,

P

& lt? 0.001). Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των

ALK

-θετικό με την ομάδα crizotinib επεξεργασμένο και

EGFR

μετάλλαξη με την ομάδα TKIs επεξεργασμένο τόσο στην OS1 και OS2 (

P

= 0,249 και

P

= 0,896, αντίστοιχα). Επιπλέον,

ALK

-θετικό με τους ασθενείς που έλαβαν crizotinib είχε πλέον OS2 από τους ασθενείς άγριου τύπου (διάμεσος, 22,0

vs.

14,2 μήνες,

P

= 0,014), αλλά δεν υπήρχε καμία σημαντική διαφορά στην OS1 μεταξύ αυτών των δύο ομάδες (39,7

vs.

38,7 νυχτοπεταλούδες,

P

= 0,294) (Εικόνα 1).

Α, Β, C, η συνολική επιβίωση υπολογίζεται από τη διάγνωση (OS1)? D, E, F, η συνολική επιβίωση υπολογίζεται από υπογράφηκε ενημερωμένη συγκατάθεση κατά τον χρόνο διαλογής (OS2). WT: ασθενείς με ALK αρνητικά και EGFR-αρνητικούς ή EGFR-άγνωστο? |, Δείχνει λογοκρίνονται περιπτώσεις

Η

Ανάλυση Επιβίωσης της ΑΛΚ FISH-θετική Crizotinib-Ασθενείς που έλαβαν θεραπεία

Από το 45

ALK

FISH-θετική crizotinib-. ασθενείς που έλαβαν, 2 είχαν κανένα αποτέλεσμα IHC, 4 βάφονται 1+, 10 βάφονται 2+ και 29 βάφονται 3+. Από αυτούς τους ασθενείς, 30 εντοπίστηκαν να έχουν

ALK

αναδιάταξη από qRT-PCR, 10 παρουσίασαν αρνητική και 5 δεν είχε κανένα αποτέλεσμα qRT-PCR. Μέχρι την τελική παρακολούθηση, συνολικά 33 ασθενείς (33/45, 73,3%) παρουσιάζονται με PD, και 18 ασθενείς (18/45, 40,0%) έχασαν τη ζωή τους. Οι διάμεση PFS των 45 ασθενών ήταν 7,6 μήνες. Αναλύσαμε την πιθανή συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ALK και τα κλινικά αποτελέσματα, όπως PFS, OS1 και OS2 χρησιμοποιώντας μονοπαραγοντική ανάλυση και τα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 4. Η πολυπαραγοντική ανάλυση δεν πραγματοποιήθηκε εξαιτίας του περιορισμού του μικρού μεγέθους του δείγματος. Η αύξηση της έκφρασης ALK, ως διέταξε μεταβλητή, δεν είχε καμία σχέση με PFS (HR = 1,08, 0,60 – 1,95?

P

= 0.792), OS1 (HR = 0,67, 0,33 – 1,37?

P

= 0,275) ή OS2 (HR = 0,71, 0,36 – 1,40?

P

= 0,325). Ωστόσο, όταν η έκφραση ALK λήφθηκε ως διχοτομικής μεταβλητής (δηλαδή, IHC σκοράροντας 3 + /2 +

vs.

1+), ένα σκορ IHC 3 + /2 + προβλέψει σημαντικά βελτιωμένη OS1 (HR = 0,23 , 0,06 – 0,84?

P

= 0,026), αλλά καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με OS2 (HR = 0,35, 0,10 – 1,22?

P

= 0,098) και PFS (HR = 0,49, 0,17 1,42?

P

= 0,187) παρατηρήθηκε. Κατά τη σύγκριση των IHC βαθμολόγησης 3+ με 2 + /1 +, δεν υπήρχε οποιαδήποτε συσχέτιση με PFS (HR = 0,52, 0,69 – 3,32,

P

= 0,30), OS1 (HR = 0,88, 0,34 – 2,30 ,

P

= 0.792) και OS2 (HR = 0,84, 0,32 – 2,17,

P

= 0,713). Οι καμπύλες Kaplan-Meier για PFS, OS1 και OS2 ως συνάρτηση της έκφρασης ALK (3+

vs.

2 + /1 + 3 + /2 +

vs.

1+ και 3+

vs.

2+

vs.

1+, αντίστοιχα) φαίνονται στο Σχήμα 2. Επιπρόσθετα, αναλύσαμε επίσης τα αποτελέσματα της qRT-PCR και διαπίστωσε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ αρνητικών και θετικών ασθενών με PFS, OS1 και OS2 (Σχήμα 2)

Α, επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS).? Β, η συνολική επιβίωση υπολογίζεται από τη διάγνωση (OS1)? C, η συνολική επιβίωση υπολογίζεται από υπογράφηκε πληροφορημένη συναίνεση κατά το χρόνο εξέτασης (OS2). |., Δείχνει λογοκρίνονται περιπτώσεις

Η

Στην μονοπαραγοντική ανάλυση των κλινικών παραγόντων, η ηλικία των ασθενών, το φύλο, το κάπνισμα, τα στάδια κατά τη διάγνωση και τη διαλογή του χρόνου, του εγκεφάλου και των οστικών μεταστάσεων κατά το χρόνο εξέτασης, προηγούμενες σειρές θεραπείας, ιστολογία, και το είδος της θεραπείας (συμπεριλαμβανομένων των πεμετρεξίδη, EGFR-TKIs και ακτινοθεραπεία), δεν συσχετίστηκαν με κλινικά αποτελέσματα. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) κατάσταση απόδοσης έδειξε προγνωστική σημασία για το PFS (HR = 2,06, 1,17 – 3,61?

P

= 0,012), OS1 (HR = 2.79, 1.24 έως 6.26?

P

= 0,013), αλλά καμία προγνωστική σημασία για OS2 (HR = 1,79, 0,86 – 3,69?

P

= 0,117)

Προφίλ της ασθενείς με ταυτόχρονη ALK Αναδιάταξη και EGFR Mutation

.

Κατά τη διάρκεια της συλλογής δεδομένων μας, δύο ασθενείς έτρεφε συνυπάρχουν

ALK

αναδιάταξη και

EGFR

μετάλλαξη (ένας είχε εξόνιο 19 διαγραφή και η άλλη είχε εξόνιο 21 μετάλλαξη). Μοιράστηκαν κάποια κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά, όπως το αρσενικό φύλο, το νεαρό της ηλικίας (42 ετών και 46 χρόνια, αντίστοιχα), αδενοκαρκίνωμα και το καθεστώς βαρύ κάπνισμα. Ασθενής 1 ήταν σε στάδιο IV και ασθενής 2 ήταν στο στάδιο ΙΙΙΑ κατά τη διάγνωση, και οι δύο από αυτούς ήταν σε στάδιο IV κατά το χρόνο εξέτασης. Επιπλέον, ο ασθενής 1 κρίθηκε ακατάλληλο για χρήση και τον ασθενή 2 ήταν υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση. Ασθενής 1 έλαβε EGFR-ΤΚΙ (erlotinib) ως θεραπεία πρώτης γραμμής και η καλύτερη απάντηση ήταν μερική ύφεση (PR). Ασθενής 2 έλαβε EGFR-ΤΚΙ (erlotinib) ως θεραπεία τέταρτης γραμμής και η καλύτερη ανταπόκριση ήταν σταθερή νόσος (SD). PFS της erlotinib ήταν 6,2 μήνες (ασθενής 1) και 3,6 μήνες (ασθενής 2). FISH και IHC για το καθεστώς του ALK πραγματοποιήθηκαν σε δύο ασθενείς, και qRT-PCR ήταν μόλις πραγματοποιήθηκε σε ασθενή 2. Και οι δύο ασθενείς ήταν ALK FISH θετικό, αλλά ασθενής 1 εμφάνισε αμυδρή έκφραση ALK. Ο ασθενής 2 είχε μέτρια έκφραση αλκ (Σχήμα 3) και έδειξε θετικά με qRT-PCR. Και οι δύο από αυτούς εντάχθηκαν στην κλινική δοκιμή φάσης ΙΙ της crizotinib, και PFS της crizotinib ήταν 3,1 μήνες (ασθενής 1) και 21,7 μήνες (ασθενής 2). Η OS1 των ασθενών 1 και 2 του ασθενούς ήταν 20,5 και 48,0 μήνες, αντίστοιχα. Και ο ασθενής 2 δεν παρουσίασαν με PD κατά τη διάρκεια της θεραπείας crizotinib και ήταν ακόμα ζωντανός κατά την τελική παρακολούθηση

Α, δεν χρώση (σκορ, 0).? Β, αμυδρή χρώση (βαθμολογία, 1+)? C, μέτρια χρώση (βαθμολογία, 2+)? D, ισχυρή χρώση (βαθμολογία, 3+)? Ε, ALK χρώση των πρωτεϊνών του ασθενή με ταυτόχρονη ALK και μετάλλαξης του EGFR (ασθενής 1, σκορ, 1+)? F, ALK χρώση των πρωτεϊνών του ασθενή με ταυτόχρονη ALK και μετάλλαξης του EGFR (ασθενής 2, σκορ, 2+). Μεγέθυνσης, 400 ×.

Η

Συζήτηση

ALK

αναδιάταξη έχει γίνει ένα κλινικά σημαντικό δείκτη στην επιλογή των ασθενών με προχωρημένο NSCLC για μοριακή στοχευμένη θεραπεία. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης της

ALK

αναδιάταξη είναι σχετικά χαμηλό, ακόμη και στην προηγουμένως αναφερόμενη εμπλουτισμένο πληθυσμό. Είναι δύσκολο να προσδιορίσει τα υποσύνολα του

ασθενών ALK

-θετικό. Ως εκ τούτου, εμπλουτίζοντας ασθενείς με μεγαλύτερο βαθμό και τον ακριβή προσδιορισμό των

ALK

ανακατατάξεις είναι το κλειδί σημασίας για τη διαλογή κατάλληλων υποψηφίων για αναστολείς ALK. Λόγω των μειονεκτημάτων του σημερινού προτύπου FISH, προηγούμενες συγκριτικές μελέτες πρότειναν ότι IHC, σε σύγκριση με qRT-PCR, ήταν μια πολλά υποσχόμενη μέθοδο prescreening για ασθενείς με

ALK

αναδιάταξη. Αλλά τα δεδομένα κλινικές εκβάσεις έλειπαν για να καταλάβουμε πλήρως ποια δοκιμή της πλατφόρμας ήταν η πιο ακριβή για να προβλέψουν την ανταπόκριση στην στοχευμένη θεραπεία. Τα στοιχεία μας μπορεί να προσφέρει νέες ιδέες στη μοριακή ανίχνευση για τον εντοπισμό κατάλληλων ατόμων για ALK θεραπεία αναστολείς.

ALK

είναι ένα από τα νεότερα τυροσίνης κινάσης στόχων σε NSCLC. Είναι παρεκκλίνοντα ενεργοποιείται οφείλεται σε χρωμοσωμική αναδιάταξη, που οδηγεί στην έκφραση ενός ογκογόνου κινάσης σύντηξης, ALK πρωτεΐνη. Η πιο κοινή αναδιάταξη υπότυπος είναι

EML4-ALK

[15]. Στο NSCLC,

ALK

αναδιάταξη σχετίζεται με διακριτά κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά, συμπεριλαμβανομένων των νέων ηλικίας κατά την έναρξη και το αδενοκαρκίνωμα ιστολογίας σε ασθενείς με ιστορικό ποτέ ή το φως του καπνίσματος. Γενικά, οι κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά του

ALK

-θετικό ασθενείς στη μελέτη μας ήταν παρόμοια με προηγούμενες μελέτες που αναφέρθηκαν [5], [22]. Αξίζει να σημειωθεί ότι,

ALK

αναδιάταξη ήταν πιο συχνή σε κακή διαφοροποίηση του όγκου σε επιλεγμένο πληθυσμό μας. Μέχρι σήμερα, μόνο Takahashi

et al.

[23] ανέφερε ότι

ALK

αναδιάταξη συσχετίστηκε με κακή κατάσταση διαφοροποίηση σε πέντε

ασθενών ALK

-θετικό, τα δεδομένα μας επιβεβαίωσε περαιτέρω το εύρημα αυτό σε ένα σχετικά μεγάλο μέγεθος του δείγματος.

Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών που έτρεφε

ALK

αναδιάταξη στη μελέτη μας, η οποία ήταν υψηλότερη από ό, τι στο παρελθόν αναφερθεί φάσμα. Όλοι οι ασθενείς που προσλαμβάνονται προτάθηκαν από τους ογκολόγους να ελέγξουν για ALK στοχευμένη θεραπεία με βάση την κλινική εκτιμήσεις (αδενοκαρκίνωμα, προχωρημένο στάδιο, το νεαρό της ηλικίας, μη ή το φως το κάπνισμα, ή είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία με κυτταροτοξικά σχήματα και /ή στοχευμένη θεραπεία). Η πλειονότητα των ασθενών αυτών μοιράστηκε ορισμένες προαναφερθέντα χαρακτηριστικά, και αυτό μπορεί να επηρεάσει ουσιαστικά τη συχνότητα θετικής ανίχνευσης.

ALK

αναδιάταξη παρουσίασε μια σχετικά σπάνια συχνότητα εμφάνισης σε μη επιλεγμένους πληθυσμού. Αυτά τα δεδομένα έδειξαν ότι έμμεσα το ποσοστό ανίχνευσης

ALK

γονίδιο μετάθεσης θα μπορούσε να βελτιωθεί εξαιρετικά βασίζεται στην επιλεκτική εμπλουτισμού σύμφωνα με κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά. Αυτή η πληροφορία θα μπορούσε να είναι χρήσιμη για τη διαλογή

ALK

θετική ασθενείς με το μεγαλύτερο βαθμό στην κλινική πρακτική ρουτίνας.

Εν τη απουσία των παραγόντων ALK στοχευμένες, η προγνωστική αξία του

ALK

αλλαγές είναι αμφιλεγόμενη [24], [25], [26]. Ωστόσο, με την ανάπτυξη της μοριακής παράγοντες στόχοι, όπως crizotinib, θετική κατάσταση ΑΙΚ ήταν μια θετική προγνωστική δείκτης για θεραπεία με αναστολέα ΑΙΚ [27]. Αναλύσαμε την επιβίωση ανάλογα με την κατάσταση και τη θεραπεία σχήματα μοριακής, και διαπίστωσε ότι crizotinib παρατεταμένη OS της

ασθενών ALK

-θετικό. Crizotinib ασθενείς χωρίς προηγούμενη θεραπεία παρουσίασαν γενικά κακή έκβαση, χειρότερη από εκείνη του γενικού πληθυσμού των ασθενών με NSCLC. Έτσι,

ALK

αναδιάταξη δεν είναι ευνοϊκό προγνωστικό παράγοντα σε προχωρημένο NSCLC. Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα αυτά θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή επειδή οι ασθενείς crizotinib-αφελείς με το μικρό μέγεθος του δείγματος είχαν χειρότερη κατάσταση απόδοσης από εκείνη των ασθενών που προσλαμβάνονται σε crizotinib κλινικές δοκιμές. Επιπλέον,

ασθενών ALK

-θετικό crizotinib αγωγή δεν είχε καμία διαφορά στο λειτουργικό σύστημα, σε σύγκριση με τους ασθενείς μετάλλαξη του EGFR TKIs-θεραπεία, αν και η επιβίωση τους ήταν αριθμητικά μικρότερες. Αυτό μπορεί να οφείλεται στη διαφορά του αριθμού των προτέρων σειρές θεραπείας μεταξύ των δύο ομάδων.

EGFR

-θετικό ασθενείς αντιπροσωπεύουν μια καλά εδραιωμένη, ΤΚΙ-ευαίσθητα παράδειγμα. Οι περισσότεροι

EGFR

Θετικοί οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία αμέσως EGFR-TKIs μετά την μοριακή διάγνωση και πήρε την ανώτερη επιβίωση. Επιπλέον, crizotinib παρατεταμένη

ALK

OS -θετικό των ασθενών υπολογίζεται από το χρόνο εξέτασης, αλλά δεν παρέτεινε OS υπολογίζεται από τη διάγνωση σε σύγκριση με τους ασθενείς άγριου τύπου. Προτάθηκε ότι

ALK

-θετικό NSCLC ασθενείς μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος με την πεμετρεξίδη χημειοθεραπεία [28], [29]. Ως εκ τούτου, τα μικρά γεγονότα εντός της ομάδας

ALK

-θετικό crizotinib-θεραπεία, οι ασθενείς με άγνωστη

EGFR

κατάσταση στην ομάδα άγριου τύπου και διαφορετικό ιστορικό θεραπείας της πεμετρεξίδης μεταξύ των δύο ομάδων θα μπορούσε να συγχέονται τα αποτελέσματα . Αν και η μελέτη μας είχε τους περιορισμούς ενός ενιαίου κέντρου, περιορισμένη στατιστική ισχύ, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, και συγχυτικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης απόδοσης, το ιστορικό προηγούμενης θεραπείας, άγνωστο

EGFR

κατάσταση και μικρές εκδηλώσεις, έχουμε ακόμα θα μπορούσε αποκαλύπτουν με σαφήνεια τις επιπτώσεις της crizotinib στη θεραπεία

ALK

-θετικό προχωρημένο.

FISH χρησιμοποιείται σήμερα πρότυπο NSCLC με βάση τις βασικές μελέτες του crizotinib. Ωστόσο, ορισμένες αδυναμίες του προσδιορισμού FISH ALK έχουν αναφερθεί. Οι κλινικές δοκιμές του crizotinib στρατολόγησαν ασθενείς οι οποίοι ήταν θετικοί μόνο FISH, αλλά αργότερα διαπίστωσε [30] ότι οι ασθενείς με διπλή θετική ψαριών και τα αποτελέσματα IHC είχαν υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης. Αναφέρθηκε επίσης [31] ότι ένας ασθενής με ALK IHC θετικών και ALK FISH-αρνητικών είχε δραματική ανταπόκριση crizotinib. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι μπορεί να υπήρξαν ασθενείς με ψευδώς θετικά και -αρνητικοί αποτελέσματα με τη μέθοδο FISH. Επιπλέον, ο ρυθμός uninformative FISH μεταξύ όγκων που αναφέρθηκαν ως IHC θετικών ήταν υψηλό [32]. Πρόσφατα, πολλές δημοσίευσε συστάσεις [16], [17] πρότεινε ότι η ανάλυση FISH μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο σε IHC-θετικών κρουσμάτων και άλλες σύσταση [33] έδειξε ότι IHC, εάν επικυρώνονται προσεκτικά, μπορεί να θεωρηθεί ως μια μεθοδολογία ελέγχου για να επιλέξετε δείγματα για δοκιμή FISH? qRT-PCR δεν συστήθηκε ως εναλλακτική λύση για τα ψάρια. Αλλά μέχρι σήμερα, προηγούμενες μελέτες δεν έχουν σχέση με την προγνωστική δύναμη της IHC ή qRT-PCR. Θεωρητικά, κάθε βιολογικώς σχετικό

ALK

αναδιάταξη οδηγεί σε υπερέκφραση της ALK πρωτεΐνη, η οποία είναι η αληθινή στόχος φαρμάκου. Στη μελέτη μας, ασθενείς με εξασθενημένο ένταση χρώσης ήταν κατώτερα κλινική έκβαση και η κακή απόκριση σε αναστολέα της ΑΛΚ. Αν και δεν θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί πολυπαραγοντική ανάλυση λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος των ασθενών crizotinib-θεραπεία, είχαμε αποδείξει με μονοπαραγοντική ανάλυση, ότι όγκου με έκφραση μέτρια και ισχυρή ALK προβλέπεται οριακά βελτιωμένη OS2 και προέβλεψε σημαντικά μειωμένο κίνδυνο θανάτου. Τα ευρήματα αυτά σαφώς αποδεικνύεται από τις καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier, η οποία κατέδειξε μια σημαντικά ανώτερη συνολική επιβίωση των ασθενών με μέτρια ή ισχυρή έκφραση ALK. Η θετική συσχέτιση της έκφρασης ALK με βελτιωμένη επιβίωση είναι ενδιαφέρουσα και έκπληξη. Επιπλέον, ALK θετικών και αρνητικών ασθενών που ταξινομούνται κατά qRT-PCR σε ασθενείς που έλαβαν crizotinib δεν είχαν σημαντική διαφορά στην κλινική έκβαση. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη έκθεση που διευκρινιστεί η συσχέτιση της έκφρασης ALK και qRT-PCR με κλινικά αποτελέσματα για την αξιολόγηση της εφαρμογής των μεθόδων ανίχνευσης ALK. Λαμβάνοντας υπόψη την οικονομική προσιτότητα και την ευαισθησία των IHC και qRT-PCR, μια δοκιμή ALK IHC βάση μπορεί να αποτελέσει μια αξιόπιστη και οικονομικά αποτελεσματική στρατηγική ελέγχου για τον εντοπισμό των ασθενών που θα μπορούσαν να ωφεληθούν από αναστολείς της ΑΛΚ. Λόγω του περιορισμού του μικρού μεγέθους του δείγματος, τα δεδομένα μας υποστηρίζουν την ανάγκη για μεγάλης κλίμακας και προοπτικές μελέτες βιοδεικτών για την επικύρωση αυτής της διαγνωστικής στρατηγικής για την ALK-θετικό NSCLC.

ALK

αναδιάταξη και

EGFR

μετάλλαξη είναι γενικά αμοιβαία αποκλειόμενες [34]. Αλλά η συνύπαρξη

ALK

και

EGFR

έχει διαδοχικά αναφερθεί (& gt? 1% του συνόλου θεραπεία NSCLC) [35], [36], [37]. Στη μελέτη μας, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 3,4%. Ωστόσο, ο Wang

et al.

[11] ανέφεραν υψηλότερη συχνότητα (15%) αυτού του διπλού γενετικών ανωμαλιών σε Κινέζους ασθενείς. Πρότεινε ότι

EGFR

μετάλλαξη και

ALK

αναδιάταξη μπορεί να προκύψουν ανεξάρτητα κατά την ογκογένεση και μπορούν να δρουν συνεργικά. Οι δύο ασθενείς που φιλοξενούν τα διπλά γενετικών ανωμαλιών μοιράστηκε ορισμένες παρόμοια χαρακτηριστικά, αλλά δεν υπήρχε εμφανής διαφορά στην έκφραση ALK και απόκριση σε αναστολείς EGFR και ALK. Ασθενής 2 με μέτρια έκφραση ALK είχαν καλύτερη ανταπόκριση crizotinib, αλλά κατώτερη απάντηση στην erlotinib από τον ασθενή με αμυδρή έκφραση ALK. Αναφέρθηκε [5] ότι ALK σύντηξης συνδέθηκε έντονα με την αντίσταση σε EGFR-TKIs. Ένας ασθενής με ταυτόχρονη

EGFR

μετάλλαξη και

ALK

αναδιάταξη, δεν έδειξε καμία έκφραση ALK με IHC με ένα

ALK

αναδιάταξη χαρακτηρίστηκε από ένα απομονωμένο σήμα 3 ‘FISH, και παρουσίασε το πιο ανθεκτικό απάντηση σε ένα EGFR-ΤΚΙ [37]. Ενώ, μια άλλη ταυτόχρονη περίπτωση

ALK

αναδιάταξη και

EGFR

μετάλλαξη, παρουσίασε έκφραση ALK, αλλά EGFR-ΤΚΙ δεν ήταν αποτελεσματική [36]. Μέχρι τώρα, η πιο αποτελεσματική θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC φιλοξενεί τη διπλή μετάλλαξη είναι ακόμα ένα αναπάντητο ερώτημα. Ωστόσο, τα δεδομένα μας παρέχεται μια ένδειξη για τη θεραπεία των ασθενών με τη συνύπαρξη των

EGFR

μετάλλαξη και

ALK

αναδιάταξη με την αξιολόγηση της έκφρασης ALK, αλλά απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να επιβεβαιώσει την κατάλληλη θεραπεία για αυτές ασθενών.

Εν ολίγοις, στην εποχή της ALK-στοχευμένες αναστολείς, εκλεκτικού εμπλουτισμού σύμφωνα με κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά σε ασθενείς με NSCLC θα μπορούσε αποτελεσματικά οθόνη ALK θετική υποψήφιοι για μοριακή στοχευμένη θεραπεία. IHC θα μπορούσε να είναι ένα προ-έλεγχο και συμπληρωματικές αλγόριθμο για να παρέχει περισσότερες ενδείξεις για την κλινική δοκιμή του σχεδιασμού και θεραπευτικές στρατηγικές για τους ασθενείς με NSCLC υπόθαλψη

ALK

αναδιάταξη, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με διπλή γενετική εκτροπή του

ALK

και

EGFR

. Ωστόσο, η πραγματική προγνωστική αξία της έκφρασης ALK θα πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω σε μελλοντικές προοπτικές μελέτες.