Αφηρημένο

Για να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα των πεμετρεξίδη συν πλατίνα με άλλα σχήματα πλατίνα σε ασθενείς με μη προθεραπευμένο προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Μέθοδοι: Μια μετα-ανάλυση έγινε με τη χρήση δοκιμών που προσδιορίζονται μέσα από βάσεις δεδομένων PubMed, EMBASE και Cochrane. Δύο ερευνητές αξιολογούνται με ανεξάρτητο τρόπο την ποιότητα των δοκιμών και εξάγονται τα δεδομένα. Τα αποτελέσματα συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό ανταπόκρισης (RR), και τα διάφορα είδη τοξικότητας. αναλογίες κινδύνου (HR), οι πιθανότητες αναλογίες (ΕΑΠ) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης τους (ΠΙ) συνενώθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό RevMan. Αποτελέσματα: Τέσσερις μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 2.518 ασθενείς με μη προθεραπευμένο προχωρημένο NSCLC πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης. Πεμετρεξίδη συν χημειοθεραπεία πλατίνα (ΔΕΗ) βελτίωσε την επιβίωση σε σύγκριση με άλλες θεραπευτικές αγωγές με βάση την πλατίνα (PBR) σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC (HR = 0,91, 95% CI: 0,83-1,00,

σ

= 0.04), ειδικά σε εκείνους με μη-πλακώδη ιστολογία (HR = 0,87, 95% CI: 0.77-0.98,

σ

= 0,02). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική βελτίωση είτε PFS ή RR βρέθηκε στην ομάδα της ΔΕΗ, σε σύγκριση με την ομάδα PBR (HR = 1,03, 95% CI: 0,94 – 1,13,

σ

= 0,57? OR = 1.15, 95% CI: 0,95 – 1,39,

σ

= 0,15, αντίστοιχα). Σε σύγκριση με το PBR, ΔΕΗ οδήγησε σε λιγότερο βαθμό 3-4 ουδετεροπενία και λευκοπενία, αλλά πιο βαθμού 3-4 ναυτία. Ωστόσο, η ανάλυση αιματολογική τοξικότητα αποκάλυψε σημαντικές ανομοιογένειες. Συμπέρασμα: Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η ΔΕΗ στη ρύθμιση πρώτης γραμμής οδηγεί σε ένα σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης με αποδεκτή τοξικότητα για ασθενών με προχωρημένο NSCLC, ιδιαίτερα εκείνους με μη πλακώδη ιστολογία, σε σύγκριση με άλλες ΖΗΤΗΜΑ. Η ΔΕΗ θα μπορούσε να θεωρηθεί ως θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, ιδιαίτερα εκείνους με μη πλακώδη ιστολογία

Παράθεση:. Λι Μ, Zhang Q, Fu P, Li P, Peng Α, Zhang G, et al. (2012) Η πεμετρεξίδη συν Platinum ως επιλογή πρώτης γραμμής θεραπεία για προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών. PLoS ONE 7 (5): e37229. doi: 10.1371 /journal.pone.0037229

Επιμέλεια: Dominique Heymann, Faculté de Ιατρικής de Nantes, Γαλλία

Ελήφθη: 16η Φεβρουαρίου 2012? Αποδεκτές: 16, Απριλίου 2012? Δημοσιεύθηκε: May 17, 2012 |

Copyright: © 2012 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φύση Επιστημών της Κίνας (αρ. 81172229). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας σχετίζονται με τον καρκίνο σε άνδρες και γυναίκες, με αποτέλεσμα περίπου 221.130 νέα κρούσματα και 156.940 θανάτους στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2011 [1]. Ο καρκίνος του πνεύμονα προκαλεί περίπου 1,3 εκατομμύρια θανάτους ετησίως σε όλο τον κόσμο, και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) αντιπροσωπεύει το 85% όλων των καρκίνων του πνεύμονα. Το 5-ετή επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό NSCLC είναι μικρότερη από 10% [2], [3]. Με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία είναι το τρέχον πρότυπο της περίθαλψης για τους ασθενείς με διατηρημένο λειτουργική κατάσταση. Οι ασθενείς που έλαβαν σχήματα με βάση την πλατίνα έχουν μέση επιβίωση 8-10 μήνες. Παρά τις προόδους στη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC, η έλευση των κυτταροτοξικών παραγόντων τρίτης γενιάς συμπεριλαμβανομένων των gemcitabine και docetaxel έχει φθάσει σε ένα θεραπευτικό οροπέδιο [4].

Η πεμετρεξίδη είναι ένας πολλαπλών-στόχων αναστολέας της τρία βασικά ένζυμα του φυλλικού οξέος μεταβολικό μονοπάτι: θυμιδυλική συνθάση (TS), διϋδροφολική αναγωγάση (DHFR) και γλυκιναμιδίου ριβονουκλεοτιδίου φορμυλο τρανσφεράση (GARFT) [5], [6]. Το 2008, Scagliotti et al. [7] σε σύγκριση πρώτης γραμμής την πεμετρεξίδη /σισπλατίνη (PP) με γεμσιταβίνη /σισπλατίνη (GP) και διαπίστωσε ότι η πεμετρεξίδη δεν ήταν κατώτερη σε σχέση με τη συνολική επιβίωση (OS) (αναλογία κινδύνου [HR] = 0,94, 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI ]: 0,84 – 1,05). Ωστόσο, το αποτέλεσμα της ανάλυσης υποομάδας έδειξε ότι η πεμετρεξίδη βελτιωμένη OS σε ασθενείς με μη-πλακώδη ιστολογία (αδενοκαρκίνωμα και μεγάλο καρκίνωμα) (HR = 0,81, 95% CI: 0,70 – 0,94). Ως εκ τούτου, η αγωγή με πεμετρεξίδη-σισπλατίνη συνιστάται από το Εθνικό Δίκτυο Comprehensive Cancer (NCCN) κατευθυντήριες γραμμές ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο μη-πλακώδες NSCLC [8].

Ωστόσο, το 2009, Gronberg et al [9]. διαπίστωσε ότι η πεμετρεξίδη /καρβοπλατίνη (PC) που παρέχονται παρόμοιες OS σε σύγκριση με γεμσιταμπίνη /καρβοπλατίνη (GC), και ότι δεν υπήρξε διαφορά στο λειτουργικό σύστημα κατά την ανάλυση ασθενείς με μη-πλακώδη ιστολογία (7,8 μήνες έναντι 7,5 μηνών,

p

= 0.77). Μια άλλη μελέτη [10] κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία PC συσχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερο OS σε σύγκριση με docetaxel /καρβοπλατίνη (DC) (12,7 μήνες έναντι 9,2 μηνών,

σ

= 0,05). Ως εκ τούτου, ο ρόλος του πεμετρεξίδη συν πλατίνα χημειοθεραπεία (PPC) στη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC παραμένει απροσδιόριστη. Ο στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν να συγκριθεί η αποτελεσματικότητα και η τοξικότητα της ΔΕΗ με άλλα σχήματα με βάση την πλατίνα (PBR) στη θεραπεία των ασθενών με μη προθεραπευμένο προχωρημένο NSCLC.

Μέθοδοι

Λογοτεχνία Αναζήτηση

Μια ηλεκτρονική ευαίσθητο αναζήτηση PubMed, EMBASE και CENTRAL (το Cochrane Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες) της βάσης δεδομένων έγινε τον Δεκέμβριο του 2011, χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά και τους όρους αναζήτησης: «NSCLC», «μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα «,» πεμετρεξίδη ή

Alimta ή LY231514

«,» πρώτης γραμμής «και» χημειοθεραπεία-αφελή «. Μόνο τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια του ένα φίλτρο υψηλής ευαισθησίας συμπεριλήφθηκαν στην μελέτη αυτή [11]. Οι δημοσιευμένες γλώσσες και χρόνια δεν περιορίστηκαν. Οι σχετικές αξιολογήσεις και μετα-αναλύσεις σχετικά με το ρόλο της πρώτης γραμμής θεραπεία για ασθενείς με NSCLC εξετάστηκαν για τους πιθανούς αποκλεισμούς δοκιμές. Στοιχεία όλων των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών σαρώθηκαν για επιπλέον μελέτη. Η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής ετήσιων περιλήψεων συνάντηση στα τελευταία 15 χρόνια Ογκολογίας (ASCO) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας για την Ιατρική Ογκολογία (ESMO) επίσης αναζήτηση.

Κριτήρια Επιλογής

Δοκιμές αποκλείονταν αν το έκαναν δεν πληρούν τα παρακάτω κριτήρια ένταξης. Δοκιμές περιελήφθησαν εάν: (1) ότι σε σύγκριση με τη ΔΕΗ (πεμετρεξίδη και σισπλατίνη ή η καρβοπλατίνη χημειοθεραπεία) με άλλους PBR (παραγόντων τρίτης γενεάς συν σισπλατίνη ή η καρβοπλατίνη σχήματα)? (2) εντάχθηκαν ασθενείς με NSCLC είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία? και (3) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία είχαν σταδίου ΙΙΙΒ ή IV NSCLC, ανεξάρτητα από την κατάσταση δημοσίευσης (που δημοσιεύθηκε, πρακτικά συνεδρίων, ή αδημοσίευτο). Δύο ερευνητές (Ε.Μ. και Ζ.Ο.) επιθεωρούνται ανεξάρτητα κάθε αναφοράς και να εφαρμόζονται τα κριτήρια ένταξης. Για ενδεχομένως σχετικά άρθρα ή σε περίπτωση διαφωνίας, όλες οι ερευνητές επιθεώρησε το πλήρες κείμενο ανεξάρτητα.

Εξαγωγή ποιότητα των δεδομένων και την αξιολόγηση

Οι δύο ερευνητές ανεξάρτητα εξαγόμενα δεδομένα από όλες τις πρωτογενείς μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και οποιαδήποτε διαφωνία επιλύθηκε με συναίνεση. Στα άρθρα όπου τα αποτελέσματα δεν έχουν αναφερθεί, έγιναν προσπάθειες να επικοινωνήσουν με τους συντάκτες για περισσότερες πληροφορίες. Τα παρακάτω στοιχεία που αντλείται από κάθε άρθρο με μια τυποποιημένη προσέγγιση, καθώς και λεπτομέρειες δημοσίευσης, βαθμολογίες ποιότητας, χαρακτηριστικά δίκη (όπως ο αριθμός των ασθενών, σχήματα χημειοθεραπείας, την ηλικία, το φύλο, το στάδιο, και παθολογικές τύπου), τα μέτρα έκβασης (όπως τα ποσοστά ανταπόκρισης [RR], HR για OS και επιβίωση χωρίς εξέλιξη [PFS] και 95% ΚΠ τους, δοκιμασία log-rank

σ

τιμές), και των ειδικών ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4 συμπεριλαμβανομένων των αιματολογικών και nonhematological τοξικότητες .

Οι ίδιοι σχολιαστές ανεξάρτητα αξιολογούνται δοκιμές για μεθοδολογική ποιότητα από την κλίμακα Jadad [12], καθώς και οποιαδήποτε διαφωνία επιλύθηκε με συναίνεση. Η βαθμολογία Jadad βασίστηκε στη ρητή περιγραφή της μελέτης στο κείμενο ως «τυχαία» και «διπλή-τυφλή», και αναφορά των «αποσύρσεων και νύχια»

Στατιστική Ανάλυση

Τα στοιχεία ήταν αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας τη Διαχείριση αναθεώρηση (RevMan, Έκδοση 5.0, Κοπεγχάγη: Η σκανδιναβική Cochrane Centre, η συνεργασία Cochrane, 2008). Time-to-event δεδομένα συνοψίστηκαν από τον ΥΕ καταγραφής και την διακύμανση του χρησιμοποιώντας αναφερθεί στο παρελθόν μεθόδους [13]. Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν ως ώρες και 95% ΚΠ χρησιμοποιώντας μια γενική μέθοδο διακύμανσης που βασίζεται. Διχοτομική δεδομένα συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας μια αναλογία πιθανοτήτων (OR). Αντίστοιχες 95% CI υπολογίστηκε για κάθε εκτίμηση και παρουσιάζονται στο δάσος οικόπεδα.

Η στατιστική ετερογένεια των αποτελεσμάτων δοκιμής εκτιμήθηκε με βάση το

χ

2 τεστ για την ετερογένεια και το

έχω

2 τεστ για ασυνέπεια [14]. Αν το

σ

αξία ήταν μικρότερη από 0,1 (

χ

2 test), τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ετερογενείς? αν το

I

2 ήταν μεγαλύτερη από 50%, τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ασυμβίβαστες [15]. Εάν τα αποτελέσματα της δοκιμής για την ετερογένεια ήταν σημαντικές, η Dersimonian και Laird μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε για την ανάλυση των ομάδων θεραπείας. Η πιθανή παρουσία σφάλματος δημοσίευσης αξιολογήθηκε οπτικά με την επιθεώρηση οικόπεδα χοάνη και στατιστικά με τη δοκιμή του Egger του [16].

Αποτελέσματα

Αναζήτηση της δημοσιευμένης βιβλιογραφίας

Η αναζήτηση βιβλιογραφίας εντοπίστηκαν 803 δημοσιεύσεις σχετικά με πεμετρεξίδη, 13 εκ των οποίων ήταν δυνητικά επιλέξιμες μελέτες που εξέτασαν θεραπείας με πεμετρεξίδη σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Το Σχήμα 1 δείχνει τους λόγους για τον αποκλεισμό 9 από αυτές τις εκθέσεις. Τελικά, τέσσερις μελέτες συμπεριλήφθηκαν, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν μεταξύ 2008 και 2011, στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 2.518 ασθενών με προχωρημένο NSCLC [7], [9], [10], [17]. Καμία από τις περιλήψεις συνεδρίου πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης και, ως εκ τούτου δεν συμπεριλήφθηκαν για ανάλυση. Πολλαπλές εκδόσεις αποκλείστηκαν από την καταμέτρηση του περιλαμβάνονται μελέτες επειδή ήταν δευτερογενείς εκδόσεις των προηγούμενων εκθέσεων, αν και κάθε σχετικό και μοναδικά αποτελέσματα εξήχθησαν και συμπεριλαμβάνεται. Ο πίνακας ελέγχου PRISMA και Διάγραμμα ροής για τις μελέτες φαίνεται στον πίνακα ελέγχου S1 και το σχήμα S1

Συντομογραφίες:. RCT, τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη

Η

χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες

Η ποιότητα των τέσσερις δοκιμές εκτιμήθηκε με το όργανο τριών ερώτηση προτείνει Jadad et al. [12]. Όλες οι τέσσερις δοκιμές που περιλαμβάνονται δηλώσεις σχετικά με την τυχαιοποίηση, και τρεις από τις δοκιμές που περιγράφονται λεπτομερώς οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την τυχαιοποίηση [7], [9], [17]. Έτσι, όλα τα δοκιμές βαθμολογήθηκαν ως 1 ή 2 με βάση τα κριτήρια τυχαιοποίηση. Όλες οι δοκιμές που αναφέρονται αναλήψεις και drop-outs, αλλά κανένας από αυτούς που προσδιορίζονται με τη χρήση της διπλής-τυφλής μεθοδολογία. Τρεις από τις τέσσερις μελέτες ήταν τυχαιοποιημένες μελέτες φάσης ΙΙΙ [7], [9], [17], και η άλλη δίκη [10] ήταν φάσης ΙΙ RCT. Μόνο μία μελέτη [7] που χρησιμοποιείται σισπλατίνη, και οι άλλοι που χρησιμοποιούνται καρβοπλατίνη [9], [10], [17]. Δύο μελέτες συνέκριναν την πεμετρεξίδη να γεμσιταβίνης [7], [9], και οι άλλες δύο μελέτες συνέκριναν την πεμετρεξίδη στη δοκεταξέλη [10], [17]. Μία από τις τέσσερις δοκιμές ήταν μια δοκιμή τριών βραχιόνων [10]. Όλες οι τέσσερις δοκιμές αναφέρθηκαν στο πλήρες κείμενο. Τα αρχικά χαρακτηριστικά των τεσσάρων δοκιμών που αναφέρονται στον πίνακα 1.

Η

Συνολική επιβίωση

Όλες οι τέσσερις δοκιμές (η οποία περιλαμβάνει 2.518 περιπτώσεις) ανέφεραν HR για OS. Στο σύνολό τους, οι HR για το OS ευνόησε ΔΕΗ (HR = 0,91, 95% CI: 0,83-1,00,

σ

= 0.04), χωρίς στοιχεία ετερογένειας μεταξύ των μελετών (

I

2 = 0%?

σ

= 0,41) (Σχήμα 2). Η συγκεντρωτική HR για το OS πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του μοντέλου σταθερής προσπάθειας. Το αποτέλεσμα δείχνει ότι η ΔΕΗ είχε ως αποτέλεσμα μια μικρή αλλά σημαντική μείωση του κινδύνου θανάτου (9%) σε σύγκριση με άλλες PBR σε προχωρημένο NSCLC. Επιπλέον, δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευση ανιχνεύθηκε από δοκιμή Egger του (

σ

= 0,27)

Συντομογραφίες:. SE, τυπικό σφάλμα? IV, αντίστροφη διακύμανση? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

Η ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τα διάφορα φάρμακα που χρησιμοποιούνται στην PBR. Σε σύγκριση με γεμσιταβίνη ή ντοσεταξέλη συν πλατίνα, η ΔΕΗ έδειξε ευεργετική τάση όσον αφορά OS παρά την έλλειψη στατιστικής σημαντικότητας (HR = 0,92, 95% CI: 0,84 – 1,02,

σ

= 0,11? HR = 0,81, 95% CI: 0,62 – 1,05,

σ

= 0,10, αντίστοιχα) (Σχήμα 2). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών (

I

2 = 0%,

σ

= 0,50?

I

2 = 34%,

σ

= 0,22, αντίστοιχα). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη των στατιστικών αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο υποομάδων (

σ

= 0,36).

Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε μετά τη δίκη [7] με καρβοπλατίνη αποκλείστηκε λόγω της πιθανής διαφοράς στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των παραγόντων της πλατίνας. Το αποτέλεσμα επιβεβαίωσε το όφελος της ΔΕΗ (HR = 0,85, 95% CI: 0,72 – 0,99,

σ

= 0,04), χωρίς ενδείξεις ετερογένειας (

I

2 = 0 %?.

σ

= 0,42)

Τρεις μελέτες [7], [9], [17] ανέφεραν HR για OS σε ασθενείς με μη-πλακώδη ιστολογία (η οποία περιλαμβάνει 1.792 περιπτώσεις). Στο σύνολό τους, η ΔΕΗ συνδέθηκε με κλινικά και στατιστικά σημαντική βελτίωση 13% σε OS σε σύγκριση με άλλες PBR (HR = 0,87, 95% CI: 0.77-0.98,

σ

= 0.02), χωρίς ένδειξη της ετερογένειας (

I

2 = 14%?

σ

= 0,31). ανάλυση ευαισθησίας με εξαίρεση τη δοκιμαστική χρήση καρβοπλατίνη [7] δεν επιβεβαιώνουν το παραπάνω αποτέλεσμα (HR = 0,99, 95% CI: 0,80 – 1,22,

σ

= 0.90), χωρίς ενδείξεις ετερογένειας (

2 = 0%?

σ

= 0,69) (Σχήμα 3). Υποομάδων και αναλύσεις ευαισθησίας με εξαίρεση τη δοκιμαστική χρήση της docetaxel [17] έδωσε επίσης ένα αρνητικό αποτέλεσμα (HR = 0,88, 95% CI: 0,71 – 1,10,

σ

= 0,27), με σημαντική ετερογένεια (

I

2 = 53%?

σ

= 0,14)

Συντομογραφίες: SE, τυπικό σφάλμα? IV, αντίστροφη διακύμανση? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

επιβίωση χωρίς εξέλιξη

Δύο μελέτες [7], [17] ανέφεραν HR για το PFS (η οποία περιλαμβάνει 1.936 περιπτώσεις). Σε σύγκριση με άλλες PBR, PFS δεν ήταν σημαντικά καλύτερη σε ασθενείς που έλαβαν ΔΕΗ (HR = 1,03, 95% CI: 0,94 – 1,13,

σ

= 0,57). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών (

I

2 = 0%,

σ

= 0,41) (Σχήμα 4)

Συντομογραφίες:. SE, τυπικό σφάλμα? IV, αντίστροφη διακύμανση? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

ποσοστά συνολικής ανταπόκρισης

Socinski et al. [10] που αναφέρθηκε τόσο πλήρη και μερική ανταπόκριση. Τρεις μελέτες [7], [10], [17] ανέφεραν συνολική ανταπόκριση. Σε σύγκριση με άλλες PBR, η ΔΕΗ έδειξε ευεργετική τάση όσον αφορά την RR, παρά την έλλειψη στατιστικής σημαντικότητας (OR = 1,15, 95% CI: 0,95 – 1,39,

σ

= 0,15). Δεν υπήρξε καμία ένδειξη της ετερογένειας μεταξύ των μελετών (

I

2 = 30%,

σ

= 0,24) (Σχήμα 5)

Συντομογραφίες:. ΜΗ, Mantel-Haenszel? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

Τοξικότητα

Αιματολογική τοξικότητα.

Η χημειοθεραπεία τοξικότητα περιγράφηκε ως ασθενείς βιώνουν βαθμού 3-4 τοξικότητα. Το Σχήμα 6 είναι μια περίληψη βαθμού 3-4 αιματολογική τοξικότητα. Όλες οι τέσσερις μελέτες ανέφεραν αιματολογική τοξικότητα, συμπεριλαμβανομένου ουδετεροπενία, αναιμία και θρομβοπενία. Μόνο τρεις δοκιμές [7], [9], [17] ανέφεραν λευκοπενία. Σε σύγκριση με άλλες PBR, η ΔΕΗ οδήγησε σε λιγότερο βαθμό 3-4 ουδετεροπενία και λευκοπενία (OR = 0,50, 95% CI: 0,34 – 0,74,

σ

= 0.0005? OR = 0.41, 95% CI: 0,25-0,65 ,

σ

= 0,0002, αντίστοιχα). Σε σύγκριση με το σχήμα που βασίζεται γεμσιταβίνη, μια στατιστικά σημαντική μείωση στην θρομβοπενία, αλλά όχι σε αναιμία παρατηρήθηκε (OR = 0.28, 95% CI: 0,21 – 0,37,

ρ

& lt? 0,00001? OR = 0.72, 95% CI: 0,39 – 1,34,

σ

= 0,30, αντίστοιχα). Σε σύγκριση με το δοσολογικό σχήμα docetaxel-based, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική αύξηση στην θρομβοπενία και αναιμία (OR = 5,75, 95% CI: 2,45 – 13,52,

σ

& lt? 0,0001? OR = 9.95, 95% CI: 2,94 έως 33,68,

σ

= 0,0002, αντίστοιχα). Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ για αιματολογικές τοξικότητα πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του μοντέλου τυχαίων-προσπάθεια, λόγω της ετερογένειας

Συντομογραφίες:. Μ-Η, Mantel-Haenszel? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

Μη-αιματολογικές Τοξικότητα

Το σχήμα 7 είναι μια περίληψη του βαθμού 3-4 μη-αιματολογική τοξικότητα. Όλες οι τέσσερις μελέτες ανέφεραν ναυτία, τρεις δοκιμές [7], [10], [17] ανέφεραν έμετο, και δύο δοκιμές [10], [17] ανέφεραν διάρροια. Σε σύγκριση με άλλες PBR, η ΔΕΗ οδήγησε σε περισσότερες βαθμού 3-4 ναυτία (OR = 1,63, 95% CI: 1,11 – 2,39,

σ

= 0,01), αλλά όχι εμετό και διάρροια (OR = 0,98, 95% CI : 0,67 – 1,44,

σ

= 0,92? OR = 0,24, 95% CI: 0,05 – 1,13,

σ

= 0,07, αντίστοιχα). Δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια για όλη την nonhematological τοξικότητα αναλύει

Συντομογραφίες:. Μ-Η, Mantel-Haenszel? CI, διάστημα εμπιστοσύνης.

Η

Συζήτηση

Η τρέχουσα πρότυπη θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC είναι με βάση την πλατίνα ζεύγη με παράγοντες τρίτης γενιάς (δηλαδή γεμσιταμπίνη, η πακλιταξέλη, ντοσεταξέλη , ιρινοτεκάνη και βινορελβίνη). Μια προηγούμενη μετα-ανάλυση [18] από Grossi et al. βρέθηκε συγκρίσιμη δραστηριότητα μεταξύ των σχημάτων τρίτης γενιάς στη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου NSCLC. Πεμετρεξίδη είναι ένα μυθιστόρημα πολλαπλών-στόχων παράγοντα χημειοθεραπείας αντιφολικός που αναστέλλει κυρίως TS. Το 2008, Scagliotti et al. [7] αναφέρθηκε για πρώτη φορά μια μεγάλη μελέτη φάσης ΙΙΙ για να συγκρίνετε PP με GP, βρίσκοντας ότι η πεμετρεξίδη σημαντικά βελτιωμένο λειτουργικό σύστημα σε μη πλακώδους ασθενείς αλλά μειώθηκαν σημαντικά OS σε πλακώδη ασθενείς. Με βάση αυτή τη μελέτη, πεμετρεξίδη έχει χορηγηθεί ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο μη-πλακώδες NSCLC. Το 2009, Gronberg et al. [9] ανέφερε μια άλλη μελέτη φάσης ΙΙΙ, αλλά δεν επιδεικνύουν καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ιστολογίας και την επιβίωση. Πρόσφατα, Rodrigues-Pereira et al. [17] ανέφεραν επίσης ένα αρνητικό αποτέλεσμα. Ως εκ τούτου, έχουμε προσχηματισμένα μια μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ΔΕΗ ως χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC.

Το κύριο εύρημα της παρούσας μετα-ανάλυση είναι ότι η ΔΕΗ βελτιωθεί OS ομοιογενώς και σημαντικά, σε σύγκριση με άλλα PBR, με μείωση 9% του κινδύνου θανάτου. Αλλά η υποομάδα μετα-ανάλυση σχετικά με γεμσιταμπίνη και η docetaxel δεν κατάφερε να δείξει θετικά οφέλη στη ΔΕΗ. Αν και η συσχέτιση μεταξύ ιστολογία και την επιβίωση σε NSCLC είναι αμφιλεγόμενη [7], [9], [19], τα αποτελέσματα μας δείχνουν μια σημαντική 13% βελτίωση OS σε μη πλακώδους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πεμετρεξίδη. Μια πιθανή εξήγηση είναι ότι υψηλότερη έκφραση του γονιδίου TS σε ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα σε σύγκριση με το αδενοκαρκίνωμα μπορεί να αναθέτει σε σχέση με την αντίσταση με την πεμετρεξίδη [20], [21]. Υπήρχαν περισσότεροι ασθενείς μη πλακώδους από πλακώδες ασθενείς στις επιλεγμένες τέσσερις δοκιμές (από 70% έως 100%), πράγμα που σημαίνει ότι οι μη πλακώδους ασθενείς θα μπορούσε να διαδραματίσει μεγαλύτερο ρόλο στη μετα-ανάλυση του OS για όλους τους ασθενείς με NSCLC. Scagliotti et al. [7] ανέφεραν αντιστραφεί αποτελέσματα σε αυτούς με πλακώδη ιστολογία αγωγή με ΡΡ (HR = 1,22, 95% CI: 0,99 – 1,50,

σ

= 0.05). Ωστόσο, δεν υπάρχουν αρκετά στοιχεία για να εκτελέσει την μετα-ανάλυση των ασθενών με πλακώδες ιστολογικό.

Όσον αφορά βαθμού 3-4 δεδομένα τοξικότητας, συγκεντρωτική ανάλυση μας έδειξε ότι η πεμετρεξίδη παράγεται λιγότερο ουδετεροπενία και λευκοπενία, αλλά πιο ναυτία. Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε ότι η πεμετρεξίδη παράγεται περισσότερο θρομβοπενία και αναιμία σε σύγκριση με docetaxel και λιγότερο θρομβοπενίας σε σύγκριση με γεμσιταβίνη.

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ΔΕΗ καθώς η χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Αρκετές μη-τυχαία δοκιμές φάσης ΙΙ έδειξαν ότι η πεμετρεξίδη συν σχήματα πλατίνα συνδέθηκαν με μέσους χρόνους επιβίωσης των 8,9 έως 13,5 μήνες και ΕΑ του 24% σε 45,8% [22], [23], [24] Ωστόσο, σε σύγκριση με άλλες PBR, τα αποτελέσματα μας των τεσσάρων τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν ότι η πεμετρεξίδη σχήματα θα μπορούσαν να βελτιώσουν OS σε προχωρημένο NSCLC ασθενείς, ιδιαίτερα σε ασθενείς με ΜΜΚΠ μη πλακώδη, αλλά όχι PFS και RR, και η ΔΕΗ ήταν καλά ανεκτή με λιγότερο ουδετεροπενία και λευκοπενία, αλλά πιο ναυτία. Πρόσφατα, μια συνδυασμένη ανάλυση από Treat et al. [25] έδειξε επίσης ότι ΡΡ συσχετίστηκε με ευνοϊκή επιβίωση σε σύγκριση με GP σε NSCLC ασθενείς μη πλακώδους αλλά όχι σε όλους τους ασθενείς.

Υπήρχαν πολλοί περιορισμοί στη μελέτη μας. Πρώτον, καθώς υπήρχαν μόνο τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες και ορισμένα δεδομένα δεν έχουν αναφερθεί, τα αποτελέσματα αυτά πρέπει να ερμηνεύονται πολύ προσεκτικά. Όπως ήταν διαθέσιμα για ανάλυση μόνο μη πλακώδους δεδομένων, ενώ άλλα δεδομένα, όπως HR για λειτουργικό σύστημα που βασίζεται σε πλακώδη ιστολογία, το φύλο και η ηλικία δεν αναφέρεται στις περισσότερες μελέτες, η περαιτέρω ανάλυση των επιμέρους στοιχείων του ασθενούς είναι απαραίτητη για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματά μας. Δεύτερον, αν και προκατάληψη δημοσίευση δεν βρέθηκε σύμφωνα με οικόπεδα χωνί και δοκιμή Egger, ο μικρός αριθμός των δοκιμών και την πιθανή ύπαρξη αδημοσίευτες μελέτες περιορίζεται η ισχύς των δοκιμών αυτών. Επιπλέον, η μέθοδος που χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό ώρες και διαφορετικές συμπαράγοντες που χρησιμοποιούνται για την προσαρμογή HRs μπορεί να οδηγήσει σε πιθανή προκατάληψη. Υπολογίσαμε ΥΕ, συνδεθείτε ΥΕ και διακύμανση της από τα δεδομένα ή τις καμπύλες επιβίωσης που περιλαμβάνονται στο άρθρο. Επιπλέον, ώρες σε μελέτες προσαρμόστηκαν για διαφορετικούς συμπαράγοντες, και συμπαράγοντες δεν ήταν συνεπής ακόμη και σε πολυπαραγοντική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε σε διάφορες μελέτες. Τρίτον, επειδή αυτή η μελέτη βασίζεται σε μελέτες της γεμσιταβίνης και ντοσεταξέλη, τα αποτελέσματα δεν είναι κατ ‘ανάγκη εφαρμόζονται σε θεραπείες που χρησιμοποιούν άλλα φάρμακα. Η ανάλυση των υποομάδων έδειξε αρνητικά αποτελέσματα για το OS σε δοκιμές γεμσιταβίνης-based. Τέταρτον, τα αποτελέσματά μας συγκεντρώθηκαν από τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες της χημειοθεραπείας σε προχωρημένο NSCLC. Ωστόσο, η erlotinib παρέχει μια σημαντική εξέλιξη χωρίς όφελος επιβίωσης σε ασθενείς με προχωρημένη EGFR με θετικό στη μετάλλαξη NSCLC [26]. Αν και μεταλλάξεων προφίλ δεν έχει ακόμη υιοθετηθεί ευρέως στην πράξη, Προσαρμογή στοχευμένες θεραπείες σε συγκεκριμένες μεταλλάξεις μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικό για ορισμένους τύπους καρκίνου [27]. Ως εκ τούτου, τα συμπεράσματα πρέπει να εφαρμόζονται σε ασθενείς ακατάλληλοι για στοχευμένη θεραπεία. Τέλος, τα αποτελέσματά μας ήταν σε αντίθεση με άλλες μελέτες. Αντιμετωπίστε et al. [25] ανέφεραν επίσης ότι καμία σημαντικό όφελος για το OS παρατηρήθηκε σε όλους τους ασθενείς ή μη πλακώδους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με PP, σε σύγκριση με GC, γεμσιταβίνη /πακλιταξέλη, και πακλιταξέλη /καρβοπλατίνη. Ως εκ τούτου, οι περισσότερες μελέτες που συνέκριναν τη ΔΕΗ με PBR που απαιτούνται για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της πεμετρεξίδης σε προχωρημένο μη πλακώδους NSCLC ασθενείς είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι η ΔΕΗ στην πρώτη γραμμή ρύθμιση οδηγεί σε ένα σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC και μη πλακώδους ασθενείς σε σύγκριση με άλλες PBR. Λαμβάνοντας υπόψη λιγότερη τοξικότητα (όπως ουδετεροπενία και λευκοπενία), η ΔΕΗ θα μπορούσε να θεωρηθεί ως θεραπευτική επιλογή πρώτης γραμμής για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, ιδίως εκείνων με μη πλακώδη ιστολογία.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

τη ροή του περιλαμβάνονται μελέτες.

doi: 10.1371 /journal.pone.0037229.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1. Λίστα ελέγχου

PRISMA.

doi: 10.1371 /journal.pone.0037229.s002

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς επιθυμούν να ευχαριστήσω Shunxing Zhang, για βοήθεια σχετικά με τη γραμματική και το ύφος του χειρόγραφο.