Οι

Αφηρημένο

Δίκτυα χρησιμοποιούνται για να αντιπροσωπεύουν πολλά μη γραμμικά πολύπλοκων συστημάτων στον πραγματικό κόσμο. Οι τοπολογικές πτυχές και τις σχέσεις μεταξύ της δομής και της λειτουργίας του βιολογικού δικτύων έχουν μελετηθεί ευρέως τις τελευταίες δεκαετίες. Ωστόσο, δυναμική και τα χαρακτηριστικά ελέγχου των πολύπλοκων δικτύων δεν έχουν ερευνηθεί ευρέως, σε σύγκριση με τοπολογικά χαρακτηριστικά του δικτύου. Σε αυτή τη μελέτη, θα διερευνήσει τη σχέση μεταξύ δυνατότητα ελέγχου του δικτύου, τοπογραφικών παραμέτρων, και την ιατρική του δικτύου (μεταβολική φαρμακευτικών στόχων). Λαμβάνοντας υπόψη την υπόθεση ότι οι στόχοι των εγκεκριμένων αντικαρκινικών μεταβολικών φάρμακα είναι κόμβοι του οδηγού (τα οποία ελέγχουν τον καρκίνο μεταβολικών δικτύων), έχουμε εφαρμόσει τοπολογική ανάλυση να γονιδιώματος κλίμακας μεταβολική μοντέλα 15 φυσιολογικών και αντίστοιχους τύπους καρκινικών κυττάρων. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι, εκτός από τις παραμέτρους κύριο δίκτυο, πιο περίπλοκες μετρήσεις του δικτύου, όπως μοτίβα και συμπλέγματα μπορεί επίσης να είναι κατάλληλες για τον έλεγχο του συστήματος που παρέχει τη σχέση μεταξύ ελεγξιμότητας τοπολογικές παραμέτρων και φαρμακευτικών στόχων. Κατά συνέπεια, η μελέτη αυτή αποκαλύπτει τις δυνατότητες του μετά σύνολο των κόμβων του οδηγού σε ομάδες δίκτυο αντί θεωρώντας τα ατομικά σύμφωνα με centralities τους. Το αποτέλεσμα αυτό υποδεικνύει την εξέταση κατανεμημένα συστήματα ελέγχου αντί των κομβικών ελέγχου για τα δίκτυα του καρκίνου του μεταβολισμού, που οδηγεί σε μια νέα στρατηγική στον τομέα της ιατρικής δικτύου

Παράθεση:. Asgari Υ, Salehzadeh-Yazdi Α, Schreiber F, Masoudi-Nejad Α (2013) Ελεγξιμότητα στον Καρκίνο Μεταβολικά Δίκτυα Σύμφωνα με φαρμακευτικούς στόχους, όπως Κόμβοι οδηγού. PLoS ONE 8 (11): e79397. doi: 10.1371 /journal.pone.0079397

Επιμέλεια: Πέτρος Csermely, Πανεπιστήμιο Semmelweis, Ουγγαρία

Ελήφθη: 7 Αυγούστου 2013? Αποδεκτές: 30 του Σεπτεμβρίου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 25 Νοέμβρη 2013

Copyright: © 2013 Asgari et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

από τότε Otto Warburg ανακάλυψε τα μοναδικά χαρακτηριστικά του όγκου μεταβολισμό των κυττάρων πάνω από 80 χρόνια [1], η ερμηνεία του καρκίνου ως μια γενετική ασθένεια έχει σταδιακά έχουν εκτοπιστεί από την κατανόηση της ως μια μεταβολική ασθένεια [2]. Τα καρκινικά κύτταρα πρέπει να επαναπρογραμματίσει το μεταβολικό μελών τους κατά την έναρξη του όγκου και της εξέλιξης μέσω γενετικών και επιγενετικών μεταβολών στη μεταβολική γονίδια, προκειμένου να ανταποκριθεί στις υψηλές απαιτήσεις για την ανάπτυξη [3]. Κατανοώντας τις λεπτομέρειες του ανθρώπινου μεταβολισμού έχει διευκολύνει την ανασυγκρότηση των μεταβολικών προτύπων γονιδιώματος κλίμακας (GEMS) διαφόρων τύπων κυττάρων και ασθένειες. [4] – [6]. Υπάρχουν τέσσερις γενικές ανακατασκευάστηκε γονιδίωμα κλίμακας ανθρώπινου μεταβολισμού δίκτυα: Recon1 [7], Recon2 [8], το Εδιμβούργο Ανθρωπίνων Μεταβολικό Network (EHMN) [9], και HumanCyc [10]. Για τη μελέτη των συγκεκριμένων τύπων ανθρώπινων κυττάρων, ιστών εξειδίκευση, και καρκίνο? Οι μεταβολικές μοντέλα έχουν ανακατασκευαστεί είτε χειροκίνητα ή αυτόματα. Χειροκίνητη ανακατασκευάστηκε μοντέλα μεταβολικές περιλαμβάνουν μοντέλα του ήπατος (HepatoNet1, [11]), του νεφρού [12], του εγκεφάλου [13], τα ερυθροκύτταρα [14], τα κυψελιδικά μακροφάγα [15], καθώς και ένα μοντέλο των βασικών μεταβολικών οδών που συμμετέχουν στην ανάπτυξη του καρκίνου [16]. Η πρώτη αυτόματη ανακατασκευάστηκε μοντέλο μεταβολικής έχει αναπτυχθεί από Schlomi et al. για 10 διαφορετικούς ανθρώπινους ιστούς [17] ως υποσύνολα Recon1. Αργότερα πρότεινε διαφορετικό αλγόριθμο για να δημιουργήσει ένα πιο ευέλικτο και λειτουργικό μοντέλο ιστοειδική [18]. Folger et al. [19] έχουν κατασκευάσει ένα μοντέλο μεταβολικής μεγάλης κλίμακας διαφορετικών καρκίνων. Agren et al. [20] έχουν αναπτύξει τον αλγόριθμο INIT (Ολοκληρωμένες Δίκτυο Συμπερασματολογία για ιστοί), η οποία βασίζεται στην Ανθρώπινη Πρωτεΐνη Atlas (HPA) ως την κύρια πηγή αποδεικτικών στοιχείων, καθώς και για τα δεδομένα του ιστού-ειδική έκφραση του γονιδίου [21] και μεταβολομική δεδομένα από τη βάση δεδομένων του Ανθρώπου μεταβολιτών (HMDB) [22] ως επιπλέον πηγές στοιχείων. Τέλος, Wang et al. [23] έχουν αναπτύξει μια νέα προσέγγιση που ονομάζεται μεταβολικό Context-ειδικότητα οποία αξιολογείται από Ντετερμινιστική Αντίδραση Αξιολόγησης (mCADRE), προκειμένου να χτίσει 126 ανθρώπινου μεταβολισμού μοντέλα ιστο-ειδική.

Ανακατασκευή του ανθρώπινου μεταβολισμού δίκτυα παρέχουν ένα χρήσιμο εργαλείο για τη μελέτη των ασθενειών και την ανάπτυξη φαρμάκων. Πολλές προσομοιώσεις και μεθόδων μοντελοποίησης έχουν αναπτυχθεί για την αντιμετώπιση των ζητημάτων της πρόβλεψης των ναρκωτικών-στόχου [24] – [28]. Τα τοπολογικά χαρακτηριστικά του μεταβολικού δίκτυα συμβάλλουν στην ευρωστία και την ευελιξία των πολύπλοκων βιοσυστήματα και μπορεί να εξηγήσει, σε γενικές γραμμές, το γεγονός ότι πολλά υποψήφια φάρμακα είναι αναποτελεσματικά (η επίδραση του φαρμάκου αντισταθμίζεται από άλλες οδούς του δικτύου) ή παρουσιάζουν απροσδόκητες σοβαρές παρενέργειες [29] – [31]. Παρακινούμενος από τα ευρήματα αυτά, πολλοί επιστήμονες έχουν προτείνει ένα σύστημα προσανατολισμένο στρατηγική σχεδιασμού φαρμάκων για την αντικατάσταση του σημερινού «ένα γονίδιο, ένα φάρμακο, ένας στόχος, μια ασθένεια» προσέγγιση [31] – [33]. Ως εκ τούτου, η έννοια της polypharmacology έχει προταθεί για τις εν λόγω φάρμακα που δρουν στο πολλαπλούς στόχους αντί για ένα στόχο [34]. Είναι επίσης εύλογο ότι οι πολλαπλές τροποποιήσεις στόχος μπορεί να μετατρέψει πιο αποτελεσματικά το σύστημα από μια κατάσταση ασθένειας σε κανονική κατάσταση από ό, τι ένα και μόνο τροποποίηση στόχο. Στην πραγματικότητα, οι επιτυχείς εφαρμογές πολλαπλών συστατικών θεραπείες έχουν αναφερθεί και ναρκωτικών πολλών συστατικών βρίσκονται ήδη στην αγορά [35], [36]. Συστήματα ανάλυσης θα μας βοηθήσει όχι μόνο στην ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών στόχων, αλλά και στην ανάπτυξη νέων συστημάτων που βασίζονται σε στρατηγικές θεραπείας [37].

ιατρική Network είναι ένα νέο θέμα που προσπαθεί να συνδέσει τοπολογικές ιδιότητες δικτύου για βιολογική λειτουργία και την ασθένεια. φάρμακο Δίκτυο εξερευνά τη μοριακή πολυπλοκότητα μιας ειδικής νόσου και τις σχέσεις μεταξύ διακριτών φαινοτύπων που μπορούν να οδηγήσουν στην ταυτοποίηση των ενοτήτων ασθένειας και πορείες [38]. Η καλύτερη κατανόηση των επιπτώσεων των κυτταρικών διασυνδεσιμότητα για την εξέλιξη της νόσου θα οδηγήσει στην ανακάλυψη των νέων γονιδίων ασθενειών και μονοπάτια. Οι προκαταβολές αυτές μπορούν επίσης να αναμορφώσει την κλινική πρακτική, από την ανακάλυψη του πιο ακριβή βιοδεικτών για μια καλύτερη ταξινόμηση των ασθενειών που οδηγούν σε εξατομικευμένες θεραπείες και τη θεραπεία. Πρόσφατα, έχουν γίνει κάποιες μελέτες σχετικά με τις προσεγγίσεις ομαδοποίησης ασθένεια που προσπαθούν να βρουν διαφορετικές ενότητες της νόσου και την πρόβλεψη νέων γονιδίων. Barabasi et al. [39] έδειξαν ότι κάθε ασθένεια έχει τη δική του μοναδική μονάδα και ότι διαφορετικές ενότητες ασθένεια μπορούν να επικαλύπτονται. Σε μία άλλη μελέτη σε σχέση με την πρόβλεψη νέων γονιδίων, Chen et al. [40] έχουν επικυρωθεί τρεις άγνωστες γονίδια (LPL, LACTB, και PPM1L), όπως τα γονίδια της παχυσαρκίας σε διαγονιδιακά ποντίκια. Σε άλλες εργασίες, Oti et al. [41] βρήκαν Janus κινάση 3 (ΙΑΚ3) ως υποψήφια πρωτεΐνη για σοβαρού συνδρόμου συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια. Η δυνατότητα ελέγχου των δικτύων γίνεται ένα βασικό ζήτημα σε πολλούς κλάδους, συμπεριλαμβανομένης της κοινωνιολογίας και της βιολογίας [42] – [45]. δυνατότητα ελέγχου του δικτύου είναι η ικανότητα να κατευθύνει τη συμπεριφορά ενός συστήματος προς μια επιθυμητή κατάσταση μέσω της κατάλληλης διαχείρισης κάποιων μεταβλητών εισόδου [46], [47]. Η δυσκολία στην θεωρία ελέγχου είναι, λόγω της αρχιτεκτονικής του συστήματος και των δυναμικών κανόνων που καθιστά τη δυνατότητα ελέγχου να είναι δυνατή μόνο σε συστήματα όπου οι δύο ζητήματα καλά χαρτογραφηθεί [48]. Τις τελευταίες δεκαετίες, έχει αποδειχθεί ότι είναι δίκαιο να αναμένουμε ότι η τοπολογία του δικτύου θα επηρεάσει σίγουρα τη δυνατότητα ελέγχου, καθώς και. Αυτή η προσέγγιση μας βοηθά να αποφευχθεί οποιαδήποτε εμπλοκή λόγω της μη γραμμικής αποτελέσματα και την εξέταση των δικτύων με χιλιάδες σε εκατομμύρια κόμβους [49]. Έτσι, οι διαρθρωτικές δυνατότητα ελέγχου θα μπορούσε να είναι μια κατάλληλη επιλογή για την αντιμετώπιση των μεγάλων βιολογικών δικτύων. Παρά τις εκτεταμένες ενδιαφέρον για τη μελέτη των τοπογραφικών χαρακτηριστικών κατά την τελευταία δεκαετία, δυναμική και έλεγχος πτυχές των πολύπλοκων δικτύων δεν έχουν ακολουθήσει τον ίδιο ρυθμό ανάπτυξης της έρευνας. Για παράδειγμα, έχουν διαφορετικές τοπολογικές ιδιότητες, όπως πολύ συνδεδεμένοι κόμβοι, betweenness και την εγγύτητα centralities έχουν επιλεγεί ως υποψήφιοι για την κωδικοποίηση μέρος της δυνατότητας ελέγχου του συστήματος, αλλά δεν υπάρχει συμφωνία προς το παρόν για ποιο ακίνητο δικτύου είναι κατάλληλο για [48], [50], [51]. Liu et al. [48] ​​έχουν προτείνει αναλυτικά εργαλεία για τη δυνατότητα ελέγχου των πολύπλοκων δικτύων. Η προσέγγισή τους βασίζεται στην ταυτοποίηση ενός υποσυνόλου των κόμβων (που ονομάζονται κόμβοι οδηγού) σε ένα δίκτυο που κατευθύνεται που μπορεί να ελέγχει τη δυναμική του συστήματος. Έχουν δείξει ότι ο αριθμός των κόμβων οδηγού καθορίζεται κυρίως από την κατανομή βαθμός ενός δικτύου. Αυτό σημαίνει ότι, ενώ ομοιογενές (πυκνά) δικτύων θα μπορούσε να ελεγχθεί χρησιμοποιώντας μερικές κόμβους του οδηγού, ανομοιογενές (αραιά) δίκτυα (που βρίσκονται σε πολλά πραγματικά δίκτυα) είναι το πιο δύσκολο να ελεγχθούν λόγω του υψηλού αριθμού των κόμβων του οδηγού. Επιπλέον, οι κόμβοι οδηγός τείνουν να αποφεύγουν τους κόμβους υψηλού βαθμού (που ονομάζεται κόμβους) τόσο πυκνή και αραιή (πραγματικό) συστήματα. Κατά συνέπεια, τυχαία δίκτυα είναι πιο εύκολο για τον έλεγχο [48]. Ένα χρόνο αργότερα, έχουν εισαγάγει μια νέα κεντρικότητα του δικτύου ονομάζεται κεντρικότητα ελέγχου, προκειμένου να αντιμετωπιστεί η σημασία ενός συγκεκριμένου κόμβου στη διατήρηση της δυνατότητας ελέγχου ενός συστήματος [51].

Υπήρξαν αντιδράσεις στο έργο του Liu. Ferrarini [52] εισήγαγε πέντε αντισυμβατικό σκέψεις για την προσέγγιση του Liu χρησιμοποιώντας τον έλεγχο των άκρων αντί των κόμβων, το οποίο μπορεί να είναι πιο χρήσιμη σε πολύπλοκα δίκτυα. Σε ένα άλλο σχόλιο, Benarjee et al. [53] έχουν αμφιβολίες σχετικά με τη χρήση βαθμού κεντρικότητας για τον έλεγχο ενός συστήματος. Πιστεύουν ότι μια αποτελεσματική κατανόηση της δυνατότητας ελέγχου σε σκηνοθεσία δίκτυα μπορεί να επιτευχθεί με τη χρήση των μέτρων της εγγύτητας κεντρικότητας (CC) και betweenness κεντρικότητας (BC) βάσει της απόστασης, και δεν μπορούν να απαιτούν τη γνώση των τοπικών μέτρων συνδεσιμότητας, όπως στην μοιρών και έξω-βαθμού , γιατί βαθμό αντανακλά πληροφορίες σχετικά με την άμεση γειτονιά ενός κόμβου. Σε αντίθεση, CC και BC σημαίνει το δυναμικό ενός κόμβου να επικοινωνούν με περαιτέρω κόμβους μέσω του δικτύου. Αυτό δείχνει το σημαντικό ρόλο που μπορεί να διαδραματίσει CC και BC στον καθορισμό δυνατότητα ελέγχου. Ωστόσο, η κύρια πρόκληση παραμένει να καθοριστεί ποια κόμβος είναι ο κόμβος του οδηγού. Το 2012, Nepusz et al. θεωρείται η δυνατότητα ελέγχου ενός συστήματος που βασίζεται στη δυναμική άκρη. Σε αυτή την προσέγγιση, κάθε κόμβος δέχεται πληροφορίες μέσω των εισερχόμενων άκρη της και απλώνει τα αποτελέσματα σε γειτονικές κόμβους, χρησιμοποιώντας τις εξερχόμενες ακμές [54]. Έχουν δείξει ότι τα δίκτυα διανομής με βαθμό χωρίς κλίμακα είναι πιο εύκολο να ελεγχθεί. Την ίδια χρονιά, Nacher et al. [50] εισήγαγε μια νέα προσέγγιση η οποία ερεύνησε την εξάρτηση από το μέγεθος του συνόλου ελάχιστων κυρίαρχο (MDS) των κόμβων σε τοπολογικά χαρακτηριστικά της κατευθυνόμενης πραγματικό δικτύων για τους σκοπούς του σχεδιασμού του ελέγχου. Έχοντας υπολογίσει την MDS σε πραγματικό δίκτυα και σε δίκτυα υπολογιστών που δημιουργείται με μια ποικιλία από τοπολογίες, απέδειξαν ότι το μέγεθος MDS εξαρτάται από το μέσο βαθμό όλους τους κόμβους του δικτύου. Έχουν δείξει ότι η πιο ομοιογενής ένα δίκτυο, όσο μεγαλύτερο είναι το κλάσμα των ατόμων που απαιτούνται για να κυριαρχεί ολόκληρο το σύστημα. Επίσης, η πιο ετερογενής ένα δίκτυο, τόσο ευκολότερο είναι για τον έλεγχο του συστήματος. Επιπλέον, η MDS τείνει να στοχεύουν ιδιαίτερα συνδεδεμένη κόμβων, το οποίο είναι σε αντίθεση με την Liu et al. μελέτη [48]. Ωστόσο, αναφέρουν ότι τα αποτελέσματά τους δεν έρχονται σε αντίθεση με το έργο του Liu λόγω των διαφορετικών στρατηγικών. το έργο του Liu υποθέτει ότι μόνο οι τιμές κόμβο του οδηγού θα μπορούσε να ελεγχθεί άμεσα μέσω εξωτερικών σημάτων, ενώ η μέθοδος MDS αναλαμβάνει την υποχρέωση ότι κάθε κόμβος του οδηγού είναι αρκετά έξυπνος για να τον έλεγχο των επιμέρους συνδέσεις ξεχωριστά. Από την άλλη πλευρά, στην προσέγγιση MDS, ένας κόμβος με βαθμό

k

αντιμετωπίζεται σαν να ήταν ένα σύνολο

k

κόμβων [50]. Έτσι πιστεύουν ότι η προσέγγιση MDS συμπληρώνει τα αποτελέσματα του Liu.

Και οι δύο κομβικά και άκρη δυναμική πλαισίων (οι προσεγγίσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω) έχουν σιωπηρή για την κάλυψη unipartite γραφήματα. Το 2013, Nacher et al. εισήγαγε μια τροποποιημένη έκδοση του MDS, προκειμένου να μελετηθεί η δυνατότητα ελέγχου του διμερούς δικτύων. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι MDS τείνει να επιλέξετε υψηλής κόμβους βαθμού και των κόμβων με υψηλή κεντρικότητα betweenness σε διμερή δίκτυα. Αλλά ο συγγραφέας ανέφερε ότι η προσέγγιση αυτή μπορεί να μην είναι δυνατή σε ορισμένα είδη βιολογικών δικτύων, όπως πρωτεϊνών Αλληλεπίδραση (PPI) και μεταβολικών δικτύων.

Σε αυτή την εργασία, προσπαθήσαμε να διερευνήσει πιθανή σχέση μεταξύ τοπολογική ανάλυση , διαρθρωτικές δυνατότητα ελέγχου, και των μεταβολικών δικτύων. Έχουμε εφαρμόσει ένα ολοκληρωμένο (τοπικά και παγκόσμια) τοπολογική ανάλυση που δημοσιεύτηκε πρόσφατα γονιδιώματος κλίμακας μεταβολική μοντέλα των φυσιολογικών και καρκινικών μοντέλα ιστών ειδικά για την αξιολόγηση της σχέσης δυνατότητα ελέγχου μεταξύ των τοπογραφικών παραμέτρων και των στόχων των ναρκωτικών (ως κόμβοι του οδηγού), με την παραδοχή ότι η στόχων των εγκεκριμένων αντικαρκινικών μεταβολισμού φαρμάκων είναι οι κόμβοι του οδηγού και ως εκ τούτου τον έλεγχο του καρκίνου του μεταβολισμού των δικτύων. Επιπλέον, τα αποτελέσματα των μεταβολικών ελεγξιμότητας δικτύων θα μπορούσε να δημιουργήσει τις ιδέες που οδηγεί στην ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών στόχων. Έχουμε δείξει ότι εκτός από τις παραμέτρους κύριο δίκτυο, πιο περίπλοκες μετρήσεις του δικτύου, όπως μοτίβο και συμπλέγματα μπορεί επίσης να παρέχει νέα εργαλεία για την αντιμετώπιση δυνατότητα ελέγχου του δικτύου σε μεταβολικές δίκτυα. Που χαρακτηρίζουν τον στόχο του φαρμάκου στο ένζυμο-centric clusters δείχνει ότι οι περισσότεροι από τους στόχους των ναρκωτικών ανήκουν σε ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα ενός δικτύου ενζύμου-centric. Αυτό θα μπορούσε να παράσχει νέα εικόνα για την εξέταση των κατανεμημένων συστημάτων ελέγχου (DCS), αντί των κομβικών ελέγχου για τον καρκίνο του μεταβολισμού δίκτυα [55], [56]. Αν ναι, DCS μπορεί να θεωρηθεί ως μια νέα στρατηγική στον τομέα της ιατρικής δικτύου.

Υλικά και Μέθοδοι

Μεταβολική και το ένζυμο-centric κατασκευή του δικτύου του καρκίνου και κανονικούς τύπους κυττάρων

δεδομένα Γονιδιωματική όπως transcriptomic δεδομένα είναι συχνά θορυβώδη. Επιπλέον, το mRNA εκφράσεις είναι σε σχέση με μια κατάσταση αναφοράς και μερικές φορές δεν συσχετίζονται καλά με τα επίπεδα του ενζύμου [57]. Ως εκ τούτου, αποτελεί προϋπόθεση για την αναδόμηση λογικές και αξιόπιστα μοντέλα ιστοειδική είναι να εξετάσει άλλους πόρους, καθώς και. Χρησιμοποιήσαμε μεταβολική δίκτυα 15 τύπων καρκινικών κυττάρων και αντίστοιχο φυσιολογικό τύπων κυττάρων τους στη μελέτη μας (κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με τον Πίνακα 1). Τα δίκτυα αυτά έχουν κατασκευαστεί με βάση του αλγορίθμου INIT [20], η οποία ενσωματώνει τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης ιστο-ειδική σε ένα γενικό ανθρώπινο μεταβολικό μοντέλο. Ως εκ τούτου, κάθε φυσιολογικά και καρκινικά μοντέλο περιέχει μεταβολίτες και τις αντιδράσεις διαφορετικό από τα άλλα. Έχουμε γράψει MATLAB scripts για να συγκρίνουν τους μεταβολίτες και τις αντιδράσεις μεταξύ της κανονικής και του καρκίνου μοντέλα (File_S1). Οι πλήρεις λίστες των μεταβολιτών και των αντιδράσεων και των 15 καρκίνων και των συναφών κανονική μοντέλα τους συνοψίζονται στον Files_S2, S3.

Η

Όλα τα αρχικά αρχεία SBML έχουν κατεβάσει από https://www.metabolicatlas.com/[20].

Τα αρχεία SBML είναι διμερή γραφήματα μεταξύ των οποίων δύο τύπους κόμβων (μεταβολίτες και οι αντιδράσεις). Διμερής χαρακτηριστικά των μεταβολικών δικτύων καθιστούν δύσκολη την ανάλυσή τους με τις διαρθρωτικές μεθόδους. Επιπλέον, ο μεταβολίτης-μεταβολίτη (μεταβολίτης-centric) και το ένζυμο-ενζύμου (ένζυμο-centric) δίκτυα μπορούν να προσφέρουν επιπλέον γνώσεις και είναι κατάλληλα για την περαιτέρω ανάλυση του μεταβολισμού. Είναι επίσης αναγκαίο να αντιμετωπιστούν τα διαρθρωτικά δυνατότητα ελέγχου βασίζεται σε κομβικό δυναμική (η προσέγγιση της μελέτης αυτής), και να κατασκευάσει metabolite- και το ένζυμο-centric δίκτυα. Έχουμε γράψει σενάρια στο λογισμικό MATLAB (R2012b), προκειμένου να κατασκευάσουν μη κατευθυνόμενοι και σκηνοθεσία μεταβολίτη-centric, καθώς και μη-κατευθυνόμενο και σκηνοθεσία ένζυμο-centric δίκτυα που βασίζονται σε αρχεία SBML. Έχουμε προσθέσει διαδικασίες κατασκευής του δικτύου, συμπεριλαμβανομένων των αλγορίθμων στην File_S13. Όλα τα δίκτυα κατασκευάστηκαν είναι διαθέσιμα στο File_S4. Ένα παράδειγμα ενός μεταβολικού δικτύου κατευθύνεται ένζυμο-κεντρική καρκινικών και φυσιολογικών κυττάρων του μαστού που εισάγονται στο λογισμικό Cytoscape [58] φαίνεται στο Σχήμα 1. Μια σύνοψη του είδους των δικτύων, το λογισμικό και τις παραμέτρους που χρησιμοποιούνται για κάθε ανάλυση έχει παρασχεθεί σε Πίνακας 2.

η

Δημοτικό τοπολογική ανάλυση τέσσερα διαφορετικά είδη δικτύων

Πρωτοβάθμια τοπολογική ανάλυση έχει πραγματοποιηθεί σε τέσσερα διαφορετικά δίκτυα των φυσιολογικών και καρκινικών κυττάρων δίκτυα μεταβολισμού (undirected και κατευθύνεται μεταβολίτη-centric δίκτυο, μη κατευθυνόμενες και σκηνοθεσία ένζυμο-centric δίκτυο) χρησιμοποιώντας το

δίκτυο ΑΝΑΛΥΣΗ

s plugin στο Cytoscape [58]. Η in-βαθμού, εκτός βαθμού, συνδέεται συστατικά, ο μέσος αριθμός των γειτόνων, ο αριθμός των κόμβων και των απομονωμένων παραμέτρων κόμβος έχουν μετρηθεί για άμεση δίκτυα. Ο βαθμός, έχουν συνδεθεί τα συστατικά, τη διάμετρο του δικτύου, της συγκέντρωσης του δικτύου, χαρακτηριστικό μήκος της διαδρομής, ο μέσος αριθμός των γειτόνων, ο συνολικός αριθμός των κόμβων, η ετερογένεια του δικτύου και μεμονωμένες παραμέτρους κόμβο έχουν μετρηθεί για undirected δίκτυα. Μια περίληψη ορισμό των διαφόρων παραμέτρων είναι διαθέσιμη στο File_S5. Έχουμε παρέχονται όλα τα οικόπεδα της εξουσίας του νόμου για κάθε κατασκευαστεί δίκτυο με τοποθέτηση αποτελέσματα στην File_S12.

Centrality ανάλυση

ανάλυση Centrality έχει πραγματοποιηθεί στις κατευθύνεται ένζυμο-centric δίκτυα του καρκίνου και της κανονικής τύπους κυττάρων με τη χρήση του

cytoHubba

plugin [59] στην Cytoscape. Έχουμε χρησιμοποιήσει δώδεκα παράμετροι κεντρικότητα: Η μέγιστη κλίκα Centrality (MCC), Πυκνότητα Μέγιστο Γειτονιά Component (DMNC), Μέγιστη Γειτονιά Component (ΤΜΧ), Πτυχίο, Edge Σουρωμένο Component (EPC), συμφόρησης, εκκεντρικότητα, εγγύτητα, Radiability, Betweenness, άγχος και Clustering Συντελεστής [59].

Μοτίβο ανακάλυψη

Μοτίβο εύρημα έχει πραγματοποιηθεί στις κατευθύνεται μεταβολικές και το ένζυμο-centric δίκτυα του καρκίνου και κανονικούς τύπους κυττάρων χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο Quatexelero [60] ( μια ενισχυμένη αλγόριθμο Kavosh [61]). Η ανάλυση έχει πραγματοποιηθεί σε μοτίβα του μεγέθους 3 (περιλαμβάνει 13 διαφορετικά είδη-Σχήμα 2), επειδή το μοτίβο αυτού του μεγέθους έχει υπηρετήσει ως τα δομικά στοιχεία των βιολογικών δικτύων από βακτήρια για τα θηλαστικά [62].

Η

Ομαδοποίηση

ανάλυση ομαδοποίησης έχει πραγματοποιηθεί στις κατευθύνεται ένζυμο-centric δίκτυα του καρκίνου και κανονικούς τύπους κυττάρων με τη χρήση του

MCODE

[63] plugin στο Cytoscape. Οι παράμετροι Ομαδοποίηση κατά τη διάρκεια της ανάλυσης έχουν παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Αντικαρκινικά μεταβολικές τα ναρκωτικά και τους στόχους τους

Για την εύρεση αντικαρκινική μεταβολική τα ναρκωτικά και τους στόχους τους, έχουμε χρησιμοποιήσει τη βάση δεδομένων τράπεζα ναρκωτικών [64]. Όλα τα αντικαρκινικά φάρμακα μεταβολικές και οι στόχοι τους παρατίθενται στο File_S6. Οι μεταβολικές λειτουργίες των φαρμακευτικών στόχων που αναφέρονται στο File_S7. Αυτά τα δεδομένα έχουν χρησιμοποιηθεί για την κεντρικότητα και την ομαδοποίηση ανάλυση ενζύμου-centric δίκτυα τύπους καρκινικών κυττάρων.

Αποτελέσματα

Πρωτοβάθμια τοπολογική ανάλυση

Από μεταβολικών δικτύων ικανοποιήσει βαθμό ισχύος του νόμου διανομής, χωρίς κλίμακα, και μικρού κόσμου ιδιότητες [65], έχουμε ελέγξει όλα τα κατασκευαστεί δίκτυα για τις βασικές ιδιότητες του δικτύου. διανομής βαθμό κλίμακα-ελεύθερο δίκτυο που έχει

k

συνδέσεις με άλλους κόμβους ικανοποιεί την ακόλουθη σχέση [65], όπου είναι παράμετρο ισχύος του νόμου. Για όλα κατασκευασμένα δίκτυα, έχουμε εφαρμόσει τοποθέτηση στο ως άνω σχέση με την καμπύλη και έχουν υπολογίσει τις αξίες της και (συντελεστής προσδιορισμού ή R-τετράγωνο). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι οι σχετικές με τη διανομή βαθμό (σε μοίρες και έξω-βαθμού για κατευθυνόμενη δίκτυα) για όλες τις μεταβολίτη-centric και το ένζυμο-centric δίκτυα είναι λιγότερο από δύο. Σύμφωνα με την, όλα τα δίκτυα είναι ελεύθερα κλίμακας. Επιπλέον, οι υπολογιζόμενες τιμές μήκους χαρακτηριστικό μονοπάτι έχει υπονοείται στις μικρές κόσμου ιδιοκτησίας. Συντελεστής ομαδοποίηση, τη διάμετρο του δικτύου και των συνδεδεμένων συστατικών είναι άλλες τοπολογικές παράμετροι που σχετίζονται με το δίκτυο ετερογένεια. Οι πρωτογενείς τοπολογικές παράμετροι που σχετίζονται με την σκηνοθεσία μεταβολίτη-centric δίκτυα φαίνεται στον Πίνακα 3. πλήρεις καταλόγους των δεδομένων που είναι διαθέσιμα στο File_S8. Όλα τα οικόπεδα δύναμη δικαίου για κάθε κατασκευαστεί δίκτυο με τοποθέτηση αποτελέσματα είναι διαθέσιμα στην File_S12.

Η

Αντικαρκινικά μεταβολικές τα ναρκωτικά και τους στόχους τους μέσω centralities

παραμέτρους

Centrality είναι παγκόσμιες ιδιότητες ενός δικτύου που κατάταξη κόμβων γράφημα ανάλογα με τη σημασία τους στο δίκτυο. Όσο υψηλότερη είναι η κατάταξη, τόσο πιο σημαντικό ένας κόμβος είναι στο δίκτυο, υποδεικνύοντας ότι μπορεί να παίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο κυτταρικών λειτουργιών. Έχουμε πραγματοποιήσει ανάλυση κεντρικότητα για κατευθυνόμενη ένζυμο-centric δίκτυα. Όλα τα ένζυμα σε 15 ένζυμο-centric δίκτυα έχουν ταξινομηθεί σύμφωνα με 12 διαφορετικές παραμέτρους κεντρικότητα, προκειμένου να ελέγξει κατά πόσον οι στόχοι των ναρκωτικών εμφανίζεται ως ιδιαίτερα συνδεδεμένοι κόμβοι. Όπως Σχήμα 3 δείχνει, φαρμακευτικοί στόχοι δεν είναι διαθέσιμα μεταξύ των 100 καλύτερων του 12 διαφορετικές centralities. Όλα κεντρικότητα στοιχεία είναι διαθέσιμα στο File_S9.

Η

Μοτίβο ανακάλυψη

μοτίβα Δίκτυο (ένα από τα σημαντικά τοπικές ιδιότητες των δικτύων) έχουν υπηρετήσει ως δομικά στοιχεία των βιολογικών δικτύων από βακτήρια να θηλαστικά, και η λειτουργία τους έχει μελετηθεί πειραματικά σε μερικά είδη όπως το δίκτυο μεταγραφή του E. coli [62]. Για τη διερεύνηση σημαντικές διαφορές μεταξύ metabolite- και ένζυμο με επίκεντρο τα δίκτυα των φυσιολογικών και των αντίστοιχων τύπων καρκινικών κυττάρων, μέγεθος 3 ανάλυση μοτίβο έχει πραγματοποιηθεί για αυτά τα δίκτυα. Σε μεταβολίτη-κεντρική δίκτυα δεν υπήρξε καμία διαφορά στην κατανομή μοτίβο με μέγεθος 3 μεταξύ φυσιολογικών και καρκινικών κυτταρικών τύπων. Επιπλέον, μοτίβα με αναγνωριστικά «38, 46, 142, 166, 174, και 238» έχει θετικές Z-score για μεταβολικές δίκτυα. Για ένζυμο-κεντρική δίκτυα, κατανομές μοτίβο σε μέγεθος 3 είναι διαφορετικά σε κανονικές και τους αντίστοιχους τύπους καρκινικών κυττάρων. Για παράδειγμα, στο ένζυμο-κεντρική δίκτυο του μαστού, ο εμπρός βρόγχος τροφοδοσίας (ID = 38) έχει μια θετική Z-Score στον καρκίνο του μαστού, αλλά μια αρνητική Z-Score στην κανονική κυτταρικό τύπο (Πίνακας 4). Όλα τα στοιχεία μοτίβο είναι διαθέσιμα στην File_S10.

Η

Ομαδοποίηση

Έχουμε διενεργείται ανάλυση ομαδοποίησης για την εξερεύνηση σημαντικές διαφορές στον αριθμό των clusters σε σκηνοθεσία ένζυμο-centric δίκτυα της κανονικής και της αντίστοιχης τύπους καρκινικών κυττάρων. Τα αποτελέσματα που σχετίζονται με το

MCODE

αλγορίθμου ομαδοποίησης (Σχήμα 4) δείχνουν ότι ο αριθμός των clusters σε μεταβολίτη-centric δίκτυα τόσο φυσιολογικών και καρκινικών κυτταρικών τύπων αποκαλύψει καμία σημαντική διαφορά. Αυτό ισχύει επίσης για τις ένζυμο με επίκεντρο τα δίκτυα των φυσιολογικών και καρκινικών κυτταρικών τύπων. Όλα τα στοιχεία ομαδοποίηση είναι διαθέσιμα στην File_S11.

Η

Αντικαρκινικά μεταβολικές τα ναρκωτικά και τους στόχους τους μέσω συσπειρώσεων

Στο επόμενο βήμα, έχουμε εντοπίσει το στόχο του φαρμάκου αντικαρκινικών μεταβολισμού φαρμάκων (που προέρχονται από το η τράπεζα φάρμακο) μέσω ομίλων στο ένζυμο-centric δίκτυο τύπους καρκινικών κυττάρων. Τα αποτελέσματα δείχνουν στόχους φαρμάκων συγκεντρωθούν σε ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα ενός ενζύμου με επίκεντρο δίκτυο του καρκινικού κυττάρου (Σχήμα 5, αριθμός σύμπλεγμα 14). Όλα τα στοιχεία ομαδοποίηση είναι διαθέσιμα στην File_S11.

στόχων Φαρμάκων (πράσινο κόμβοι) είναι ο αριθμός συμπλέγματος 14.

Η

Οι Συζήτηση

Δίκτυα θεωρείται ότι είναι μια σημαντική αντιπροσώπευση πολλών μη γραμμικών πολύπλοκων συστημάτων στον πραγματικό κόσμο. Η θεωρία των πολύπλοκων δικτύων χρησιμοποιεί μεθόδους που έχουν αναπτυχθεί στο παρελθόν στην θεωρία γραφημάτων, στατιστική, τη φυσική και προσομοίωση σε υπολογιστή, προκειμένου να μελετήσει τα τοπολογικά χαρακτηριστικά και τις σχέσεις μεταξύ δομής και λειτουργίας στο σχηματισμό των διαφόρων πραγματικό κόσμο των δικτύων, όπως η κοινωνική, πληροφορίες, και βιολογικών δικτύων . δυνατότητα ελέγχου των διαρθρωτικών δίκτυο είναι ένα νέο πεδίο καθοδήγηση της συμπεριφοράς ενός συστήματος προς μια επιθυμητή κατάσταση μέσω της κατάλληλης διαχείρισης κάποιων μεταβλητών εισόδου. Η δυσκολία στην θεωρία ελέγχου είναι, λόγω του γεγονότος ότι δύο ανεξάρτητοι παράγοντες (με το δικό του στρώμα από άγνωστη) συμβάλλουν στην δυνατότητα ελέγχου [48]: (1) την αρχιτεκτονική του συστήματος, αντιπροσωπεύεται από το δίκτυο στο οποίο τα συστατικά αλληλεπιδρούν μεταξύ τους? και (2) τα δυναμικά κανόνες που συλλαμβάνουν τις χρονο-εξαρτώμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συστατικών. Ως εκ τούτου, τη δυνατότητα ελέγχου κατέστη δυνατή μόνο σε συστήματα όπου και οι δύο ζητήματα καλά χαρτογραφηθεί, για τον έλεγχο π.χ. ποσοστό για τα δίκτυα επικοινωνίας, μικρά βιολογικά κυκλώματα, και ο έλεγχος των συγχρονισμένων δικτύων [45], [66], [67]. Από τις προόδους προς την κατανόηση πολύπλοκων δικτύων συσσωρευτεί κατά την τελευταία δεκαετία, γνωρίζουμε ότι η τοπολογία του δικτύου επηρεάζει ουσιαστικά τις δυναμικές διεργασίες σε αυτό, από τη διάδοση έως φαινόμενο συγχρονισμού επιδημίας. Έτσι, είναι λογικό να αναμένουμε ότι η τοπολογία του δικτύου θα επηρεάσει σίγουρα τη δυνατότητα ελέγχου, καθώς και. Αυτή η προσέγγιση μας βοηθά να αποφευχθεί οποιαδήποτε εμπλοκή λόγω της μη γραμμικής αποτελέσματα [49]. Επιπλέον, αυτό το είδος της δυνατότητας ελέγχου (διαρθρωτική δυνατότητα ελέγχου) επιτρέπει την εξέταση των δικτύων αυθαίρετης μεγέθους (με χιλιάδες σε εκατομμύρια κόμβους). Σε δυνατότητα ελέγχου των διαρθρωτικών δίκτυο, και οι δύο κομβικά και άκρη δυναμική πλαίσια έχουν σιωπηρή για την κάλυψη unipartite γραφήματα [48], [50], [54]. Στην προσέγγιση κομβικό δυναμική, το έργο του Liu υποθέτει ότι μόνο οι τιμές κόμβο του οδηγού θα μπορούσε να ελεγχθεί άμεσα μέσω εξωτερικών σημάτων, ενώ μελέτης (μέθοδος MDS) Nacher του αναλαμβάνει την υποχρέωση ότι κάθε κόμβος του οδηγού είναι αρκετά έξυπνος για να τον έλεγχο των επιμέρους συνδέσεις χωριστά [48], [50]. Αν και αυτά τα δύο έργα έχουν δώσει διαφορετικά αποτελέσματα, ιδίως ως προς τη στόχευση ιδιαίτερα συνδεδεμένη κόμβους από τους κόμβους του οδηγού, οι συγγραφείς αναφέρουν ότι τα αποτελέσματά τους δεν έρχονται σε αντίθεση επειδή χρησιμοποιούν διαφορετικές στρατηγικές. Έτσι πιστεύουν ότι η προσέγγιση MDS συμπληρώνει τα αποτελέσματα του Liu [50].

Στη μελέτη αυτή, έχουμε διερευνήσει τις σχέσεις μεταξύ των διαρθρωτικών δυνατότητα ελέγχου του δικτύου, τοπογραφικών παραμέτρων, και την ιατρική του δικτύου (μεταβολική φαρμακευτικών στόχων). Έχουμε εφαρμόσει μια τοπολογική ανάλυση για να γονιδιώματος κλίμακας μεταβολική μοντέλα των 15 κανονικών και αντίστοιχους τύπους καρκινικών κυττάρων. Πρώτον, έχουμε κατασκευάσει metabolite- και το ένζυμο-centric δίκτυα με βάση τις μεταβολικές αρχεία SBML. Έχουμε εκτελέσει πρωτοβάθμιας τοπολογική ανάλυση για να ελέγξετε αν υπάρχουν δομικές διαφορές στον μεταβολίτη-centric και το ένζυμο-centric των φυσιολογικών και καρκινικών δίκτυα μεταβολισμού. Τα αποτελέσματα δείχνουν όλα κατασκευασμένα δίκτυα ικανοποιήσει χωρίς κλίμακα και μικρού κόσμο ιδιότητες. Αλλά δεν υπάρχει καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των φυσιολογικών και καρκινικών ιστών. Στη συνέχεια, έχουμε χρησιμοποιήσει την έννοια MDS σε μεταβολικά δίκτυα, δεδομένου έλεγχο του μεταβολισμού του καρκίνου μέσω εσωτερικών σημάτων φαίνεται πιο λογικό βιολογικά. Μεταβολική δίκτυα είναι κατάλληλη επιλογή, διότι μας επιτρέπει να εξετάσουμε και τις δύο μεταβολίτη-centric (κόμβοι στο αρχικό δίκτυο) και το ένζυμο-centric (άκρες στο αρχικό δίκτυο) δίκτυα ξεχωριστά. Βασίζεται στην υπόθεση (οι στόχοι των εγκεκριμένων αντικαρκινικών μεταβολισμού φαρμάκων είναι οι κόμβοι του οδηγού και ως εκ τούτου τον έλεγχο του καρκίνου του μεταβολισμού δίκτυα), θα θέλαμε να διερευνήσει κατά πόσον είναι δυνατό να διερευνήσει τοπολογικές παράμετροι που θα μπορούσαν να καθορίζουν τους κόμβους του οδηγού στις μεταβολικές δίκτυα. Έτσι, έχουμε κάνει δύο μελέτες που βασίζονται στην έννοια δυνατότητα ελέγχου MDS στα ενζύμου-centric μεταβολικών δικτύων: 1) για να ελέγξετε αν οι κόμβοι οδηγός τείνουν να είναι μέρος των δεικτών κεντρικότητας, όπως πολύ συνδεδεμένοι κόμβοι (Hubs). 2) να διερευνήσει τοπολογικές παράμετροι που θα μπορούσαν να καθορίζουν τους κόμβους του οδηγού στις μεταβολικές δίκτυα.

Κατά την εκτέλεση ανάλυσης κεντρικότητα, η κατανομή των στόχων των ναρκωτικών μεταξύ των 100 καλύτερων δώδεκα παραμέτρων κεντρικότητας δεν ήταν σημαντική. Αυτό σημαίνει ότι οι στόχοι των ναρκωτικών αποφεύγουν να είναι ιδιαίτερα συνδεδεμένα ένζυμα. Έτσι, οι διαφορετικές centralities που χρησιμοποιούνται στην παρούσα μελέτη δεν θα μπορούσε να θεωρήσει ως κόμβος οδηγός για συστήματα έλεγχο. Μοτίβα, ως μια άλλη τοπική ιδιοκτησία των δικτύων, έχουν επίσης εξεταστεί και δεν υπήρχε διαφορά στο μεταβολίτη με επίκεντρο τα δίκτυα του καρκίνου και κανονικούς τύπους κυττάρων, αλλά υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα ενζύμου με επίκεντρο τα δίκτυα των καρκινικών κυττάρων και αντίστοιχο φυσιολογικό τύπων κυττάρων τους . Ο αριθμός των συστάδων μεταξύ του καρκίνου και της αντίστοιχης κανονικής δίκτυα κυττάρων δεν παρουσιάζουν σημαντικές διαφορές, αλλά χαρακτηρίζει τους στόχους των ναρκωτικών στο ένζυμο-centric clusters δείχνει ότι οι περισσότεροι από τους στόχους των ναρκωτικών ανήκουν σε ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα ενός δικτύου ενζύμου-centric. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι, εκτός από τις παραμέτρους κύριο δίκτυο, πιο περίπλοκες μετρήσεις του δικτύου, όπως μοτίβα και συμπλέγματα μπορεί να είναι επίσης κατάλληλες παραμέτρους για τον έλεγχο των μεταβολικών συστημάτων. Εκτός αυτού, για τις μεταβολικές δίκτυα, ένζυμο-centric δίκτυα θα μπορούσε να είναι πιο αξιόπιστα, στο πλαίσιο της δυνατότητας ελέγχου, παρόλο που έχει δοθεί λίγη προσοχή στα δίκτυα αυτά, τη δυνατότητα ελέγχου των συστημάτων. Τα αποτελέσματα των μεταβολικών δυνατότητα ελέγχου του δικτύου θα μπορούσε να δημιουργήσει πληροφορίες για την ανακάλυψη νέων αποτελεσμάτων στόχους.Οι φάρμακο επίσης να προτείνει την εξέταση DCS [55], [56], αντί του κόμβου ελέγχου θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια νέα στρατηγική για τη θεραπεία του καρκίνου στον τομέα της ιατρικής δικτύου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

Συγκρίνετε μεταβολίτες και οι αντιδράσεις μεταξύ της κανονικής και του καρκίνου μοντέλα (συμπεριλαμβανομένων όλων των δικτύων)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s001

(RAR)

αρχείου S2.

Λίστες των μεταβολιτών και των αντιδράσεων των καρκίνων μοντέλα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s002

(XLSX)

αρχείου S3.

Λίστες των μεταβολιτών και των αντιδράσεων των κανονικών μοντέλων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s003

(XLSX)

αρχείου S4.

Κατασκευασμένο δίκτυα (συμπεριλαμβανομένων όλων των φυσιολογικών και καρκινικών δίκτυα)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s004

(RAR)

αρχείου S5.

Περίληψη ορισμό των διαφόρων παραμέτρων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s005

(DOC)

αρχείου S6.

Αντικαρκινικά μεταβολικές τα ναρκωτικά και τους στόχους τους

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s006

(XLSX)

αρχείου S7.

μεταβολικές λειτουργίες των φαρμακευτικών στόχων

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s007

(XLSX)

αρχείου S8.

Primary τοπολογικές παράμετροι για όλους κατασκευαστεί δίκτυα (συμπεριλαμβανομένων metabolite- και το ένζυμο-centric σκηνοθεσία και μη κατευθυνόμενη δίκτυα)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s008

(RAR)

File S9. δεδομένων

Centrality (συμπεριλαμβανομένων όλων των ενζύμων-centric δίκτυα καρκίνο)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s009

(RAR)

αρχείου S10. δεδομένων

Motif (συμπεριλαμβανομένων metabolite- και το ένζυμο-centric φυσιολογικών και καρκινικών δίκτυα)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s010

(RAR)

αρχείου S11. δεδομένων

Clustering (συμπεριλαμβανομένων όλων των ενζύμων-centric δίκτυα καρκίνο)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s011

(RAR)

αρχείου S12. οικόπεδα

Power-νόμο για κάθε κατασκευαστεί δίκτυο με τοποθέτηση αποτελέσματα (συμπεριλαμβανομένων των metabolite- και σκηνοθεσία του ενζύμου-centric και μη κατευθυνόμενη δίκτυα)

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s012

(RAR)

S13 αρχείου. διαδικασίες κατασκευής

Δίκτυο

doi:. 10.1371 /journal.pone.0079397.s013

(DOCX)