Αφηρημένο

Ιστορικό

σφιγγοσινικής κινάσης 1 (SK1) αποτελεί βασικό ρυθμιστή της δυναμικής κεραμιδίου /σφιγγοσίνης 1 φωσφορικό ισορροπία ροοστάτη και σημαντικό στις παθολογικές διαδικασίες καρκίνο γένεση, εξέλιξη και μετάσταση. Πολλές μελέτες έχουν δείξει SK1 υπερεκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου, αλλά όχι μετα-ανάλυση αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ SK1 και διάφορες μορφές καρκίνου.

Μέθοδοι

Εμείς ανακτηθεί σχετικών άρθρων από το PubMed, EBSCO, ISI, και βάσεις δεδομένων Οβίδιος. Μία συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων (OR) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση της συσχέτισης ανάμεσα στην έκφραση SK1 και του καρκίνου? αναλογίες κινδύνου (HR) χρησιμοποιήθηκαν για 5 χρόνια και η συνολική επιβίωση. Διευθυντής επανεξέταση 5.0 χρησιμοποιήθηκε για την μετα-ανάλυση, και η μεροληψία δημοσίευσης αξιολογήθηκε με STATA 12.0 (δοκιμή Egger του).

Αποτελέσματα

Τριάντα τέσσερις επιλέξιμες μελέτες (n = 4.673 ασθενείς) εντοπίστηκαν . SK1 θετικότητα και υψηλή έκφραση ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ του καρκίνου, μη-καρκίνου και καλοήθεις ιστούς. SK1 mRNA και τα επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης ήταν αυξημένα στους ιστούς του καρκίνου, σε σύγκριση με τους φυσιολογικούς ιστούς. ποσοστά θετικότητας SK1 διέφεραν μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου (χαμηλότερο [27,3%] σε υποδοχέα-θετικό καρκίνο του μαστού οιστρογόνου και υψηλότερη [82,2%] στη γλώσσα ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα). SK1 θετικότητα και η υψηλή έκφραση συσχετίστηκαν με την επιβίωση 5 ετών? το HR ήταν 1,86 (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 1,18 – 2,94) για τον καρκίνο του μαστού, 1,58 (01/08 – 02/31) για καρκίνο του στομάχου, και 2,68 (2,10 – 3,44) για άλλους καρκίνους? η συνολική HR καρκίνος ήταν 2,21 (95% CI, 1,83 – 2,67? P & lt? 0,00001). Οι συνολικές HRs επιβίωση ήταν 2,09 (95% CI, 1,35 – 3,22), 1,56 (01.08 – 02.25), και 2,62 (2,05 – 3,35) στο στήθος, γαστρικό και άλλους καρκίνους, αντίστοιχα. Η συνολική HR αποτέλεσμα ήταν 2,21 (95% CI, 1,83 – 2,66? P & lt? 0.00001).

Συμπεράσματα

SK1 θετικότητα και η υψηλή έκφραση ήταν σημαντικά σχετίζονται με τον καρκίνο και μια μικρότερη 5 ετών και η συνολική επιβίωση. ποσοστά θετικότητας SK1 ποικίλουν δραματικά μεταξύ των τύπων καρκίνου. Είναι αναγκαίο να διερευνηθούν περαιτέρω αν SK1 μπορούσε να είναι μια έξυπνη βιοδείκτη των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με καρκίνο

Παράθεση:. Zhang Υ, Wang Υ, Wan Ζ, Liu S, Cao Υ, Zeng Z (2014) σφιγγοσίνης κινάσης 1 και Καρκίνος: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (2): e90362. doi: 10.1371 /journal.pone.0090362

Επιμέλεια: Masaru Katoh, Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, Ιαπωνία

Ελήφθη: 6 Δεκεμβρίου του 2013? Αποδεκτές: 29 Γενάρη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 27 Φεβρουαρίου 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

σφιγγολιπίδια είναι δομικά και λειτουργικά συστατικά των βιολογικών μεμβρανών [. ,,,0],1], και των μεταβολιτών τους, συμπεριλαμβανομένων σφινγκανίνης, κεραμίδιο, σφιγγοσίνη, και 1-φωσφορικής σφιγγοσίνης (S1P), έχουν αναδειχθεί ως σημαντικοί παράγοντες σε μια σειρά από τις βασικές βιολογικές διεργασίες. Για παράδειγμα, αυτοί οι μεταβολίτες δρουν ως μεσολαβητές βιοδραστικών σε διάφορες κυτταρικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένων επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και την απόπτωση [2], [3]. Επιπλέον, οι σφιγγολιπίδια είναι γνωστό ότι εμπλέκονται σχεδόν σε κάθε τύπο της νόσου [4]. Έχουν αναφερθεί ότι έχουν ρύθμιση επίδραση παθογένεση n καρκίνο, της εξέλιξης, της αγγειογένεσης, πολλαπλασιασμός, μετανάστευση, φλεγμονή, αντοχή φαρμάκου, και κυτταρικό θάνατο (απόπτωση, νέκρωση, αυτοφαγία, και anoikis) [5], [6]. κινάσες σφιγγοσίνης (SphKs), συμπεριλαμβανομένων των σφιγγοσινικής κινάσης τύπου 1 (SK1 /SphK1) και σφιγγοσίνης τύπου κινάση 2 (SK2 /SphK2), καταλύουν τη φωσφορυλίωση σφιγγοσίνης να S1P και είναι ζωτικής σημασίας ρυθμιστές της ισορροπίας μεταξύ ceramides, σφιγγοσίνης και S1P [7 ]. Σε αντίθεση με SK2, SK1 δεν περιέχει διαμεμβρανικές περιοχές. Επιπλέον, κατανομές ιστών τους διαφέρουν ανθρώπων, καθώς και σε ζώα [8] – [10], και αντίθετες λειτουργίες τους σε σφιγγολιπίδιο μεταβολισμού έχουν επίσης αναφερθεί [11]. Συγκεκριμένα, SK1 έχει γίνει μια έρευνα για τον καρκίνο hotspot στον καρκίνο και πρόσφατα έχει θεωρηθεί μια καλόπιστη ογκογονιδίου [12]

Πολλά στοιχεία έχουν δείξει ότι SK1 μπορεί να ανιχνευθεί σε ιστούς όγκων.? ιδίως, SK1 αναφέρθηκε ότι υπερεκφράζεται σε περισσότερες μελέτες [13] – [16]. Ανοσοϊστοχημεία (IHC), αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR), και στύπωμα Western (WB) χρησιμοποιούνται συνήθως σε τέτοιες μελέτες. Τα δεδομένα έδειξαν ότι σε σχέση με το αντιστοιχισμένο ιστούς μη καρκινικών, αυξημένη έκφραση SK1 κυμαίνεται από 2 έως 8 φορές τόσο στο mRNA και τα επίπεδα πρωτεΐνης σε ορισμένες μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του μαστού, του πνεύμονα, των ωοθηκών, του στομάχου, του παχέος εντέρου και του καρκίνου. Εν τω μεταξύ, μερικές μελέτες βρήκαν ότι SK1 υπερέκφραση μπορεί να σχετίζεται με μετάσταση καρκίνου, μειωμένο χρόνο επιβίωσης, και φτωχή πρόγνωση [17], [18]. Ως εκ τούτου, SK1 προτάθηκε ως νέο βιοδείκτη της κλινική πρόγνωση σε ορισμένους καρκίνους [19]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν συστηματικές ανασκοπήσεις ή μετα-αναλύσεις έχουν συζητήσει το ρόλο και την κλινική σημασία των SK1 στον καρκίνο. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ της έκφρασης SK1 και διάφορες μορφές καρκίνου και την πιθανότητα ότι SK1 θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως βιολογικός δείκτης του καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης και μελέτης επιλογή

οι ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων, συμπεριλαμβανομένης της αγγλικής PubMed, EBSCO, ISI, Οβίδιος, ACS, και Cochrane Library βάσεις δεδομένων και την κινεζική VIP, Wan Fang, και Υποδομών China National Γνώσης (CNKI) βάσεις δεδομένων, και το Google Scholar αναζητήθηκαν για τις εκδόσεις από την αρχή έως το Σεπτέμβριο του 2013. Οι λέξεις-κλειδιά αναζήτησης και οι όροι ήταν «σφιγγοσίνης κινάσης τύπου 1″ ή «σφιγγοσίνης κινάσης 1» ή «Sphk1» Ή «δρΗΚ-1» ή «SK1» Ή «SK-1» ή «SK- Ι »και« καρκίνο »ή« όγκος »Ή« νεόπλασμα «Ή» καρκίνωμα «. Μόνο μιλούν Κινεζικά και αγγλική γλώσσα χαρτιά είχαν συμπεριληφθεί. Όλα τα άρθρα εισήχθησαν στο λογισμικό EndNote X6 (Thomson Reuters Corporation, New York, NY, USA) για την εξάλειψη διπλότυπων.

Όλοι οι τίτλοι και αποσπάσματα διαβάστηκαν από 2 ανεξάρτητους κριτές (Yun Zhang and Yan WANG) για να επιλέξετε επιλέξιμες σπουδές. Στη συνέχεια, τα πλήρη κείμενα ανεξάρτητα διαβάσει προσεκτικά και ελέγχονται για τον αποκλεισμό μη επιλέξιμες μελέτες. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω συναίνεσης

κριτηρίων επιλογής Μελέτη

Τα κριτήρια ένταξης για την πρωτοβάθμια μελέτες ήταν ως εξής:. (1) μελέτες σε ανθρώπους? (2) τύπους καρκίνου και η μέθοδος ανίχνευσης ήταν σαφώς περιγράφεται? και (3) η έκφραση SK1 αναφέρθηκε

Τα κριτήρια αποκλεισμού για την πρωτοβάθμια μελέτες μπορούν να συνοψιστούν ως εξής:. (1) σχόλια, περιλήψεις, και αναφορές περιστατικών? (2) μελέτες ζώων ή κυττάρων? (3) περιγραφή των μεθόδων ανίχνευσης? (4) ένα συνολικό μέγεθος δείγματος & lt? 10? (5) έλλειψη στοιχείων SK1 έκφρασης ή το IHC, PCR, και έχουν αναφερθεί μόνο σε αριθμούς WB αποτελέσματα? (6) οι αναλογίες κινδύνου (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) της επιβίωσης αναλύσεις δεν έχουν αναφερθεί ή δεν μπορούσε να υπολογιστεί από άλλα δεδομένα? και όλα τα άρθρα με τα δεδομένα από τον ίδιο πληθυσμό ασθενών, εκτός από την πιο πρόσφατη έκθεση.

Δεδομένα εξόρυξη

Μια μορφή συλλογής δεδομένων σχεδιάστηκε πριν από την εξαγωγή δεδομένων. Οι τελικές περιλαμβάνονται άρθρα εκτιμήθηκαν ανεξάρτητα από 2 αναθεωρητές (Yun Zhang and Yan WANG). Τα εξαγόμενα δεδομένα που περιλαμβάνονται στο πρώτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, και τη χώρα? τύπους καρκίνου, Τύποι δειγμάτων και μεθόδων ανίχνευσης? ο αριθμός των ασθενών στις πειραματικές και ελέγχου ομάδες? ο αριθμός του καρκίνου, τα παρακείμενα μη καρκινικών, και καλοήθεις δείγματα και ο αριθμός των SK1-θετικών (υψηλή έκφραση ή ≥ σκορ ++) και αρνητικών ασθενών (χαμηλή έκφραση ή ένα σκορ – ή +)? τα επίπεδα mRNA έκφρασης /πρωτεΐνης σε καρκίνο και μη-καρκινικούς ιστούς? η 5-ετής επιβίωση, η συνολική επιβίωση (OS), συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης (DSS), και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) τα αποτελέσματα και η διάρκεια παρακολούθησης. Μεταξύ αυτών, αν ο HR δεν είχε αρχικά αναφέρθηκε, υπολογίσαμε ή να εξαχθούν αυτά τα δεδομένα σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από Tierney (2007) ή Parmar (1998) [20], [21].

Στατιστικές μέθοδοι

το λογισμικό κριτική Manager (έκδοση 5.02 για Windows? Η Συνεργασίας Cochrane, 2009) χρησιμοποιήθηκε για την μετα-ανάλυση, και STATA 12,0 λογισμικού (StataCorp, College Station, TX, USA) χρησιμοποιήθηκε για να αναλύσει την προκατάληψη δημοσίευση ( δοκιμή Egger του). Σύμφωνα με τον διευθυντή Handbook Review, για διχοτομική δεδομένα, όπως ο αριθμός των ασθενών με SK1 θετικότητα /υψηλή έκφραση σε καρκίνο και τους ιστούς μη καρκινικών, οι αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% CI συνδυάστηκαν για την παροχή αποτελεσματικής αξίες. Για συνεχή δεδομένα όπως δραστηριότητα SK1, η τυποποιημένη μέση διαφορά (SMD) και 95% CI χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί αποτελεσματική αξίες. Για τη σχέση μεταξύ SK1 και OS, 5-ετή επιβίωση περιγράφεται ως ΥΕ και 95% CI. Στατιστική ετερογένεια εξετάστηκε με την Q-τεστ Cochrane (σημαντικές σε Ρ & lt? 0,1) και

I

2 αξία. Όταν P & lt? 0,1 ή

I

2 & lt? 50%, χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα? Αλλιώς, χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος. Εάν είναι απαραίτητο, ένα ευαίσθητο ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης για την αξιολόγηση των επιδράσεων των μεμονωμένων μελετών σχετικά με την τελική επίδραση. Όταν μερικές μελέτες είχαν παραλειφθεί ή αναλύσεις υποομάδων εγκρίθηκαν και εάν δεν παρατηρήθηκαν μειώσεις στην ετερογένεια, η μέθοδος ποιοτική συστηματική ανασκόπηση χρησιμοποιήθηκε για να περιγράψει τα αποτελέσματα. Όλες οι τιμές P ήταν 2 όψεων, και η P & lt? 0.05 θεωρήθηκε σημαντική.

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης και τα χαρακτηριστικά

Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης, 34 μελέτες, μεταξύ των οποίων 11 κινεζικές άρθρα και 23 αγγλικά άρθρα, ήταν επιλέξιμες για το τελική μετα-ανάλυση (σχήμα 1) [14] – [16], [22] – [53]. Οι μελέτες δημοσιεύτηκαν μεταξύ 2005 και 2013. Αυτή η ανάλυση συμπεριέλαβε 4.673 ασθενείς, 19 τύπους καρκίνου από 7 χώρες, και 5 είδη των μεθόδων ανίχνευσης. Η διάρκεια παρακολούθησης κυμαίνονταν από 30 μηνών έως 12 ετών. Επτά μελέτες ήταν για τον καρκίνο του μαστού? 6 μελέτες, καρκίνο του παχέος εντέρου? και 4 μελέτες, γαστρικό καρκίνο. Τα χαρακτηριστικά που περιλαμβάνονται μελέτες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

Η

έκφραση SK1 στον καρκίνο και μη-καρκινικούς ιστούς

Αρχικά, αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ SK1 θετικότητα /υψηλή έκφραση και ο καρκίνος. Δεκατρείς μελέτες στις οποίες η έκφραση SK1 ανιχνεύθηκε με IHC συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Στατιστική ετερογένειες βρέθηκαν στο αναλύσεις υποομάδων, εκτός εκείνων των παρακείμενων ιστών μη καρκινικών ιστών έναντι καλοήθεις? Ως εκ τούτου, εφαρμόστηκε ένα μοντέλο τυχαίας αποτέλεσμα. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σημαντικές διαφορές στη SK1 θετικότητας /υψηλά ποσοστά έκφρασης βρέθηκαν μεταξύ του καρκίνου και μη-καρκινικούς ιστούς, ο καρκίνος και των παρακείμενων ιστών μη-καρκίνο, καρκίνο και καλοήθη ιστούς, και τις παρακείμενες μη καρκινικά και καλοήθεις ιστούς (όλα τα Ρ & lt? 0,0001 )? το αντίστοιχο OR (95% CI) ήταν 11,86 (6,37 – 22,08), 6,66 (3,47 – 12,79), 11,94 (6,65 – 21,46), και 2,68 (1,70 – 4,20). SK1 θετικότητα /υψηλή έκφραση θεωρείται να συνδέσει με τον καρκίνο (Σχήμα 2). Για να αποδείξει τα ισχυρά αποτελέσματα σχετικά με αυτή την συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης SK1 και του καρκίνου, μια ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη παραλείποντας κάποιες από τις προφανώς διαφορετικές μελέτες μέχρι ένα αποδεκτό επίπεδο ετερογένειας επιτεύχθηκε (Πίνακας 2). Ελλείψει σημαντική ετερογένεια (P & gt? 0.1,

I

2 & lt? 50%) μεταξύ των μελετών, ένα σταθερό μοντέλο υιοθετήθηκε και εξακολουθεί να παρατηρείται η ένωση. Ως εκ τούτου, πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματά μας ήταν σταθερό και αξιόπιστο.

χρησιμοποιήθηκαν Μία ανάλυση των υποομάδων και το μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη ή και 95% CI.

Η

SK1 mRNA και η έκφραση της πρωτεΐνης μεταβολές της στάθμης σε καρκίνους

Δεκαεπτά μελέτες ανέφεραν τα επίπεδα έκφρασης του mRNA SK1 και 12 μελέτες ανέφεραν τα επίπεδα έκφρασης πρωτεΐνης SK1. Τα μεγέθη των δειγμάτων στις μελέτες αυτές κυμαινόταν από 4 έως 95 περιπτώσεις. Όλα τα αποτελέσματα έδειξαν μια τάση αύξησης των SK1 mRNA και τα επίπεδα έκφρασης της πρωτεΐνης σε ιστούς του καρκίνου. Όταν τα επίπεδα έκφρασης SK1 σε φυσιολογικούς ιστούς υποτίθεται ότι είναι 1, τα επίπεδα mRNA αυξήσεις κυμάνθηκαν από 1,48 φορές σε καρκίνο της μήτρας προς 7,86 φορές σε καρκίνωμα σιελογόνων αδένων, καθώς και το επίπεδο της πρωτεΐνης αυξήσεις κυμάνθηκαν από 1,45-φορές σε μη-Hodgkin λέμφωμα για 8,88-φορές σε γαστρικό καρκίνο (Σχήμα 3).

επίπεδα έκφρασης SK1 σε όλους τους φυσιολογικούς ιστούς υποτίθεται ότι είναι 1. Ιστογράμματα συμβολίζουν τα σχετικά επίπεδα πρωτεΐνης SK1 ή έκφραση του mRNA σε διαφορετικούς καρκίνους.

SK1 θετικότητα /υψηλά ποσοστά έκφρασης σε καρκίνους

διαφορετικοί τύποι καρκίνου παρουσιάζουν διαφορετικά ποσοστά SK1 θετικότητας /υψηλή έκφραση. Υπολογίσαμε τα υψηλά ποσοστά θετικότητας SK1 /έκφραση σε διάφορους καρκίνους, και αυτά τα αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 3. Η SK1 θετικότητα /υψηλό ποσοστό έκφρασης σε υποδοχείς οιστρογόνων αρνητικό (ER-) καρκίνων του μαστού (58,7%) ήταν υψηλότερο από εκείνο στο ER -θετικό καρκίνους (ER +) μαστού (27,3%). Το μέσο ποσοστό θετικών σε καρκίνους του μαστού ήταν 31,1%. Το χαμηλότερο θετικό ποσοστό βρέθηκε στον καρκίνο του μαστού με άγνωστη κατάσταση έκφρασης ER, ενώ το υψηλότερο θετικό ποσοστό (82,2%) βρέθηκε στην γλώσσα καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων (TSCC? Πίνακας 3). Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος της μελέτης TSCC (n = 45), επιλογή ή άλλη προκαταλήψεις θα επηρεάσει αναπόφευκτα το αποτέλεσμα.

Η

δραστικότητα του ενζύμου SK1 σε καρκινικούς ιστούς

Τέσσερις μελέτες που μετρούμενη δραστικότητα του ενζύμου SK1 αξιολογήθηκαν. Ένα αποκλείστηκε επειδή η δραστηριότητα SK1 μετρήθηκε στο αίμα [43]. Ένα οικόπεδο δάσος έδειξε ότι η SMD (95% CI) ήσαν 3,27 (0,38 – 6,16), με P = 0,03 (Σχήμα 4). Μια μελέτη από Leyre (2012) ανέφεραν μια προφανή περίσσεια επίπεδα δραστηριότητας ενζύμου SK1, σε σύγκριση με τις άλλες 2 μελέτες [14]? η ετερογένεια ήταν τόσο εντυπωσιακό (P & lt? 0,00001, I

2 = 96%) ότι δεν θα μπορούσε να τροποποιηθεί με την παράλειψη κάθε μία μελέτη από την ανάλυση ευαισθησίας? Ως εκ τούτου, δεν μπορούμε να καταλήξει σε οριστικό συμπέρασμα σχετικά με μια σχέση μεταξύ της δραστηριότητας SK1 και του καρκίνου.

χρησιμοποιήθηκε ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Η ομαδοποιημένη SMD συμβολίζεται από ένα στερεό διαμάντι στο κάτω μέρος του δάσους οικόπεδο, το πλάτος των οποίων αντιπροσωπεύει το 95% CI.

Η

Πενταετής και τα συνολικά ποσοστά επιβίωσης και της έκφρασης SK1 σε ιστούς του καρκίνου

Οι τιμές HR, συνδεθείτε [HR], και SE [log (HR)] είτε λαμβάνονται απευθείας από τα δεδομένα της μελέτης ή εξάγονται από τις καμπύλες επιβίωσης, σύμφωνα με τις μεθόδους που περιγράφονται από Parmar ή Tierney [20], [21 ]. Generic αντίστροφη διακύμανσης (IV) και υποομάδες ανάλυσης εκδόθηκαν σύμφωνα με τους τύπους καρκίνου. Όπως διαπιστώθηκε καμία σημαντική ετερογένεια, ένα μοντέλο σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκε για να εκτελέσει την μετα-ανάλυση. Το 5-ετή επιβίωση μετα-ανάλυση έδειξε ότι σε ασθενείς με καρκίνο, ο ΥΕ των SK1 θετικότητας /υψηλή έκφραση ήταν 1,86 (95% CI, 1,18 έως 2,94) για τον καρκίνο του μαστού (P = 0,008), 1.58 (01.08 – 02.31) για γαστρικά καρκίνο (P = 0,02), και 2,68 (2,10 – 3,44) για άλλους καρκίνους (Ρ & lt? 0,0001). Η συνολική HR μεταξύ όλων των καρκίνων ήταν 2,21 (95% CI, 1,83 – 2,67? P & lt? 0,00001). SK1 θετικότητα /υψηλή έκφραση θεωρείται ότι συνδέσει με βραχύτερη διάρκεια 5ετούς επιβίωσης σε ασθενείς με καρκίνο (Σχήμα 5). Για τη συνολική επιβίωση, το HR ήταν 2,09 (95% CI, 1,35 έως 3,22) για τον καρκίνο του μαστού (P = 0.0009), 1,56 (01/08 – 02/25) για καρκίνο του στομάχου (P = 0,02), και 2,62 (2,05 – 3,35) για τις άλλες καρκίνους (Ρ & lt? 0,00001). Η συνολική HR αποτέλεσμα ήταν 2,21 (95% CI, 1,83 – 2,66? P & lt? 0,00001). Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι SK1 θετικότητα /υψηλή έκφραση συσχετίζεται με τη συνολική επιβίωση σε διάφορους καρκίνους (Σχήμα 6).

χρησιμοποιήθηκαν Μία ανάλυση των υποομάδων για διαφορετικούς καρκίνους και το μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα. Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών ΥΕ και 95% CI. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη ΥΕ και 95% CI.

Η

χρησιμοποιήθηκαν Μία ανάλυση των υποομάδων για διαφορετικούς καρκίνους και το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος. Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών ΥΕ και 95% CI. Οι περιοχές από τις πλατείες αντικατοπτρίζουν τα βάρη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι εκπροσωπεί την περίληψη ΥΕ και 95% CI.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

τεστ Egger ήταν να αξιολογηθεί η προκατάληψη δημοσίευση στη βιβλιογραφία. Σε μια ανάλυση υποομάδας της έκφρασης SK1 στον καρκίνο, δίπλα μη-καρκίνου και καλοήθεις ιστούς, προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε για καρκίνο σε σχέση με παρακείμενες μη-καρκίνου (P = 0,009) και του καρκίνου σε σχέση με καλοήθεις ιστούς (P = 0,04)? το οικόπεδο χωνί δεν ήταν συμμετρικά. Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε για τον καρκίνο έναντι μη-καρκίνου (Ρ = 0,059) και των παρακείμενων μη καρκινικές έναντι καλοήθεις ιστούς (Ρ = 0,176? Σχήμα 7). Αυτό μπορεί να είναι ένας περιορισμός της ανάλυσής μας, διότι μελέτες με μηδενική ευρήματα, ιδιαίτερα εκείνες με μικρά μεγέθη δείγματος, ήταν λιγότερο πιθανό να δημοσιευθεί. Επιπλέον, οι διαφορετικές μέθοδοι δοκιμής χρησιμοποιήθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Δεν προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε σε σχέση με 5 χρόνια (P = 0,754) και τη συνολική επιβίωση (Ρ = 0,175? Σχήματα 8 και 9)

δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Begg χρησιμοποιήθηκε, και Ρ = 0,059, 0,009,. 0.040, 0.176 και σε μια ανάλυση υποομάδας των SK1 θετικότητας και υψηλή έκφραση στον καρκίνο και μη-καρκινικούς ιστούς, αντίστοιχα (Σχήμα 2)

Η

δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Begg χρησιμοποιήθηκε.? . P = 0,754

Η

δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Begg χρησιμοποιήθηκε? Ρ = 0,175.

Η

Συζήτηση

Η λιπιδική κινάση SK1 εκφράζεται εκτεταμένα στον άνθρωπο, ποντίκια, μαγιά, και τα φυτά και παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση της δυναμικής ισορροπίας του κεραμιδιού /S1P ροοστάτη. SK1 υπερέκφραση ή αυξημένη δραστηριότητα οδηγεί σε συσσώρευση S1P που με τη σειρά συνεισφέρει στην prosurvival και αντι-αποπτωτικών μηχανισμών, καθώς και γένεση του καρκίνου, της μετάστασης, και της ανθεκτικότητας στα φάρμακα. Σε αντίθεση, η συσσώρευση κηραμιδίου οδηγεί σε προ-αποπτωτικά, αυτοφαγικά, και τα αποτελέσματα αντι-επιβίωσης. έκφραση υψηλού SK1 ανιχνεύθηκε σε πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένων εκείνων του πνεύμονα, του μαστού, των ωοθηκών, του στομάχου, και τα νεφρά.

IHC του μονιμοποιηθεί με φορμαλίνη, εγκλεισμένα σε παραφίνη δείγματα είναι από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες μέθοδοι για την ανίχνευση SK1 έκφραση. Αξιολογήσαμε τη συσχέτιση των SK1 και διαφορετικών καρκίνων και ιστούς μη καρκίνου, σύμφωνα με τα αποτελέσματα IHC. Στην υποομάδα και συνολικό αποτέλεσμα αναλύσεις, SK1 θετικότητα /υψηλή έκφραση ήταν σημαντικά αυξημένη σε ιστούς καρκίνου, σε σύγκριση με μη-καρκίνου (γειτονικά και /ή καλοήθη) ιστούς. Το OR μεταξύ καρκίνου και των παρακείμενων ιστών (2,68) ήταν μικρότερη από εκείνη μεταξύ του καρκίνου και καλοήθεις ιστούς (11,94). Αυτό το εύρημα δείχνει ότι το επίπεδο έκφρασης SK1 αυξάνεται σταδιακά σε καλοήθεις, ιστούς παρακείμενα, και καρκίνο. Αυτό μπορεί να υποδεικνύει ότι η έκφραση SK1 σχετίζεται με βαθμούς παθολογική διαφοροποίηση ή ετερογένεια στον καρκίνο. Ωστόσο, διάφορα κριτήρια κρίση IHC υπήρχαν μεταξύ των μελετών. Θετικά και αρνητικά, χρησιμοποιήθηκαν για να κρίνουμε κάποιους, ενώ άλλοι βαθμολογήθηκαν σύμφωνα με τα σημάδια (-, +, ++, και +++). Σε μας μετα-ανάλυση, χρησιμοποιήσαμε αρνητικό /χαμηλή (συμπεριλαμβανομένων – και +) και θετική /υψηλή (συμπεριλαμβανομένων ++ και +++) για την αξιολόγηση SK1 έκφραση σε διαφορετικούς ιστούς. Αυτό θα μπορούσε να είναι εν μέρει υπεύθυνη για την ετερογένεια.

Όταν τα επίπεδα του mRNA και έκφρασης πρωτεΐνης ανιχνεύθηκαν μέσω ανάστροφης μεταγραφάσης PCR ή στύπωμα Western, τα αποτελέσματα ήταν συνεπής. Βρήκαμε ότι οι θετικές /υψηλά ποσοστά έκφρασης SK1 ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου (που κυμαίνονται 20 έως 82,2%). Οι διαφορές στην κατανομή στους ιστούς SK1 θα μπορούσε να είναι ο κύριος λόγος για αυτήν την παραλλαγή. Επειδή τα μεγέθη των δειγμάτων και μεθόδους ανίχνευσης ήταν διαφορετικές, η υψηλή ετερογένεια μας εμπόδισε από τη συγχώνευση των μελετών για να εκτελέσει μια μετα-ανάλυση.

Επιπλέον, μόνο 3 μελέτες [14], [28], [30] ανέφεραν SK1 ενζυμική δραστηριότητα, και οι interstudy κενά επίπεδο δραστηριότητας ήταν πολύ μεγάλη (Σχήμα 3). Σε όλες τις 3 μελέτες, η μέθοδος ραδιοπροσδιορισμό χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση SK1 δραστηριότητα. Αυτό το κενό θα μπορούσε να έχει εισαχθεί από το όργανο χειριστή ή δοκιμών. Θα μπορούσε επίσης να έχει προκληθεί από διαφορές στους τύπους καρκίνου. Για να αποκτήσετε πιο ακριβή αποτελέσματα, περισσότερες μελέτες και την αξιολόγηση των περισσότερων δειγμάτων του ίδιου τύπου καρκίνου με χρειάζονται ταυτόσημες μεθόδους ανίχνευσης.

Όσον αφορά την ανάλυση επιβίωσης, η διάρκεια παρακολούθησης στις μελέτες αυτές κυμαίνονταν από 30 μήνες 12 χρόνια. Χρησιμοποιήσαμε 5 χρόνια και η συνολική επιβίωση για να αξιολογηθεί η συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης SK1 και την επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο. Μελέτες στις οποίες ο χρόνος παρακολούθησης ήταν ≥5 έτη συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση επιβίωσης 5 ετών. Επειδή οι χρόνοι παρακολούθησης της συνολικής επιβίωσης διέφεραν, δεν θα μπορούσαμε να αποκτήσει συγκεκριμένα στοιχεία από μερικά από τα άρθρα και αντί να εξάγονται τα δεδομένα από τις καμπύλες επιβίωσης. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα μπορεί να μην είναι πολύ ακριβή. Ωστόσο, δεν πιστεύουμε ότι αυτό επηρέασε το συνολικό αποτέλεσμα.

Στη μελέτη μας, η έκφραση SK1 ανιχνεύθηκε σε 19 κοινούς τύπους καρκίνου. Μερικά από τα πιο κοινούς καρκίνους ήταν το επίκεντρο των περισσότερων μελετών, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου του μαστού, η οποία ερευνήθηκε σε 7 μελέτες [23], [25], [31], [32], [44], [51], [53] , και του παχέος εντέρου, η οποία ερευνήθηκε σε 5 μελέτες [15], [27], [45], [49], [52]. Ως εκ τούτου, διαφορετικές μορφές καρκίνου αντιπροσωπεύονταν άνισα σε σχέση με τους αριθμούς του δείγματος. Εν τω μεταξύ, οι μέθοδοι επιλογής των δειγμάτων δείγμα καρκινικού ιστού και ελέγχου διέφεραν μεταξύ των διαφόρων μελετών. Σε ορισμένες μελέτες, τα δείγματα ιστού καρκίνου και ελέγχου συλλέχθηκαν από διαφορετικές περιοχές στον ίδιο ασθενή, ενώ σε άλλες μελέτες, τα δείγματα συλλέχθηκαν από διαφορετικούς ασθενείς. Επιπλέον, σε αυτές τις μελέτες, διαφορετικές μέθοδοι ανίχνευσης SK1 χρησιμοποιήθηκαν και ασθενείς με καρκίνο των διαφορετικών εθνοτήτων συμπεριλήφθηκαν. Όλα αυτά θα μπορούσαν να είναι πηγές ετερογένειας. Παρά την ετερογένεια που παρατηρήθηκε σε ορισμένες αναλύσεις υποομάδων, οι συνολικές αποτελέσματα δεν επηρεάστηκαν από την ανάλυση ευαισθησίας.

Υπήρχαν κάποιοι άλλοι περιορισμοί και τις πιθανές προκαταλήψεις σε μας μετα-ανάλυση. Κατ ‘αρχάς, όπως λίγοι (& lt? 3) μελέτες σχετικά με συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση (Σ.Α.Τ.) και την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) έχουν συμπεριληφθεί, δεν θα μπορούσε να εκτελέσει μια μετα-ανάλυση αυτών των μεταβλητών, οι οποίες χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση πρόγνωση σε ασθενείς με καρκίνο . Δεύτερον, αυτή η μετα-ανάλυση δεν συζήτησε τις συσχετίσεις μεταξύ SK1 και την εθνικότητα, το μέγεθος του όγκου, το στάδιο TNM, ιστολογική ταξινόμηση, παθολογική διαφοροποίηση, λεμφική εισβολή και μετάσταση, τα οποία είναι σημαντικά κλινικά χαρακτηριστικά στον καρκίνο. Επιπλέον, μόνο 1 ή 2 μελέτες εντοπίστηκαν για ορισμένους τύπους καρκίνου, και τα εν λόγω μεγέθη των δειγμάτων είναι ανεπαρκείς, οι σχετικές προκαταλήψεις μπορεί να είναι αξιόλογη.

Στις επιμέρους χαρτιά, η έκφραση SK1 βρέθηκαν σε μία ή δύο είδη καρκίνων σε κάθε μελέτη. Σε μας μετα-ανάλυση, βρήκαμε ότι υπήρχαν σχέσεις μεταξύ της έκφρασης SK1 και διάφορες μορφές καρκίνου, η οποία μπορεί να συνεπάγεται τη δυνατότητα χρησιμοποίησης του επιπέδου SK1 ως κλινική βιοδεικτών του καρκίνου.

Συμπέρασμα

Παρά ορισμένοι περιορισμοί σε αυτή την μετα-ανάλυση, η μελέτη μας δείχνει ότι ακόμη SK1 θετικότητα /υψηλής έκφρασης συνδέεται σημαντικά με διάφορους τύπους καρκίνων και μειωμένη 5 χρόνια και η συνολική επιβίωση. Επειδή οι SK1 θετικότητα /υψηλά ποσοστά διαφέρουν σε διάφορους τύπους καρκίνου, είναι απαραίτητο να διερευνηθεί περαιτέρω κατά πόσο SK1 μπορούσε να είναι μια έξυπνη βιοδείκτη των αποτελεσμάτων σε ασθενείς με καρκίνο.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1. .

PRISMA λίστα ελέγχου

doi: 10.1371 /journal.pone.0090362.s001

(DOC)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω τον Καθηγητή Liu Guanjian και Chen Xiaofan Ph. D της κινεζικής Evidence-Based Medicine Centre, Δυτική Κίνα Νοσοκομείο, Πανεπιστήμιο Sichuan και Tang Bo Ph.D του Τμήματος Οικονομικών Επιστημών, Πανεπιστήμιο του Σέφιλντ, Ηνωμένο Βασίλειο για τη βοήθειά τους στην προετοιμασία του αντικειμένου.