Αφηρημένο

SNPs στο Stem Cell Antigen (

PSCA

) του γονιδίου του προστάτη έχουν έχουν βρεθεί σχετίζονται με γαστρικό καρκίνο (GC) του κινδύνου σε μια μελέτη σύνδεσης γονιδίωμα-ευρεία. Αυτή η ένωση έχει αναπαραχθεί σε πολλές πληθυσμούς. Σε αυτή τη μελέτη αξιολόγησε τον αντίκτυπο του

PSCA

γονότυπο σχετικά με τον κίνδυνο προχωρημένου γαστρικού προκαρκινικές αλλοιώσεις και GC. Χρησιμοποιήσαμε την έναρξη του γαστρικού δεδομένων ιστοπαθολογική εξέταση και το DNA από κατεψυγμένα γαστρικές βιοψίες του 2045 άτομα συμμετείχαν σε μια μελέτη χημειοπροφύλαξη για γαστρικό προκαρκινικές αλλοιώσεις στη Βενεζουέλα, και 180 περιπτώσεις GC από την ίδια περιοχή. Αναλύσαμε 3 SNPs στο

PSCA

γονίδιο (rs2294008, rs9297976 και rs12155758), τα οποία είχαν προηγουμένως βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο GC σε Ευρωπαίους. Η Τ αλληλόμορφο του rs2294008 βρέθηκε να σχετίζεται με υψηλότερη επικράτηση της ατροφικής γαστρίτιδας (OR = 1,44? 95% CI 01.03 – 02.01 για το κυρίαρχο μοντέλο) και εντερική μεταπλασία (OR = 1,50? 95% CI 1,13 – 1,98 για το κυρίαρχο μοντέλο). Επιβεβαιώσαμε επίσης τη σύνδεση με αυξημένο κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (OR = 2,34? 95% CI 1,36 – 4,01 για τους μεταφορείς αλληλόμορφο). SNP rs12155758 δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο του γαστρικού προνεοπλασματικές βλάβες, αλλά επιβεβαίωσε τη σχέση της με υψηλότερο κίνδυνο GC (ή 1,95? 95% CI 1,29 – 2,97 για το κυρίαρχο μοντέλο). Δοκιμάσαμε τη σημασία της παρουσίας του

Helicobacter pylori CagA

γονίδιο, το οποίο είναι γνωστό ότι αυξάνει τον κίνδυνο των πιο σοβαρή γαστρικό βλάβες, αλλά δεν βρήκαμε καμία ξεκάθαρη αλληλεπίδραση με

PSCA

SNPs στον καθορισμό του κινδύνου του γαστρικού προκαρκινικές βλάβες ή καρκίνο

Παράθεση:. RIZZATO C, Κάτω Ι, Plummer Μ, Muñoz Ν, Canzian F (2013) γενετική παραλλαγή στο

PSCA

και κίνδυνο γαστρικού Σύνθετη προνεοπλασματικών βλαβών και του καρκίνου σε σχέση με το

Helicobacter pylori

μόλυνση. PLoS ONE 8 (9): e73100. doi: 10.1371 /journal.pone.0073100

Επιμέλεια: Ludmila Prokunina-Olsson, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 28η Φεβρουαρίου 2013? Αποδεκτές: 18 του Ιούλ 2013? Δημοσιεύθηκε: 4 Σεπτέμβρη 2013

Copyright: © 2013 RIZZATO et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Ευρωπαϊκή Κοινότητα (CT90-0555 να IK) και το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ (CA 98309 έως IK) DOI: 10.1002 /ijc.28019. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

The Prostate βλαστικών κυττάρων αντιγόνο (

PSCA) γονίδιο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 8q24.2 και κωδικοποιεί μια 123 αμινοξέων κυτταρικής επιφάνειας οξύ πρωτεΐνη με 30% ομολογία προς βλαστικών κυττάρων τύπου αντιγόνου 2 (SCA- 2), ένα ανώριμο δείκτη επιφάνειας λεμφοκυττάρων [1].

PSCA

είναι γνωστό ότι εκφράζεται κυρίως σε διαφοροποίηση των κυττάρων και όχι τα βλαστοκύτταρα [2], [3]. Μέλη του /Ly-6 οικογένειας Thy-1, στην οποία ανήκει PSCA, δείχνουν μια αξιοσημείωτη λειτουργική ποικιλομορφία που κυμαίνονται από την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων για ρύθμιση της απόπτωσης στο νευρικό σύστημα [4].

PSCA εκφράζεται στο επιθήλιο διαφόρων οργάνων, όπως του προστάτη, της ουροδόχου κύστης, της χοληδόχου κύστης και του στομάχου. Η έκφρασή του είναι ειδικά για ορισμένους πληθυσμούς κυττάρων στο επιθήλιο αυτών των οργάνων: στο γαστρικό επιθήλιο, η κύρια περιοχή έκφραση είναι από τον ισθμό και περιοχές του λαιμού, τα οποία περιέχουν τη διαφοροποίηση των κυττάρων. Ειδικότερα, η έκφραση του PSCA είναι μειωτικά στο γαστρικό ιστό με εντερική μεταπλασία [2].

Το πρώτο γονιδίωμα-ευρεία μελέτη σύνδεσης (GWAS) για καρκίνο του στομάχου (GC), που εκτελούνται σε ένα ιαπωνικό πληθυσμό, αταξινόμητους ένα συσχέτιση μεταξύ SNP rs2294008 () του

PSCA

και ο κίνδυνος της διάχυτης τύπο του GC. Υποκατάσταση του αλληλόμορφου C με το αλληλόμορφο κινδύνου Τ στο rs2294008 στο πρώτο εξόνιο δημιουργεί μία νέα θέση έναρξης μετάφρασης (Met αντί της Thr), επεκτείνοντας έτσι την πρωτεΐνη κατά 9 αμινοξέα και που επηρεάζουν την μεταγραφική δραστικότητα του γονιδίου της [2]. Η συσχέτιση μεταξύ rs2294008 και του κινδύνου GC έχει αναπαραχθεί σε άλλες ασιατικές και του Καυκάσου πληθυσμού [5] – [9]. Μια ένωση με εντερική τύπου GC βρέθηκε επίσης τόσο σε Καυκάσιους και Ασιάτες, έστω και με αναλογίες μικρότερες αποδόσεις από με διάχυτο τύπο [5], [6], [10], [11].

Δύο άλλες SNPs ήταν προηγουμένως βρέθηκε να σχετίζεται με GC σε Ευρωπαίους [6]. Αυτοί οι SNPs είναι rs9297976, βρίσκεται στο 9,6 kb ανάντη του

PSCA

και 0,8 kb ανάντη του

JRK

? και rs12155758, που βρίσκεται στο 1,7 kb κατάντη του

PSCA

.

Εδώ, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη για να αξιολογήσει τον αντίκτυπο αυτών των 3

PSCA

SNPs για τον κίνδυνο προχωρημένου γαστρικού προκαρκινικών βλαβών και γαστρικό καρκίνο, για πρώτη φορά σε έναν πληθυσμό της Λατινικής Αμερικής (Βενεζουέλας). Ο πληθυσμός αυτός είναι σε σχετικά υψηλό κίνδυνο γαστρικού καρκίνου (η συχνότητα εμφάνισης είναι 10,4 νέες περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα ανά έτος και η θνησιμότητα είναι 8,9 θάνατοι ανά 100.000 άτομα ανά έτος (https://globocan.iarc.fr/), σε ειδικότερα τα κράτη της Tachira (όπου συλλέχθηκαν τα δείγματα) δείχνει ένα γαστρικό ποσοστό θνησιμότητας από καρκίνο 3-4 φορές υψηλότερη από ό, τι το υπόλοιπο της χώρας [12]. Ο πληθυσμός της Βενεζουέλας έχει πολύ υψηλά ποσοστά μόλυνσης με

ελικοβακτηρίδιο του πυλωρού ( H. pylori)

, ο καλύτερος γνωστός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του στομάχου [13], [14].

Δοκιμάσαμε επίσης τη σημασία της παρουσίας του

η. pylori CAGA

γονίδιο, το οποίο σε μια προηγούμενη μελέτη [15] έχουμε αποδείξει να αυξήσει σε μεγάλο βαθμό τον κίνδυνο των πιο προχωρημένων βλαβών. η

CAGA

γονίδιο βρίσκεται εντός της κυτοτοξίνη που σχετίζεται με το γονίδιο παθογένειας νησιού (cagPAI), το καλύτερο που χαρακτηρίζεται

H pylori

μολυσματικότητα δείκτη?. η περιοχή αυτή αποτελεί ένα σύστημα έκκρισης τύπου IV που μεταθέτει βακτηριακά προϊόντα εντός του κυττάρου-ξενιστή. CagA είναι υπεύθυνη για το μεγαλύτερο μέρος του

H. pylori

συνδέονται κακοήθεις φαινοτύπους: ενεργοποιεί την ιντερλευκίνη-8 έκκριση, αστάρωμα μία φλεγμονώδη απόκριση, προάγει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, σκέδαση και τη μετανάστευση [16], [17]. Η επικράτηση του

CAGA

-θετικό στελέχη σε Βενεζουέλας πληθυσμούς έχει εκτιμηθεί μεταξύ 59% και 95% σε

H. pylori

-θετικό ασθενείς [18], [19].

Υλικά και Μέθοδοι

Δήλωση Ηθικής

Όλοι οι συμμετέχοντες της μελέτης πρόληψης υπέγραψε ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση, ενώ για τον συμμετέχοντα στην μελέτη ελέγχου υπόθεση προφορική συγκατάθεση λήφθηκε σύμφωνα με τη συνήθη διαδικασία που εφαρμόζονται στο Κέντρο ελέγχου του Καρκίνου και στο νοσοκομείο του Σαν Κριστόμπαλ, όπου συλλέχθηκαν τα δείγματα, κατά τη στιγμή της μελέτης πραγματοποιήθηκε.

και οι δύο μελέτες εγκρίθηκαν από τις ηθικές συμβούλια αναθεώρηση του Διεθνούς Οργανισμού Ερευνών για τον Καρκίνο (IARC) επιτροπή δεοντολογίας στη Λυών της Γαλλίας, και τον έλεγχο του καρκίνου Center στο San Cristobal, Βενεζουέλα.

Πληθυσμός μελέτης

Η τυχαιοποιημένη μελέτη που αποτέλεσε τη βάση για τη μελέτη αυτή έχει περιγραφεί στο παρελθόν [15]. Επιλέξιμοι συμμετέχοντες ήταν οι συμμετέχοντες στο πρόγραμμα ελέγχου GC του Tachira κράτους, τη Βενεζουέλα, μεταξύ 35 και 69 ετών. Όλα τα άτομα υποβλήθηκαν γαστροσκοπική εξέταση με τη συλλογή των γαστρικών βιοψιών, αίμα και δείγματα ούρων, και χορηγήθηκε ένα ερωτηματολόγιο σχετικά με κοινωνικο-δημογραφικές μεταβλητές και τον τρόπο ζωής από έναν εκπαιδευμένο ερευνητή. Κατά την περίοδο πρόσληψης μελέτη από Ιούλιος 1991-Φεβρουάριος 1995, υπήρχαν 4349 επιλέξιμα άτομα, εκ των οποίων 2272 κλήθηκαν να συμμετάσχουν στη δίκη. Από αυτούς, οι 72 αρνήθηκαν να συμμετάσχουν. Για 155 άτομα το DNA από βιοψίες δεν ήταν πλέον διαθέσιμα ή η ποιότητα ήταν ανεπαρκής για προσδιορισμό του γονότυπου, αφήνοντας έτσι ένα σύνολο 2045 ατόμων που συμπεριλήφθηκαν στη στατιστική ανάλυση.

Η γαστρική περιπτώσεις καρκίνου εντοπίστηκαν στο γενικό νοσοκομείο στο Σαν Cristobal, πρωτεύουσα της Tachira κράτους, τον Ιανουάριο του 1991 και τον Ιανουάριο του 1997 ως μέρος μιας μελέτης ελέγχου περίπτωση εκτελούνται παράλληλα με τη δίκη παρέμβασης [13], [20]. Για να είναι επιλέξιμα για να συμπεριληφθούν στη μελέτη, οι περιπτώσεις έπρεπε να είναι μόνιμοι κάτοικοι Tachira για τουλάχιστον 5 χρόνια, να είναι άνω των 35 ετών, έχουν επιβεβαιώσει ιστολογικά καρκίνο του στομάχου και δεν είχαν προηγούμενη γαστρική χειρουργική επέμβαση. Μη επιθηλιακά καρκινώματα του στομάχου αποκλείστηκαν. Περιπτώσεις ταξινομήθηκαν σύμφωνα με την ταξινόμηση Lauren. Πέντε από τις 7 βιοψίες που ελήφθησαν από κάθε υποκείμενο στη βασική γραμμή χρησιμοποιήθηκαν για ιστοπαθολογική αξιολόγηση. Αυτά ελήφθησαν από το άντρο (3 βιοψίες), ο anguli incisura (1 βιοψία) και το σώμα (1 βιοψία). Οι βιοψίες σταθεροποιήθηκαν σε ρυθμισμένη φορμαλίνη και χρωματίζονται με αιματοξυλίνη-ηωσίνη και Giemsa. Ένα από τα 3 παθολόγοι στο Κέντρο Ελέγχου Καρκίνου κατατάσσονται καθένα από τα 5 βιοψίες ως ενδεικτική του φυσιολογικού βλεννογόνου, επιφανειακή γαστρίτιδα, χρόνια γαστρίτιδα, χρόνια ατροφική γαστρίτιδα, εντερική μεταπλασία ή δυσπλασία, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [13], [20] μαρτύρων από την μελέτη ελέγχου υπόθεση δεν περιλαμβάνονται στην παρούσα ανάλυση, δεδομένου ότι δεν παρέχουν γαστρικές βιοψίες και έτσι δεν έχουν συγκρίσιμα στοιχεία για

H. pylori

λοίμωξη.

SNPs Επιλογή και Γονοτυπικές

Εμείς επιλογής των τριών

PSCA

SNPs που είχαν προηγουμένως αναφερθεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο GC στους Ευρωπαίους [6]. Εμείς δεν πληκτρολογήσετε SNP rs2976392, βρέθηκε αρχικά σχετίζεται με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου στο πρώτο GWAS για καρκίνο του στομάχου [2], επειδή είναι σε πολύ υψηλή ή πλήρη ανισορροπία σύνδεσης με rs2294008 (0.97≤r

2≤1.0) σε 6 πληθυσμούς με καταγωγή από την Ευρώπη, τη Βόρεια και τη Νότια Αμερική αναλύονται στο πρόγραμμα 1000 γονιδιώματα (https://www.1000genomes.org) [21] και, ως εκ τούτου πιθανόν στον πληθυσμό της Βενεζουέλας, καθώς και.

Σύνολο DNA εκχυλίζεται από γαστρικά δείγματα βιοψίας μετά από πέψη με πρωτεϊνάση Κ συντομία, βιοψίες επωάστηκαν σε 250 μΙ ενός διαλύματος 10 mM Tris – HCl (ρΗ 8.0), 5 mM EDTA, 0,1% δωδεκυλοθειικό νάτριο, και 0,1 mg /ml πρωτεϊνάσης Κ για τουλάχιστον 2 ώρες στους 55 ° C. Η πρωτεϊνάση Κ απενεργοποιήθηκε με επώαση στους 95 ° C για 10 λεπτά.

γονοτυπικός εκτελέστηκε χρησιμοποιώντας ένα αλληλόμορφο-ειδική PCR που βασίζεται σε σύστημα Kaspar SNP γονοτυποποίηση (KBiosciences, Hoddesdon, UK). Θερμοκυκλοποίηση εκτελέστηκε σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή. Η ανίχνευση πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας ένα PRISM 7900 σύστημα ανίχνευσης ακολουθίας HT ΑΒΙ με SDS 2.2 λογισμικό (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Η παρουσία του

H. pylori CagA

γονιδίου σε γαστρικές βιοψίες προηγουμένως αξιολογήθηκε με αντίστροφης υβριδοποίησης χρησιμοποιώντας μία δοκιμασία ανιχνευτή γραμμή ή ένα ένζυμο DNA ανοσοδοκιμασία στο Delft Διαγνωστικό Εργαστήριο [22], [23]. Επιπλέον, έχουμε πληκτρολογήσει δύο SNPs στο

CagA

γονιδίου σε θέση 154 (cagA154_GA) και 858 (cagA858_CT), με την αλληλο-ειδικό σύστημα προσδιορισμού του γονότυπου Kaspar SNP βασίζεται σε PCR. Η παρουσία των δύο πολυμορφικών τόπων έχει αξιολογηθεί με προσδιορισμό αλληλουχίας σε ένα μικρό υποσύνολο του ίδιου πληθυσμού [24]. Επιπλέον, τα αποτελέσματα που λαμβάνονται με αυτή τη δοκιμασία συγκρίθηκαν με τα αποτελέσματα αλληλούχισης με 100% συμφωνία. Ένα δείγμα ορίστηκε ως CagA θετική όταν έδειξε ένα σήμα σε τουλάχιστον δύο από τις τρεις PCRs (δηλαδή την αντίστροφη υβριδοποίηση /ανοσοδοκιμασία ενζύμου DNA και των δύο SNP δοκιμασίες).

Στατιστική Ανάλυση

Η μεταβλητή απόκριση σε αυτή τη μελέτη ήταν παγκόσμια ιστολογική διάγνωση, η οποία χωρίστηκε σε 5 ομάδες: γαστρικό καρκίνο? δυσπλασία? ΕΓΏ ΕΊΜΑΙ; ατροφική γαστρίτιδα? και φυσιολογικό επιθήλιο σε χρόνια γαστρίτιδα. Η τελευταία ομάδα χρησίμευσε ως ομάδα ελέγχου σε αυτή τη μελέτη επειδή η συνδυασμένη συχνότητα του φυσιολογικού επιθηλίου και επιφανειακή γαστρίτιδα σε αυτό τον πληθυσμό ήταν μικρότερη από 5%. Multinominal ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε, με τη διαδικασία της SAS ΟΑΤΜΟϋ, για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) που σχετίζεται με SNPs για ατροφική γαστρίτιδα, IM, δυσπλασία και καρκίνο του στομάχου, σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Όλες οι ΕΑΠ προσαρμόστηκαν για τις βασικές δημογραφικές μεταβλητές (φύλο, ηλικία και μορφωτικό επίπεδο), καθώς και άλλους παράγοντες κινδύνου που αναφέρθηκαν προηγουμένως σε αυτό τον πληθυσμό (το κάπνισμα, και η διάρκεια της χρήσης ψυγείο) [25]. Η ισότητα των ΕΑΠ μεταξύ στρωμάτων (Η: β1-β2 = 0) ελέγχθηκε χρησιμοποιώντας ένα βαθμό ελευθερίας Wald chi-square στατιστική. Στο κυρίαρχο μοντέλο, ετεροζυγώτες και ομοζυγώτες για το ελάχιστο αλληλόμορφο θεωρήθηκαν μια ενιαία ομάδα ήσσονος φορείς αλληλόμορφου. Προκειμένου να ληφθεί υπόψη το μεγάλο αριθμό των δοκιμών που χρησιμοποιούνται για τη διόρθωση Bonferroni για να ρυθμίσετε το όριο σημαντικότητας, με αποτέλεσμα το τελικό όριο της P & lt?. 0.004 (αν διαιρέσουμε 0,05 /12 (3 πολυμορφισμοί * 4 διαγνωστικές παραμέτρους))

Αποτελέσματα

Βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού που περιλαμβάνονται στην παρούσα μελέτη παρουσιάζονται στον πίνακα 1. επιτυχία γονότυπος & gt? 95%. Τυφλωμένος διπλά δείγματα (16,7%) περιλαμβάνεται για τον έλεγχο της ποιότητας έδειξαν & gt? 99% αντιστοιχία γονότυπο. Οι συχνότητες γονοτύπου για όλες SNPs σε μάρτυρες ήταν σύμφωνα με την ισορροπία Hardy-Weinberg (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

αξιολόγησε τον κίνδυνο για γαστρική προκαρκινικών βλαβών και γαστρικό καρκίνο, σε συγκρίσεις με την κανονική και μη ατροφική γαστρίτιδα, σύμφωνα με τους γονότυπους στο

PSCA

SNPs (πίνακας 2)

η

Για rs2294008, παρατηρήσαμε αυξημένο κίνδυνο ατροφική γαστρίτιδα (OR = 1,49?. 95% CI 1.05 -2.11 στην ετερόζυγη φορείς και OR = 1,44? 95% CI 1.3 έως 2.1 στο κυρίαρχο μοντέλο), και IM (OR = 1,56? 95% CI 01.16 έως 02.09 στην ετερόζυγη φορείς? OR = 1,40? 95% CI 1,02 – 1,93 σε ομόζυγο φορείς και OR = 1,50? 95% CI 1,13 – 1,98 στο κυρίαρχο μοντέλο). Επιβεβαιώσαμε επίσης την αύξηση του κινδύνου για τη συνολική γαστρικού καρκίνου και στα δύο ομόζυγα και ετερόζυγα φορείς του Τ αλληλόμορφου του rs2294008 (αντίστοιχα OR = 2,16? 95% CI 1,23 – 3,82? OR = 2,60? 95% CI 1,44 – 4,68? P

τάση = 0,002) και μια σημαντική συσχέτιση με το αλληλόμορφο Τ κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο (OR = 2,34? 95% CI 1,36 – 4,01)

Για rs12155758 δεν παρατηρήσαμε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με το γαστρικό προνεοπλασματικές αλλοιώσεις, παρ ‘όλα αυτά. ετερόζυγοι φορείς του αλληλόμορφου Α συνδέθηκαν με αυξημένο κίνδυνο GC (OR 2,13? 95% CI 1,38 – 3,28) και κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο το Α αλληλόμορφο συσχετίστηκε επίσης με αυξημένο κίνδυνο GC (OR = 1,95? 95% CI 1,29 – 2,97 ).

rs9297976 δεν παρουσίασαν καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση με προνεοπλασματικής βλάβη ή κίνδυνο GC.

Σύλλογοι με υποομάδες GC

Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υπο-ομάδας σε θέματα της σημαντικές συσχετίσεις με γαστρικό καρκίνο στον πίνακα 2 για να δούμε αν η δύναμη του σωματείου διέφερε από ιστολογικό τύπο (103 περιπτώσεις εντερικών υποτύπων, 56 διάχυτη και 21 άλλα είδη) και ανατομική υπο-περιοχή (18 περιπτώσεις καρδιακή και 162 δεν καρδιακή περιπτώσεις) . Τα αποτελέσματα φαίνονται στον πίνακα 3? rs9297976 παραλείπεται επειδή δεν έδειξε συσχέτιση με καρκίνο του στομάχου. Καμία από τις παρατηρούμενες διαφορές της σύνδεσης μεταξύ των υποομάδων GC ήταν στατιστικά σημαντική (πίνακας 3).

Η

Σύλλογοι από CAGA Κατάσταση

Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση υπο-ομάδας σημαντικές συσχετίσεις με GC και με προκαρκινικές βλάβες κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο, για να δούμε αν η δύναμη του συνεταιρίζεσθαι διέφερε από

CAGA

κατάσταση (Πίνακας 4). Οι ενώσεις που δεν ήταν σημαντικές στον πίνακα 2 παραλείπεται. Έχουμε, επίσης, σε συνδυασμό εντερική μεταπλασία και δυσπλασία σε μια ενιαία κατηγορία, λόγω του μικρού αριθμού των δυσπλασιών στην ομάδα αρνητικού CagA [15].

Η

Μια οριακά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ

H. ιδιότητα του πυλωρού CagA

και γονότυπους στο rs2294008 παρατηρήθηκε για τη συνδυασμένη ομάδα ατόμων με IM ή δυσπλασία (p = P = 0,056), στην οποία η ένωση εμφανίστηκε ισχυρότερο στο

CAGA

-θετικό ομάδα (OR = 1.80, 95% CI 1,29 – 2,42) από ό, τι η

CAGA

-αρνητικοί ομάδα (OR = 1,03? 95% CI 0,63 – 1,68). Ωστόσο, καμία τέτοια αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε για GC, όπου οι ΕΑΠ εμφανίστηκε εξίσου ισχυρή και στις δύο υπο-ομάδες (OR = 2.40 vs OR = 2,55, p = 0,99) (Πίνακας 4).

Συζήτηση

Αναφέρουμε εδώ την επαναξιολόγηση των 3 SNPs σε

PSCA

βρέθηκε να σχετίζεται με γαστρικό κίνδυνο καρκίνου στους Ευρωπαίους [5], [6] και η πιθανή συμμετοχή τους σε κίνδυνο προκαρκινικές και καρκινικές βλάβες σε σχέση με την μόλυνση με

CAGA

-θετικό

H. pylori

.

Τρεις προηγούμενη GWAS βρήκαν μια σημαντική συσχέτιση του Τ αλληλόμορφου του rs2294008, ένα λειτουργικό SNP στο

PSCA

γονίδιο, με τον κίνδυνο του γαστρικού και της ουροδόχου κύστης καρκίνους [2] , [26], [27] και το αλληλόμορφο C για δωδεκαδακτυλικό έλκος [28]. Αρκετές μελέτες ασθενών-μαρτύρων επιβεβαίωσε τη σύνδεση αυτού του SNP με GC σε χώρες της Ασίας και του Καυκάσου πληθυσμούς. Μετα-αναλύσεις [10], [11], [29], [30] έδειξε ΕΑΠ που κυμαίνονται μεταξύ 1,41 – 1,66 για το κυρίαρχο μοντέλο και μεταξύ 1,14 – 1,33 για το υπολειπόμενο μοντέλο. Τα δύο άλλα

PSCA

SNPs της μελέτης μας είχαν προηγουμένως βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο GC στους Ευρωπαίους [6]. Επιβεβαιώνουμε τη συσχέτιση μεταξύ του Τ αλληλόμορφου του rs2294008 και Α αλληλόμορφο rs12155758 με τον κίνδυνο GC.

Ατροφία, εντερική μεταπλασία, δυσπλασία και καρκίνο αναπτύσσουν διαδοχικά κατά τη διάρκεια αρκετών δεκαετιών σε ευαίσθητους ασθενείς με επίμονη

H. pylori

-associated γαστρίτιδα [31]. Lochhead και οι συνεργάτες του [5] διαπίστωσαν ότι το αλληλόμορφο rs2294008 Τ συνδέεται επίσης με ατροφική γαστρίτιδα. Τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης δείχνουν τη συσχέτιση μεταξύ του Τ αλληλόμορφου του rs2294008 με κίνδυνο ατροφική γαστρίτιδα και IM. Ένας μεγαλύτερος βαθμός του συνδέσμου παρατηρείται επίσης για δυσπλασία, αν και δεν είναι στατιστικά σημαντική, πιθανώς λόγω του μικρού αριθμού των δειγμάτων που αναλύθηκαν. Παρατηρούμε μία διαβάθμιση του κινδύνου σύμφωνα με την εξέλιξη από λιγότερο σοβαρές σε περισσότερο σοβαρές προνεοπλαστικών βλαβών και με τον καρκίνο. Αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή λόγω του μικρού μεγέθους των επιμέρους ομάδων των ατόμων με ειδικές προνεοπλαστικών βλαβών. Οι περισσότερες μελέτες, με τα μεγαλύτερα μεγέθη του δείγματος προκειμένου να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα σχετικά με αυτό το σημείο.

In vitro

δοκιμασίες δημοσιογράφος έδειξε ότι το Τ αλληλόμορφο του rs2294008 μείωσε τη μεταγραφική δραστηριότητα του

PSCA υποκινητής

στις δύο γαστρική και της ουροδόχου κύστης κυτταρικές γραμμές [2], [27]. Επιπλέον, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε λειτουργική ότι η γενετική παραλλαγή σε

PSCA

θα μπορούσαν να μεταβάλουν υποκυτταρικό εντοπισμό και τη σταθερότητα της πρωτεΐνης [28]. Αυτά τα ευρήματα οδήγησαν στην υπόθεση ότι η ευαισθησία για το δωδεκαδακτυλικό έλκος και γαστρικό καρκίνο επηρεάζεται από γενετική παραλλαγή σε

PSCA

μέσω ενός αυξητική δράση του αλληλόμορφου Τ και μιας επίδρασης επί της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων από το αλληλόμορφο C [ ,,,0],28]

Εντερική και διάχυτη τύπου γαστρική αδενοκαρκινώματα είναι διαφορετικά σε επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, αιτιολογία και πρόγνωση [32] τους -. [36]. Σταθερά με μελέτες σε Ευρωπαίους και μετα-αναλύσεις μελετών σε Ασιάτες [5], [11], [29], [30], παρατηρούμε μια ένωση του SNP με όλους ιστολογικών τύπων του GC, χωρίς καμία στατιστικά σημαντική ένδειξη για τη διαφορά του κινδύνου μεταξύ των υποτύπων GC σύμφωνα με ιστολογία ή την τοποθεσία. Θα πρέπει να σημειωθεί, ωστόσο, ότι το μέγεθος του δείγματος των υποομάδων σε αυτή τη μελέτη είναι μάλλον μικρή.

Η σχέση μεταξύ rs2294008 και

H. pylori

λοίμωξη έχει διερευνηθεί σε 3 μελέτες, αλλά κανένας από αυτούς έχουν βρει μια στατιστικά σημαντική συσχέτιση, εκτός από μια ασθενή αλληλεπίδραση μεταξύ του SNP και τη μόλυνση που βρέθηκαν σε ένα ευρωπαϊκό πληθυσμό [5], [6], [37] . Ερευνήσαμε την αλληλεπίδραση μεταξύ

PSCA

πολυμορφισμών και την παρουσία ή απουσία του

στελέχη CagA

αντί του

H. pylori

λοίμωξη, διότι σε μια προηγούμενη μελέτη [15] για τον ίδιο πληθυσμό παρατηρήθηκε μια ισχυρή συσχέτιση μεταξύ

CagA

παρουσία και τον κίνδυνο των προηγμένων προκαρκινικών αλλοιώσεων. Εμείς δεν τήρησε καμία πειστική αλληλεπίδραση μεταξύ

PSCA

SNPs και

CAGA

κατάσταση για τον κίνδυνο της προνεοπλασματικών γαστρικών βλαβών ή GC. Η ασθενώς σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ rs12155758 και

CAGA

καθεστώς όσον αφορά τον κίνδυνο των ΔΥ /δυσπλασία είναι δύσκολο να ερμηνευθούν, επειδή rs12155758 έδειξε τώρα μια συσχέτιση με τον κίνδυνο της IM /δυσπλασίας από μόνη της. Οι παρατηρήσεις αυτές υποδηλώνουν ότι το PSCA μπορεί να εμπλέκεται σε γαστρική καρκινογένεση μέσω δύο CagA-εξαρτώμενη και ανεξάρτητη από μονοπάτια.

Αντιλαμβανόμαστε ότι η μελέτη μας έχει ορισμένους περιορισμούς. Κατ ‘αρχάς, αν και η συνολική μελέτη είναι αρκετά μεγάλο, το μέγεθος του δείγματος για συγκεκριμένες υποομάδες είναι μάλλον μικρή. Επιπλέον, συνάγοντας αιτιώδης σχέση για τις παρατηρούμενες συσχετίσεις σε μια συγχρονική μελέτη μπορεί να είναι δύσκολο, επειδή χρονική σχέσεις μεταξύ χρηματοδοτικών ανοιγμάτων και τα αποτελέσματα δεν είναι σαφή. Ωστόσο, η ανάλυση της διατομής έχει ένα πλεονέκτημα σε συσσώρευση ιστολογικές μεταβολές ανάπτυξη εδώ και αρκετές δεκαετίες, όπως

H. pylori

γενικά αποκτηθεί στην παιδική ηλικία σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου [38]. Τρίτον, δεν έχουμε πληροφορίες σχετικά με την εθνικότητα των συμμετεχόντων στη μελέτη. Υπάρχουν διαφορές στις αλληλόμορφες κατανομές αυτών των SNPs σε διαφορετικούς πληθυσμούς (βλέπε συμπληρωματικό S1 πίνακα), ωστόσο οι συχνότητες που παρατηρούνται είναι παρόμοια με τα άλλα Λατινικής Αμερικής πληθυσμούς για τα οποία υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία (συμπληρωματικό πίνακα S1). Αν και δεν μπορεί να αποδείξει επισήμως ότι αυτές οι τρεις παραλλαγές καλύπτουν επαρκώς αυτές με την ετικέτα του ευρωπαϊκού πληθυσμού που μελετήθηκαν από Sala

et al

. [6], ο πληθυσμός της Βενεζουέλας έχουμε μελετήσει έχει μια ισχυρή συνιστώσα της ευρωπαϊκής καταγωγής, ως εκ τούτου, το μοτίβο ανισορροπία σύνδεσης θα πρέπει αναμφισβήτητα να μην είναι πολύ διαφορετική. Τέλος, η μελέτη μας περιορίστηκε σε έναν πληθυσμό της Βενεζουέλας και τα αποτελέσματα δεν μπορούν απαραιτήτως να επεκταθούν σε άλλους πληθυσμούς.

Με λίγα λόγια δείξαμε ότι ένα λειτουργικό SNP στο

PSCA

γονιδίου σχετίζεται με τον κίνδυνο της προηγμένη προκαρκινικές αλλοιώσεις του στομάχου και GC και η αξιολόγηση του κινδύνου δεν φαίνεται να τροποποιηθούν από την παρουσία ή την απουσία του

H.pylori

στελέχη που φέρουν το γονίδιο που κωδικοποιεί την CagA βακτηριακής κυτταροτοξίνη.

Υποστήριξη πληροφοριών

Πίνακας S1.

αλληλόμορφων και οι συχνότητες γονοτύπου του μελέτησαν πληθυσμό της Βενεζουέλας και οι πληθυσμοί από τα γονιδιώματα Έργου 1000

doi:. 10.1371 /journal.pone.0073100.s001

(DOCX)

Ευχαριστίες

Είμαστε ευγνώμονες για την Leen Jan van Doorn (DDL Διαγνωστικό Εργαστήριο, Voorburg, Κάτω Χώρες) για την αρχική χαρακτηρισμό των CagA θετικών Βενεζουέλας δείγματα, και να Silvia Franceschi (Διεθνής Οργανισμός Ερευνών για τον Καρκίνο, Λυών, Γαλλία) για την κριτικά την ανάγνωση του χειρογράφου.