Αφηρημένο

επιθετικούς όγκους, όπως επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOC) είναι εξαιρετικά ανομοιογενής στην θεραπευτική ανταπόκριση τους, γεγονός που καθιστά δύσκολο να βελτιωθεί η συνολική ανταπόκριση από χρήση ναρκωτικών σε μη επιλεγμένους ασθενείς. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να αναδρομικά, αλλά ανεξάρτητα, να εξετάσει κατά πόσον βιοδεικτών που βασίζονται σε εξατομικευμένη επιλογή χημειοθεραπεία μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση των ασθενών ΕΓΚ. Χρησιμοποιώντας

in vitro

ευαισθησία των ναρκωτικών και των ασθενών στοιχείων κλινική έκβαση, έχουμε αναπτύξει

συν-έκφραση παρέκταση

(Coxen) μοντέλα βιοδείκτη για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης των ασθενών στα τρία συνήθη φάρμακα χημειοθεραπείας που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του προχωρημένου EOC: πακλιταξέλη, κυκλοφωσφαμίδη, και η τοποτεκάνη, για τις οποίες υπήρχαν διαθέσιμα για τη μοντελοποίηση μας και ανεξάρτητη επικύρωση επαρκή δεδομένα του ασθενούς. Τέσσερις διαφορετικές ομάδες των 783 ΕΓΚ ασθενείς χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη μας, μεταξύ των οποίων δύο ομάδες των 499 ασθενών για ανεξάρτητη επικύρωση. Οι προγνωστικοί Coxen για τα τρία φάρμακα ξεχωριστά έδειξαν υψηλή πρόβλεψη τόσο για τον ασθενή βραχυπρόθεσμη θεραπευτική ανταπόκριση και την μακροπρόθεσμη επιβίωση για επαναλαμβανόμενες EOC. Στη συνέχεια εξετάζεται το ενδεχόμενο κλινικό όφελος της ταυτόχρονης χρήσης των τριών προγνωστικούς παράγοντες φαρμάκου για ένα μεγάλο ποικίλο ΕΓΚ ομάδα σε μια προοπτική τρόπο, κρίνοντας ότι η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 21 μήνες περισσότερο για την ΕΓΚ ασθενείς επαναλαμβανόμενες οι οποίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με τις προβλεπόμενες πιο αποτελεσματική χημειοθεραπείες . βελτίωση επιβίωση ήταν μεγαλύτερη για τους ασθενείς πλατίνα ευαίσθητα εάν υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με τις προβλεπόμενες πιο ευεργετικά φάρμακα. Ακολουθώντας τις κατευθυντήριες γραμμές FDA για διαγνωστική ανάλυση πρόβλεψης, η μελέτη μας δεν έχει αναδρομική ισχύ, αλλά ανεξάρτητα, έδειξε ένα δυναμικό για βιοδείκτη που βασίζεται επιλογή εξατομικευμένες χημειοθεραπεία για να βελτιώσει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών στην ετερογενή πληθυσμό ΕΓΚ όταν χρησιμοποιούν το πρότυπο χημειοθεραπείες.

Παράθεση : Kim Y, Guntupalli SR, Lee SJ, Behbakht Κ, Theodorescu D, Lee JK, et al. (2014) αναδρομική ανάλυση της επιβίωσης Βελτίωση από Μοριακής βιοδεικτών-Based Εξατομικευμένη Χημειοθεραπεία για υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών. PLoS ONE 9 (2): e86532. doi: 10.1371 /journal.pone.0086532

Επιμέλεια: Domenico Κόπολα, H. Lee Moffitt Cancer Center & amp? Research Institute, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 6 Σεπτέμβρη 2013? Αποδεκτές: 11 Δεκ 2013? Δημοσιεύθηκε: 5 Φεβρουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Kim et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι χρηματοδότες , UVA Experimental Therapeutics και το κέντρο του καρκίνου, δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Οι χρηματοδότες παρέχουν υποστήριξη αποκλειστικά για την επιστημονική έρευνα για τον καρκίνο

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Με κατ ‘εκτίμηση 224.747 νέες περιπτώσεις και 140.163 θανάτους ετησίως σε όλο τον κόσμο, επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOC) είναι μία από τις πιο θανατηφόρες γυναικολογικό κακοήθειες [1]. Η βασική θεραπεία για προχωρημένους ΕΓΚ έχει χειρουργική αφαίρεση της νόσου και η επακόλουθη χρήση της πλατίνας και ταξάνιο συνδυασμό χημειοθεραπείας. Ενώ η συντριπτική πλειοψηφία των γυναικών με την ασθένεια επιτευχθεί κλινική ύφεση με την αγωγή αυτή, πάνω από το 80% υποστούν υποτροπή. Τα αποτελέσματα της μεγαλύτερης πολυεθνικής δίκη για προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών αποδεικνύουν ότι η ομοιόμορφη ενσωμάτωση των πρόσθετων κυτταροτοξικών παραγόντων στην πλατίνα ταξάνιο ραχοκοκαλιά δεν βελτιώνει σημαντικά την εξέλιξη διάστημα χωρίς σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών [2]. Σύνθετη ΕΓΚ είναι εξαιρετικά ετερογενής στην θεραπευτική ανταπόκριση, σύμφωνα με την οποία μόνο ένα μικρό ποσοστό των ασθενών λαμβάνουν επίδομα από οποιοδήποτε χημειοθεραπευτικό παράγοντα. Για παράδειγμα, εάν ένα υποθετικό αντικαρκινικό φάρμακο παρείχε μια βελτίωση ενός έτους επιβίωσης για το 20% των προηγμένων ΕΓΚ ασθενών, η συνολική βελτίωση στην επιβίωση από του

μη επιλεγμένο

χρήσης για το σύνολο του πληθυσμού των ασθενών ήταν μόλις 2,4 μηνών. Από την άλλη πλευρά, αν μπορούμε να επιλέξουμε με ακρίβεια υποσύνολα των ασθενών που μπορούν να επωφεληθούν από συγκεκριμένα φάρμακα, μπορεί να είναι δυνατόν να βελτιωθεί σημαντικά η συνολική επιβίωση από μια επιλεκτική χρήση των πλέον αποτελεσματικά φάρμακα, αποφεύγοντας άσκοπη τοξικότητα των φαρμάκων για ασθενείς που αναμένεται να προκύψουν σημαντικές κλινικό όφελος.

Διάφορα εξελίξεις βιοδείκτη μονής και πολλαπλών γονιδίων έχουν δείξει πρόσφατα ένα υψηλό δυναμικό για να προβλέψει τον καρκίνο του ασθενή θεραπευτική ανταπόκριση και την επιβίωση. βιοδείκτες Η γονιδιακή έκφραση που ανακαλύφθηκαν από την άμεση συσχέτιση με την πρόγνωση των ασθενών και κλινικά δεδομένα παρακολούθησης προβλέψει σημαντικά την επιβίωση των ασθενών με καρκίνο του μαστού [3], [4]. Η υπογραφή 93-γονίδιο που αναπτύχθηκε με γονιδιακό προφίλ έκφρασης και των δεδομένων κλινικής παρακολούθησης από 60 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών ήταν πολύ προβλεπτική μιας παθολογικής πλήρη απάντηση στην πλατίνα ταξάνη χημειοθεραπεία [5]. Helleman et al. επιδίωξε να προβλέψουμε αντίσταση σε θεραπεία πλατίνα αξιολογώντας γονιδιακά δεδομένα για 96 ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, την απόκτηση εννέα γονίδιο υπογραφή για αντίσταση από λευκόχρυσο [6]. Williams et al. ανεπτυγμένες μοντέλα γονιδιακής έκφρασης βασίζεται στην

in vitro

πληροφορίες χημειοευαισθησία και ανάλυση μικροσυστοιχιών του NCI-60 καρκίνου του πίνακα κυτταρική γραμμή, η οποία ήταν σε θέση να διαστρωμάτωση ανταποκρίθηκαν από μη-ανταποκρινόμενοι σε ποικίλα σύνολα ασθενή για καρκίνους των ωοθηκών και άλλων [7 ]. Ferriss et al. ανεπτυγμένες μοντέλα πρόβλεψης της απόκρισης ενός μόνο φαρμάκου για καρβοπλατίνη και πακλιταξέλη σε ΕΓΚ με τον καθορισμό κοινών βιοδείκτες μεταξύ

in vitro

ευαισθησία των ναρκωτικών και τα αποτελέσματα των ασθενών και την περαιτέρω αναλύετε σφάλματα αυτά εκφράζονται σταθερά τόσο σε κατεψυγμένα και φορμόλη σταθερά ενσωματωμένα σε παραφίνη (FFPE ) δείγματα ιστού [8]. Οι προκύπτουσες προγνωστικοί παράγοντες θα μπορούσε να προβλέψει με επιτυχία θεραπευτικές απαντήσεις σε ενιαίο ναρκωτικών και ο συνδυασμός χημειοθεραπείας, τόσο από φρέσκο-κατεψυγμένο και αρχειοθετημένα δείγματα όγκων FFPE από EOC ασθενείς. Αν και αυτές οι εξελίξεις βιοδεικτών έχουν δείξει υψηλό δυναμικό για την έκφραση που βασίζεται σε πρόβλεψη μοριακών καρκίνου του ασθενή χημειοθεραπευτικών απάντηση, που δεν έχουν ακόμη δείξει άμεσα κλινικά οφέλη από τη χρήση αυτών των μοριακών προγνωστικών.

Πολλοί κλινικούς παράγοντες, όπως το στάδιο του όγκου , την ηλικία, χειρουργικές έκβαση, και άλλες μεταβλητές κλινικοπαθολογικών, έχουν επίσης αναφερθεί να είναι σχετικές με την επιτυχία των θεραπευτικών σε EOC [9]. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε αναπτύξει μοντέλα μοριακού βιοδείκτη της ενιαίας χημειοθεραπευτικών φαρμάκων, με την ενσωμάτωση

in vitro

ευαισθησία των ναρκωτικών και των ασθενών στοιχείων της κλινικής έκβασης για σταθερά πρόβλεψη θεραπευτική ανταπόκριση και τη μακροπρόθεσμη επιβίωση των ασθενών ΕΓΚ που έλαβαν την καθιερωμένη χημειοθεραπεία. Ανεξάρτητα εξετάζει μια πιθανή εξατομικευμένη χρήση της θεραπείας αυτών των μοντέλων βιοδείκτη σε μια μεγάλη αναδρομική ομάδα ασθενών EOC, δείχνουμε επίσης τη δυνατότητα σημαντικής βελτίωσης της επιβίωσης για υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών.

Μέθοδοι

Δεδομένα Ασθενή

In vitro

δραστικότητα του φαρμάκου και τα δεδομένα μικροσυστοιχιών για τις 60 κυτταρικές σειρές καρκίνου του NCI (NCI-60) έχουν περιγραφεί προηγουμένως [10]. Εν συντομία, δημόσια διαθέσιμα στοιχεία ευαισθησία φαρμάκου για την αναστολή του 50% της ανάπτυξης (GI

50) για την NCI-60 ελήφθησαν από το NCI Developmental Therapeutics Program (https://dtp.nci.nih.gov). NCI-60 έκφρασης προφίλ δεδομένων με συστοιχίες HG-U133A GeneChip® (Affymetrix, Santa Clara, CA) ελήφθησαν επίσης από το National Cancer Institute (https://discover.nci.nih.gov). δεδομένων γονιδιακής έκφρασης μικροσυστοιχιών για δείγματα κατεψυγμένου ιστού που ελήφθη κατά τη στιγμή της πρωτογενούς κυτταρομειωτικών χειρουργική επέμβαση από δύο μεγάλα ανθρώπινα ομάδες του καρκίνου των ωοθηκών χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη και την ανεξάρτητη αξιολόγηση των προγνωστικών ναρκωτικά απάντησή μας. Κλινική παρακολούθηση πληροφοριών μετά από χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία ήταν πλήρως διαθέσιμες για αυτές τις ομάδες. Η πρώτη ομάδα των 185 ασθενών που έλαβαν ΕΓΚ με επικουρική χημειοθεραπεία, Bonome-185, αρχικά λαμβάνονται για την ταυτοποίηση προγνωστικών μοριακές υπογραφές επιβίωσης [11]. 185 ασθενείς, 112 (67%) έδειξε πλήρη απόκριση (CR), 41 (25%) μερική ανταπόκριση (PR), 14 (8%) την εξέλιξη της νόσου (PD), και 18 είχαν μη καταγεγραμμένη απαντήσεις στην πρωτογενή χημειοθεραπεία (Πίνακας 1). Η καλύτερη απόκριση σε χημειοθεραπεία προσδιορίστηκε σύμφωνα με RECIST ή WHO κριτήρια κατά την ολοκλήρωση της συμπληρωματικής χημειοθεραπείας [12], [13]. Η δεύτερη σειρά των 448 ασθενών επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών των οποίων Affymetrix προφίλ γονιδιακής έκφρασης και των δεδομένων κλινικής παρακολούθησης ήταν διαθέσιμα, TCGA-448, λήφθηκε από τον καρκίνο Genome Atlas (TCGA) κοινοπραξία (http: //tcga-data.nci.nih .gov) [14]. Αυτά ΕΓΚ ασθενείς από & gt? 10 διαφορετικές κλινικές κέντρα είχαν λάβει πρωτογενή βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση. Οι πρωτογενείς απαντήσεις χημειοθεραπεία αυτής της σειράς αποτελούνταν από 272 (60,71%) των ασθενών με CR, 54 με PR, 25 με σταθερή νόσο (SD), και 36 με PD. Ωστόσο, η πλειονότητα των ασθενών εμφάνισαν υποτροπή ή εξέλιξη της νόσου και έτσι στη συνέχεια κατεργάζεται με επιπλέον φάρμακα χημειοθεραπείας, όπως η κυκλοφωσφαμίδη και η τοποτεκάνη. Συγκεκριμένα, 100 επαναλαμβανόμενες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη, 47 ασθενείς ήταν από το Πανεπιστήμιο της Ουάσιγκτον (TCGA-UW) και οι υπόλοιποι 53 ασθενείς ήταν από 11 άλλα νοσοκομεία (TCGA-test). Για την τρίτη ομάδα από 51 ασθενείς με σταδίου III-IV EOC στο Πανεπιστήμιο της Virginia (UVA-51), τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης ελήφθησαν από αρχειοθετημένα τεμάχια ιστού FFPE, και οι δύο απόκριση χημειοθεραπεία και πληροφορίες μακροπρόθεσμη επιβίωση ήταν διαθέσιμα [15] . Αυτή η ομάδα είχε 28 CR και 23 NR ασθενείς. Η τελευταία ομάδα των 99 ασθενών που χρησιμοποιήθηκαν στη μελέτη μας, Wu-99, ήταν από την έκφραση του γονιδίου προφίλ μελέτη σχετικά με ένα γενικό πληθυσμό ασθενών EOC πριν από την πρωτοβάθμια χημειοθεραπεία? χρησιμοποιήσαμε αυτό το σύνολο να βρει την αρχική βιοδείκτες που να συμπίπτει με εκφράζεται μεταξύ καρκινικές κυτταρικές σειρές και τα ανθρώπινα ασθενείς [10]. Λεπτομερέστερες κλινικά χαρακτηριστικά αυτών των κοορτών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Bonome-185 και Wu-99 δεδομένων ασθενούς είχαν προηγουμένως δημοσιευθεί αλλού. Τα δεδομένα του ασθενούς TCGA-443 ελήφθησαν από το δημόσιο τομέα TCGA. Για την UVA-51 ομάδα, πήραμε και να χρησιμοποιηθούν τα αρχειοθετημένα δείγματα ασθενών και de-εντοπίστηκαν κλινικά δεδομένα τα οποία είχαν συναινέσει για γενική έρευνα σκοπό και έχουν εγκριθεί από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review (ΛΔΚ # 455-07) στο Πανεπιστήμιο της Βιρτζίνια? πλήρη περιγραφή του έχει δημοσιευτεί αλλού [8].

Η

Στατιστική Ανάλυση

Η πολυπαραγοντική μοντέλα για την πρόβλεψη ασθενή θεραπευτική αντιμετώπισης των ναρκωτικών τρεις χημειοθεραπεία, πακλιταξέλη, κυκλοφωσφαμίδη, και η τοποτεκάνη, προήλθαν από ενσωμάτωση

in vitro

δεδομένων ευαισθησία φάρμακο για τις κυτταρικές σειρές NCI-60 και πληροφορίες κλινική έκβαση των ασθενών EOC μετά την τυπική χημειοθεραπεία. Οι διαδικασίες για την σχηματικό μοντέλο κατάρτισης και επικύρωσης μας συνοψίζεται στην Εικόνα 1. Αρχικά, η αρχική βιοδείκτες γονιδιακής έκφρασης σχετίζεται σε μεγάλο βαθμό με το

ταυτοποιήθηκαν in vitro

ευαισθησία φαρμάκου από τα δεδομένα μικροσυστοιχιών NCI-60 συσχετίζοντας GI κάθε φαρμάκου

50 τιμές για την NCI-60 με γονιδιακά δεδομένα έκφραση τους για κυκλοφωσφαμίδη και η τοποτεκάνη θεραπεία και με τον εντοπισμό διαφορικά εκφρασμένων βιοδείκτες μεταξύ των ευαίσθητων και ανθεκτικών κυτταρικών γραμμών του NCI-60 στο paclitaxel. Αυτές οι βιοδείκτες χημειοευαισθησία στη συνέχεια triaged με βάση το συντελεστή Coxen, που αντιπροσωπεύει το βαθμό αντιστοιχίας ρύθμισης έκφρασης μεταξύ των κυτταρικών σειρών NCI-60 και ένα γενικό πληθυσμό ασθενών EOC πριν τυπική χημειοθεραπεία [16]. Εν συντομία, παραγωγή του συντελεστή Coxen βασίζεται σε μια λεγόμενη «συσχέτιση των συσχετισμών», η οποία υπολογίζει πρώτα τους συσχετισμούς έκφρασης σε κάθε σειρά για την πανομοιότυπη σύνολο γονιδίων και, στη συνέχεια, αξιολογεί το γονίδιο-προς-γονίδιο συσχέτιση μεταξύ των μητρών συσχέτιση του τα δύο σύνολα. Αυτό το είδος της συσχέτισης δεύτερης τάξης έχει αποδειχθεί χρήσιμη από εμάς και τους άλλους για τη διερεύνηση των διαφόρων δικτύων γονιδίων για τον εντοπισμό σύμφωνη σύνολα δεδομένων [17] – [19]. Πιο αναλυτική περιγραφή του αλγορίθμου Coxen μπορεί να βρεθεί αλλού [7], [10]

Η

Τα παραπάνω βιοδείκτες υποβλήθηκαν σε περαιτέρω διαλογή με καρκίνο των ωοθηκών δεδομένων του ασθενούς:. Το σύνολο Bonome-185 για την πακλιταξέλη και κυκλοφωσφαμίδη και η TCGA-UW οριστεί για την τοποτεκάνη. Ένα υποσύνολο των βιοδεικτών κάθε φαρμάκου σημαντική συσχέτιση με την επιβίωση των ασθενών ταυτοποιήθηκε με ανάλυση επιβίωσης παλινδρόμησης Cox. Ως εκ τούτου, αυτές οι τελικές βιοδείκτες ήταν τα γονίδια που σχετίζονταν σημαντικά τόσο με

in vitro

ευαισθησία των ναρκωτικών και την επιβίωση των ασθενών και να διατηρηθεί συνεπή πρότυπα έκφρασης μεταξύ των κυτταρικών σειρών και EOC ασθενείς. Αυτές οι βιοδείκτες, που ανακαλύφθηκαν με την ταυτόχρονη χρησιμοποίηση

in vitro

ευαισθησία του φαρμάκου και πληροφορίες έκβαση των ασθενών, χρησιμοποιήθηκαν στη συνέχεια για την πρόβλεψη μοντελοποίηση μας κάθε απάντηση ναρκωτικών. Χρησιμοποιώντας και τα δύο κύρια συνιστώσα και cross-επικυρωμένη αναλύσεις παλινδρόμησης διαδοχικά στο τελευταίο σετ βιοδεικτών, αποφύγαμε μοντέλο overfitting με την εκπαίδευση NCI-60 σετ. Για πρακτικούς ερμηνεία και χρήση της γονιδιακής έκφρασης αξιών πρόβλεψη του μοντέλου μας, χωρίς απώλεια πληροφοριών, οι προβλεπόμενες βαθμολογίες μετατρέπονται σε βαθμολογίες εκατοστημόριο κατάταξη με βάση μεταξύ μηδέν και ενότητας μέσα σε κάθε σετ. Εκπαιδευμένοι μοντέλα αξιολογήθηκαν με τα δεδομένα της κλινικής ανταπόκρισης και στην επιβίωση των ασθενών του ΕΓΚ να επιτευχθεί το καλύτερο θεραπευτικό προγνωστικός δείκτης για κάθε φάρμακο. Για την αξιολόγηση αυτή των ανταγωνιστικών μοντέλων, χρησιμοποιήσαμε το σύνολο Bonome-185 για την πακλιταξέλη και κυκλοφωσφαμίδη και το σύνολο TCGA-UW για την τοποτεκάνη.

Η Bonome-185 και η TGGA-UW σύνολα χρησιμοποιείται επίσης για να

προ -Ορίστε

προέβλεψε ανταποκρίθηκαν (CR) και δεν ανταποκρίθηκαν (NR) μεγιστοποίηση του δείκτη J του Youden του (ευαισθησία + ειδικότητα-1). Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση εξαρτώμενη από το χρόνο λειτουργίας λήπτη χαρακτηριστικά (ROC) για μια συνολική επιβίωση από 5 χρόνια για να καθορίσουν βέλτιστες τιμές αποκοπής για υψηλή κλινική χρησιμότητα από την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC). Οι βέλτιστες τιμές αποκοπής για τις τελικές προγνωστικούς παράγοντες προσδιορίστηκαν με τη μεγιστοποίηση του δείκτη J του Youden, σχετικά με τις καμπύλες ROC. Αυτές οι τιμές αποκοπής χρησιμοποιήθηκαν για τη διαστρωμάτωση των ασθενών στα εξωτερικά ομάδες επικύρωσης σαν να είχε προβλεφθεί για τα θεραπευτικά αποτελέσματα τους πριν από τη θεραπεία. Ασθενείς με υψηλότερες βαθμολογίες προγνωστικός δείκτης από την τιμή αποκοπής κάθε φαρμάκου θεωρήθηκαν να προβλεφθεί ανταποκρίθηκαν στο φάρμακο.

Για κάθε προγνωστικό, μια εξωτερική επικύρωση διεξήχθη για να επιβεβαιώσει στόχο την προβλεψιμότητα του για την ανταπόκριση χημειοθεραπεία και την επιβίωση των ασθενών ΕΓΚ. Για αυτή την εξωτερική επικύρωση, τα τελικά προγνωστικοί παράγοντες των τριών φάρμακα ανεξάρτητα εφαρμόζεται σε ΕΓΚ ομάδες, οι οποίες δεν χρησιμοποιήθηκαν για την ανάπτυξη του μοντέλου μας με οποιοδήποτε τρόπο. Απόδοση αυτών των προγνωστικών αξιολογήθηκε για πρώτη φορά από τη δοκιμή για μια σημαντική διαφορά στις βαθμολογίες πρόβλεψης μεταξύ της πλήρους ανταπόκρισης (CR) και άλλα (μη απάντηση? NR) ασθενείς χρησιμοποιώντας μια μη-παραμετρική δοκιμή Wilcoxon rank-sum. Στη συνέχεια πραγματοποιείται μια πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης για να εξετάσει την απόδοση πρόβλεψη της κλινικής ανταπόκρισης με άλλες κλινικές μεταβλητές, όπως η ηλικία του ασθενούς, την κατάσταση debulking, και το στάδιο του όγκου. Πραγματοποιήσαμε επίσης παλινδρόμησης Cox αναλογικών κινδύνων αναλύει για να κατανοήσουν την απόδοση πρόβλεψη για τον ασθενή φορές μεταβλητή επιβίωσης από προάγγελοι των τριών ναρκωτικών », μαζί με άλλες σημαντικές κλινικές μεταβλητές.

Αποτελέσματα

Τελική ναρκωτικά βιοδείκτες και προγνωστικοί παράγοντες

το τελικό προγνωστικό παράγοντα για την πακλιταξέλη αποτελούνταν από 20 βιοδεικτών με την AUC των 0.766 για 107 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το φάρμακο στο Bonome-185 κοόρτης (P & lt? 0,01). Το προγνωστικό παράγοντα για την κυκλοφωσφαμίδη αποτελούνταν από 44 γονίδια με την AUC του 0,664 για τους 68 ασθενείς που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη και στην Bonome-185 ομάδα (P = 0,024). Όσο για την τοποτεκάνη, η τελική προγνωστικός περιλαμβάνονται 58 γονίδια με την AUC των 0.917 για 10 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοποτεκάνη στην ομάδα TCGA-UW (P = 0,143)? η τοποτεκάνη προγνωστικός παράγοντας δεν ήταν στατιστικά σημαντική λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος αυτής της σειράς, παρά την πολύ υψηλή τιμή AUC (βλέπε Αποτελέσματα S1 και το σχήμα S1 για τις αναλυτικές λίστες γονιδίων και αναλύει το ROC).

Predictor αξιολόγηση με ανεξάρτητους EOC Κοόρτεις

Εξετάσαμε την απόδοση πρόβλεψη των παραπάνω προγνωστικούς παράγοντες σε ανεξάρτητες ομάδες ασθενών που δεν είχαν χρησιμοποιηθεί για την ανακάλυψη βιοδεικτών μας και κατάρτισης μοντέλου. Εξετάσαμε πρώτα την απόδοση διαστρωμάτωση των βαθμολογιών πακλιταξέλη προγνωστικό παράγοντα μεταξύ των ασθενών με CR και NR για δύο ανεξάρτητες ομάδες, TCGA-448 και UVA-51, για τη βραχυπρόθεσμη κλινική ανταπόκριση στην πρωτοβάθμια χημειοθεραπεία με πακλιταξέλη? Σημειώστε ότι οι πληροφορίες κλινική ανταπόκριση ήταν διαθέσιμη μόνο για την πακλιταξέλη, αφού χρησιμοποιήθηκε στην πρωτογενή βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία συνδυασμού για τους περισσότερους EOC ασθενείς. Στην μονοπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης μας για κάθε έναν από τους προγνωστικούς παράγοντες και κλινικές μεταβλητές, μια ιδιαίτερα σημαντική διαφορά βρέθηκε μεταξύ των δύο ομάδων ασθενών σε TCGA-448 (p-value = 0,003). Για την UVA-51 ομάδα, βαθμολογίες πακλιταξέλη προγνωστικός δείκτης έδειξε μια οριακά σημαντική διαφορά μεταξύ 28 CR και 23 NR ασθενείς λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος της (p-value = 0,075, αριστερή στήλη του Πίνακα 2). Όπως αναγνωρίζεται ευρέως, βρήκαμε επίσης ότι η βέλτιστη εναντίον καθεστώς αναντίστοιχο debulking συσχετίστηκε σημαντικά με τη θεραπευτική απάντηση στις πρωτογενείς χημειοθεραπείες. Ρύθμιση για τις επιπτώσεις των έκβαση της χειρουργικής επέμβασης, την ηλικία και το στάδιο του όγκου, πολυπαραγοντική ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης έδειξε επίσης ότι οι ασθενείς με υψηλότερες βαθμολογίες προγνωστικό και βέλτιστη debulking είχαν σημαντικά υψηλότερες πιθανότητες θεραπευτικής ανταπόκρισης (αναλογία πιθανοτήτων προγνωστικό παράγοντα [OR] = 3.591? 95% CI: 1,494 έως 8,85? Ρ = 0.005, δεξιά στήλη στον πίνακα 2). Ως εκ τούτου, ο προγνωστικός δείκτης έδειξε προγνωστική πληροφορία πέρα ​​από την κατάσταση debulking ασθενή σε αυτή την πολυπαραγοντική ανάλυση. Για την UVA-51 ομάδα, ο προγνωστικός πακλιταξέλη έδειξε και πάλι μια οριακά στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την αντίδραση στο φάρμακο (προγνωστικός OR = 9.521? 95% CI: 0,99 – 125,73, P = 0,063).

Η

Στη συνέχεια εξετάσαμε η απόδοση πρόβλεψη των τριών προγνωστικών φαρμάκου και κλινικές μεταβλητές για τη μακροπρόθεσμη επιβίωση των ανεξάρτητων συνόλων ασθενής EOC. αναλύσεις τόσο μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική επιβίωση παλινδρόμησης Cox έδειξε ότι τα αποτελέσματα πακλιταξέλη προγνωστικός δείκτης συσχετίστηκε σημαντικά με τη συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) φορές για τους ασθενείς ΕΓΚ στο TCGA-448 ομάδα (Πίνακας 3). Αξίζει να σημειωθεί ότι, δεν υπάρχουν κλινικές μεταβλητές (συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης debulking) ήταν σημαντικά σχετίζεται με μακροχρόνια επιβίωση. Εμείς δεν ήταν σε θέση να αποκτήσει αξιόπιστα στατιστικά αποτελέσματα σε αυτή την ανάλυση επιβίωσης παλινδρόμησης Cox για την UVA-51 ομάδα λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος της. Κυκλοφωσφαμίδη και η τοποτεκάνη που χρησιμοποιούνται ευρέως για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας και προοδευτική ασθενείς EOC, έτσι ώστε μόνο πληροφορίες OS ασθενούς μετά τη θεραπεία ήταν διαθέσιμα για αυτά τα φάρμακα. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις τόσο μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική Cox παλινδρόμησης χρησιμοποιώντας τη διαδικασία προς τα πίσω απαλειφή μεταβλητών για να εξετάσει κατά πόσον τα αποτελέσματα προγνωστικός δείκτης των δύο φαρμάκων και άλλες κλινικές μεταβλητές ήταν προγνωστική φορές OS. βαθμολογίες κυκλοφωσφαμίδη προγνωστικό βρέθηκαν να σχετίζονται σημαντικά με τη συνολική επιβίωση (HR = 0,127? 95% CI: 0,021 – 0,745, p = 0,022), ενώ κλινικές μεταβλητές όπως χειρουργική έκβαση, το στάδιο του όγκου, και η ηλικία δεν ήταν (Πίνακας 3). Τοποτεκάνη βαθμολογίες προγνωστικός παράγοντας ήταν επίσης σημαντικά που συνδέονται με τη συνολική επιβίωση (HR = 0,345? 95% CI: 0,122 – 0,972, p = 0,044), αλλά η κλινική μεταβλητές δεν ήταν (Πίνακας 3)

Η

Επιβίωση διαφορά. μεταξύ προβλεπόμενη ανταποκρίθηκαν και μη ανταποκρίθηκαν μεταξύ Περιοδική ασθενείς ΕΓΚ

Στη συνέχεια εκτιμήσαμε τη διαφορά χρόνο επιβίωσης μεταξύ των προβλεπόμενων ανταποκρίθηκαν (CRS) και δεν ανταποκρίθηκαν (NRS) μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ένα από τα τρία φάρμακα μετά από υποτροπή της νόσου τους από Kaplan-Meier (KM) την επιβίωση και την ROC ανάλυση. Συγκεκριμένα, αυτή η ανάλυση επιβίωσης αξιολογήθηκε για όλους τους ασθενείς επαναλαμβανόμενες καθώς και χωριστά για πλατίνα-ευαίσθητα και πλατίνα ανθεκτικών ασθενών (που ορίζεται από την πρωτογενή απόκριση χημειοθεραπεία) καθώς οι δύο αυτές υποομάδες ασθενών παρουσιάζουν αρκετά διαφορετικά αποτελέσματα της νόσου και την επιβίωση. Η προκαθορισμένη τιμή αποκοπής κάθε προγνωστικό φάρμακο χρησιμοποιήθηκε για να στείλει ανταποκρίθηκαν κάθε φαρμάκου και μη-ανταποκρινόμενοι. Ένας ασθενής με υψηλότερο σκορ προγνωστικός δείκτης από την τιμή αποκοπής του φαρμάκου θεωρήθηκε να είναι μία προβλεπόμενη ανταπόκρισης στο φάρμακο. Οι κατανομές KM επιβίωση αυτών των δύο ομάδων παρουσιάζονται για πλατίνα-ευαίσθητα και πλατίνα ανθεκτικών ασθενών στην Εικόνα 2. Για την πρόβλεψη πακλιταξέλη προγνωστικό για 105 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αυτό το φάρμακο μετά την επανάληψη, η διάμεση συνολική χρόνος επιβίωσης ήταν 49,1 μήνες (95% CI: 44,8 – 84,8) μεταξύ των 50 προβλέψει ασθενών CR ​​σε σύγκριση με 46,9 μήνες (95% CI: 40,9 – 57,2) μεταξύ των 55 προέβλεψε ασθενείς NR (p-value δοκιμασία log-rank = 0,036) (Εικόνα 2 Α? Σχήμα S2 για όλους, πλατίνα-ευαίσθητα, και ανθεκτικών ομάδες ξεχωριστά). Οι μέσοι χρόνοι επιβίωσης δεν ήταν πολύ διαφορετική με 51,8 μήνες έναντι 57,4 μηνών για τις προβλεπόμενες ασθενείς CR και NR στο πλαίσιο της πλατίνας ευαίσθητη υποομάδα ασθενών, αλλά κάπως εκπληκτικά 39,8 μήνες έναντι 36,5 μηνών για τις προβλεπόμενες ομάδες CR και NR στο πλαίσιο της πλατίνη ανθεκτικών /άγνωστο υποομάδα ασθενών. Ο διάμεσος χρόνος PFS ήταν 18,9 μήνες (95% CI: 17,6 – 21,2) των προβλεπόμενων ασθενών CR ​​ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη από 15,3 μήνες (95% CI: 13,9 – 17,6) των προβλεπόμενων ασθενείς NR (p-value δοκιμασία log-rank = 0,004). Όσο για την UVA-51 ομάδα, η διάμεση συνολική χρόνος επιβίωσης ήταν 90,2 μήνες (95% CI: 33.6-NA) για το 21 προβλέψει ανταποκρίθηκαν και 37,2 μήνες (95% CI: 22,7 – 72,6) για το 30 προβλέψει μη ανταποκρινόμενοι ( log-rank p-value test = 0.163, Εικόνα S3 A), και η διάμεση ελεύθερη προόδου χρόνος επιβίωσης των προβλεπόμενων ανταποκρίθηκαν ήταν 16,3 μήνες (95% CI: 11,84 έως 83,3) και 10,6 μήνες (95% CI: 8,55 – 14,6 ) για τις προβλεπόμενες μη ανταπόκριση (log p-value τεστ rank = 0,048, σχήμα S3 Β)? δεν είχαμε διενεργήσει την ανάλυση υποομάδας πλατίνα για αυτή την ομάδα λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος της. Έτσι, παρατηρήθηκαν παρόμοια οφέλη επιβίωσης και για τις δύο ομάδες, αν και η στατιστική σημαντικότητα είναι ασθενέστερη για την τελευταία ομάδα λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος της.

(Α) πρόβλεψη πακλιταξέλη προγνωστικό για το OS στο TCGA-448, ( Β) πρόβλεψη κυκλοφωσφαμίδη προγνωστικό για το OS στο TCGA-448, (C) τοποτεκάνη πρόβλεψη προγνωστικό για το OS στο TCGA-test.

η

Όσον αφορά την κυκλοφωσφαμίδη, η προκαθορισμένη τιμή αποκοπής των 0.647 παρέχεται μια AUC των 0.733. Αυτό αποκοπής διαχωρίζονται 19 ασθενείς που έλαβαν κυκλοφωσφαμίδη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής τους σε 6 προβλέψει CRs και 13 προβλέψει NRs στο σύνολο TCGA. Η διάμεση συνολική χρόνος επιβίωσης των προβλεπόμενων ασθενών CR ​​ήταν 105,7 μήνες και ότι από τις προβλεπόμενες ασθενείς NR ήταν 47,3 μήνες, η οποία ήταν στατιστικά σημαντική, παρά το μικρό μέγεθος του δείγματος (p-value δοκιμασία log-rank = 0,013, Εικόνα 2 Β και σχήμα S4 )? οι διάμεσοι χρόνοι OS ήταν 105,7 μήνες έναντι 41,5 μηνών για τις προβλεπόμενες ασθενείς CR και NR, κατά την υποομάδα ασθενών λευκόχρυσου-ευαίσθητη και 33,8 μήνες έναντι 47,9 μηνών εντός της πλατίνας ανθεκτικό υποομάδα. Τέλος, για την τοποτεκάνη, η τιμή αποκοπής των 0.766 οδήγησε σε AUC του 0,91 για 19 προβλέψει CR και 34 προβλέψει ασθενείς NR από τα δεδομένα TCGA-test. Η διάμεση συνολική χρόνος επιβίωσης των προβλεπόμενων CRs ήταν 48,2 μήνες και ότι από τις προβλεπόμενες NRs ήταν 35,9 μήνες (p-value δοκιμασία log-rank = 0.008, Εικόνα 2 C και το σχήμα S5)? οι διάμεσοι χρόνοι OS ήταν 56,4 μήνες έναντι 48,6 μηνών για τις προβλεπόμενες ασθενείς CR και NR, κατά την υποομάδα ασθενών λευκόχρυσου-ευαίσθητη και 34,5 μήνες έναντι 35,9 μηνών εντός της πλατίνας ανθεκτικό υποομάδα. Τέλος, προκειμένου να διασφαλιστεί προάγγελοι μας δεν ήταν απλώς προγνωστικοί παράγοντες πρόβλεψης, εξετάσαμε αν προγνωστικός διαστρωμάτωση μας οδήγησαν σε βελτιωμένη επιβίωση για τους ασθενείς που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κάθε ένα από τα τρία φάρμακα και επιβεβαίωσε ότι δεν υπήρχε καμία διαφορά επιβίωση μεταξύ της προβλεπόμενης ασθενών CR ​​και NR αν δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το συγκεκριμένο φάρμακο της πρόβλεψης (Σχήμα S6).

αναμενόμενο κλινικό όφελος από βιοδεικτών καθοδηγούμενη χημειοθεραπεία

Ενώ οι προηγούμενες αναλύσεις έδειξαν την προβλεπτική ικανότητα των προγνωστικών μας τόσο για τον ασθενή θεραπευτική ανταπόκριση και την επιβίωση, είναι μεγάλο ενδιαφέρον για την αξιολόγηση της αναμενόμενης κλινικό όφελος όταν οι προάγγελοι των τριών φαρμάκων »που χρησιμοποιούνται μαζί για μεμονωμένους ασθενείς με εξατομικευμένη επιλογή θεραπείας. Μπορούμε αντικειμενικά μπορεί να εκτιμήσει ένα τέτοιο αναμένεται κλινικό όφελος σε μια ιστορική ομάδα των ασθενών ως ακολούθως. Πρώτον, για να κάνει μια πιθανή στρατηγική επιλογή φαρμάκου για τον κάθε ασθενή με βάση τις βαθμολογίες προγνωστικό των τριών πρότυπο φάρμακα χημειοθεραπείας, η «

συγκριτική αποτελεσματικότητα

» αυτών των φαρμάκων σε σχέση με την πρόβλεψη βαθμολογίες προγνωστικό τους που απαιτούνται για να γίνει κατανοητό . Ως εκ τούτου, χρησιμοποιώντας την μεγάλη ομάδα TCGA-448 από & gt? 10 διαφορετικών κλινικών κέντρων, είμαστε εκτιμάται θετική προγνωστική αξία (PPVs) για την πιθανότητα επιβίωσης των πέντε ετών σε όλη διαφορετικές τιμές αποκοπής των τριών βαθμολογιών προγνωστικός φάρμακο (Σχήμα S7). Αυτά PPVs μας παρέχονται με τις συγκριτικές στατιστικές πιθανότητες επιβίωσης πέντε ετών από τις θεραπευτικές προβλέψεις ανταπόκριση από τους τρεις προγνωστικούς παράγοντες φαρμάκου. Όπως φαίνεται στο Σχήμα S7, τα PPVs αυξήθηκαν σημαντικά, από 20% έως σχεδόν 50%, όπως είχαν αυξημένες τιμές προγνωστικός κάθε φαρμάκου. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας τα τρία φάρμακα »προέβλεψε βαθμολογίες προγνωστικός δείκτης για μεμονωμένους ΕΓΚ ασθενείς υποτροπιάζουν, θα καθοριστεί και η οποία ναρκωτικών θα ήταν πιο επωφελής για κάθε ασθενή του TCGA-448 ομάδα, δηλαδή, το οποίο φάρμακο παρέχεται το υψηλότερο στατιστική πιθανότητα πενταετούς επιβίωσης με βάση την βαθμολογία προγνωστικό του ασθενούς για τα τρία αυτά φάρμακα.

βάσει αυτής της στρατηγικής επιλογής φαρμάκου, βρήκαμε ότι 308 EOC ασθενείς στα δεδομένα TCGA-448 που ήταν, στην πραγματικότητα, αντιμετωπίζονται στην πρωτοβάθμια χημειοθεραπεία τους με ένα από τα τα τρία φάρμακα (τα περισσότερα με paclitaxel). Ανάμεσά τους βρέθηκαν να αντιμετωπίζονται με Coxen συμφωνημένα φάρμακα με τις υψηλότερες PPVs με βάση τις προβλέψεις μας 93 ασθενείς, ενώ 215 ασθενείς δεν ήταν? αναφερόμαστε στην πρώην ομάδα ως Coxen βιοδεικτών «ταιριάζει» και η δεύτερη ως Coxen βιοδεικτών «αξεπέραστα.» Εξετάσαμε προσεκτικά κατά πόσον υπήρχαν διαφορές σε οποιεσδήποτε σημαντικές κλινικά χαρακτηριστικά, όπως το στάδιο του όγκου, την ηλικία και το σκορ προγνωστικό διανομές μεταξύ του δείκτη και απαράμιλλη ομάδες. Βρήκαμε αυτές οι ιδιότητες ήταν σχεδόν ταυτόσημα με καμία στατιστική διαφορά σε γνωστές προγνωστικούς παράγοντες όπως το στάδιο του όγκου και άλλων (δεν παρουσιάζονται τα δεδομένα). Ως εκ τούτου, θα μπορούσαμε με ασφάλεια να θεωρήσει ότι οι ασθενείς προγνωστικούς παράγοντες ανεξάρτητους από τις θεραπείες ήταν ισοδύναμα μεταξύ των δύο ομάδων και ότι οι διαφορές μεταξύ των θεραπευτικών και την επιβίωση των αποτελεσμάτων των δύο ομίλων θα μπορούσε να εξηγηθεί κυρίως από τις επιλογές θεραπείας τους.

Σημείωση ότι σχεδόν όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με πακλιταξέλη σε πρωτογενή βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία τους, έτσι ώστε τα συμφωνημένα ασθενείς ήταν σε μεγάλο βαθμό όσους είχαν προβλέψει να έχει το υψηλότερο όφελος από αυτή την ταξάνη παράγοντα και τα αξεπέραστα ασθενείς εκείνους που είχαν προβλέψει να έχουν χαμηλότερο όφελος από αυτό το φάρμακο από τα άλλα φάρμακα. Βρήκαμε ότι το ποσοστό ανταπόκρισης των ναρκωτικών της Coxen ταιριαστό ομάδα ήταν 79,3%, το οποίο ήταν σημαντικά υψηλότερο από το 66,9% του απαράμιλλη ομάδα (διωνυμική p-value test = 0.05, Πίνακας 4). Ως εκ τούτου, οι δύο ομάδες ασθενών έλαβαν θεραπεία με την ίδια χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, αλλά το ποσοστό ανταπόκρισης μεταξύ αντιστοιχισμένων ασθενών ήταν σημαντικά υψηλότερο από εκείνο των μη αντιστοιχισμένων ασθενείς, ακόμη και στην πρωτοβάθμια χημειοθεραπείας τους.

Η

στη συνέχεια, σε σύγκριση με τη συνολική επιβίωση (OS) και η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) παροχές μεταξύ των Coxen συμφωνημένα και ασύγκριτη ομάδες μεταξύ των 274 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ένα από τα τρία φάρμακα στην πρωτοβάθμια και την επακόλουθη χημειοθεραπείες τους πληροφορίες επιβίωσης παρακολούθησης (Σχήμα 3 ). Τα οφέλη αυτά επιβίωση αξιολογήθηκαν για όλους τους 274 ασθενείς, καθώς και χωριστά για πλατίνα-ευαίσθητα και πλατίνα ανθεκτικών ασθενών καθώς οι δύο υποομάδες παρουσιάζουν αρκετά διαφορετικά αποτελέσματα επιβίωσης (με εξαίρεση 34 ασθενείς πολύ νωρίς για να ορίσουμε απόκριση πλατίνα τους). Η διάμεση συνολική επιβίωση χρόνο της Coxen ταιριαστό ομάδα ήταν 57,6 μήνες, η οποία ήταν σημαντικά μεγαλύτερη από ό, τι τους 43,8 μήνες για την απαράμιλλη ομάδα (p-value δοκιμασία log-rank = 0,042, Εικόνα 3 Α και Εικόνα S8)? οι διάμεσοι χρόνοι OS ήταν 81,6 μήνες έναντι 56,4 μηνών για τα συμφωνημένα και ασύγκριτη ασθενών στο πλαίσιο της υποομάδας ασθενών λευκόχρυσου-ευαίσθητη και 35,4 μήνες έναντι 34,2 μηνών εντός της πλατίνας ανθεκτικό υποομάδα. Ομοίως, ο διάμεσος χρόνος PFS της αντιστοιχισμένης ομάδας ήταν 20,3 μήνες σε σύγκριση με 15,6 μήνες για την απαράμιλλη ομάδα (δοκιμή Ρ-τιμή log-rank = 0,033, Εικόνα 3 Β και Σχήμα S9)? οι διάμεσοι χρόνοι PFS ήταν 26,4 μήνες έναντι 20,1 μηνών για τα συμφωνημένα και ασύγκριτη ασθενών στο πλαίσιο της υποομάδας ασθενών λευκόχρυσου-ευαίσθητο και 8,9 μήνες έναντι 9,4 μηνών εντός της πλατίνας ανθεκτικό υποομάδα. Εξετάσαμε επίσης τα αποτελέσματα επιβίωσης για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ένα από τα τρία φάρμακα μετά υποτροπιάζουσα νόσο τους. 107 επαναλαμβανόμενες ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ένα από τα τρία φάρμακα, 25 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Coxen-συμφωνημένα φάρμακα και 82 ασθενείς με άλλα φάρμακα. Διάμεση συνολική επιβίωση φορές ήταν 65,9 και 44,2 μήνες για τους ταιριάζουν και απαράμιλλη ομάδες, αντίστοιχα (p-value δοκιμασία log-rank = 0.002, Εικόνα 3 C και το σχήμα S10)? οι διάμεσοι χρόνοι OS ήταν 118,8 μήνες έναντι 51,9 μηνών των αντιστοιχισμένων και απαράμιλλη ασθενών στο πλαίσιο της υποομάδας ασθενών λευκόχρυσου-ευαίσθητη και 48,7 μήνες έναντι 35,4 μηνών εντός της πλατίνας ανθεκτικό υποομάδα. Ως εκ τούτου, οι επαναλαμβανόμενες ασθενείς ΕΓΚ στην αντίστοιχη ομάδα επέζησαν 21 μήνες περισσότερο από ό, τι οι ασθενείς στην απαράμιλλη ομάδα. Επίσης, η υποομάδα πλατίνα-απόκρισης αναλύσεις έδειξαν ότι η βελτίωση επιβίωση ήταν μεγαλύτερη για τους ασθενείς πλατίνα ευαίσθητα εάν υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με τις προβλεπόμενες πιο ευεργετικά φάρμακα από τους ασθενείς πλατίνα ανθεκτικά.

(Α) διαφορά μεταξύ OS συμφωνημένα και απαράμιλλη ασθενείς, (Β) PFS διαφορά μεταξύ συμφωνημένα και ασύγκριτη ασθενείς, (Γ) διαφορά OS μεταξύ συμφωνημένα και ασύγκριτη ασθενείς μεταξύ ΕΓΚ ασθενείς επαναλαμβανόμενο.

η

Συζήτηση

Παρά την ύπαρξη πολλαπλών πρότυπο φάρμακα χημειοθεραπείας και η πρόσφατη έλευση των στοχευμένων θεραπευτικών παραγόντων, η συνολική θεραπευτική ανταπόκριση και την επιβίωση των προηγμένων EOC ασθενείς δεν έχει βελτιωθεί πολύ κατά τις τελευταίες δύο δεκαετίες. ασθενείς Σύνθετη ΕΓΚ είναι εξαιρετικά ετερογενής σε θεραπευτικές απαντήσεις τους, έτσι ώστε μόνο ένα μικρό κλάσμα του πληθυσμού των ασθενών ανταποκρίνεται σε κάθε πρότυπο θεραπευτική επιλογή. Κατά συνέπεια, εάν τα υφιστάμενα και νέα φάρμακα μη επιλεκτικότητα χορηγούνται σε μεμονωμένους ασθενείς, συνολική θεραπευτική έκβαση των προηγμένων ΕΓΚ είναι δύσκολο να βελτιωθεί.