Αφηρημένο

Ο καρκίνος μπορεί να θεωρηθεί ως μια αναδυόμενη συμπεριφορά όσον αφορά την περίπλοκη θεωρία του συστήματος και τεχνητή ζωή, κυτταρικά αυτόματα (CA) είναι το εργαλείο που χρησιμοποιείται περισσότερο για τη μελέτη και χαρακτηρίζουν την αναδυόμενη συμπεριφορά. Διαφορετικές προσεγγίσεις με τα μοντέλα CA χρησιμοποιήθηκαν για το μοντέλο της ανάπτυξης του καρκίνου. Η χρήση του θεωρητικού υποδείγματος αποκτήσει χαρακτηριστικά του καρκίνου επιτρέπει την άμεση μοντελοποίηση σε κυτταρικό επίπεδο, όπου ένα κυτταρικό αυτόματο ορίζει την μιτωτική και αποπτωτικά συμπεριφορά των κυττάρων, και επιτρέπει την ανάλυση των διαφόρων δυναμική του κυτταρικού συστήματος, ανάλογα με την παρουσία των διαφόρων σφραγίδες. Ένα μοντέλο CA με βάση την παρουσία των σφραγίδων στα κύτταρα, η οποία περιλαμβάνει μια προσομοίωση της συμπεριφοράς του Καρκίνου βλαστικά κύτταρα (CSC) και οι επιπτώσεις τους στην προκύπτουσα ανάπτυξη συμπεριφορά του συστήματος πολυκύτταρων, χρησιμοποιήθηκε. Αυτή η μοντελοποίηση της ανάπτυξης καρκίνου, χωρίς αγγεία φάση, χρησιμοποιήθηκε για να αναλυθεί η επίδραση των θεραπειών κατά του καρκίνου σε ένα πλαίσιο του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων. Το μοντέλο εξηγεί με σαφήνεια γιατί, μετά τη θεραπεία κατά του καρκίνου κύτταρα μη-στέλεχος, η ικανότητα αναγέννηση των ΚΕΠ δημιουργεί μια ταχύτερη αναγέννηση της συμπεριφοράς του όγκου, και επίσης δείχνει ότι η συνεχής θεραπεία χαμηλής έντασης δεν ευνοεί τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση CSC, επιτρέποντας έτσι την απρόσκοπτη τον έλεγχο των μελλοντικών regrowth των όγκων. Η ανάλυση που πραγματοποιήθηκε δείχνει ότι, σε αντίθεση με τις τρέχουσες προσπάθειες ελέγχου της CSC, προσπαθούν να κάνουν τον πολλαπλασιασμό CSC πιο δύσκολο είναι ένα σημαντικό σημείο για να εξετάσει, ειδικά στην περίοδο αμέσως μετά από μια τυπική θεραπεία για τον έλεγχο του πολλαπλασιασμού μη-βλαστικών κυττάρων καρκίνου.

Παράθεση: Monteagudo Α, Σάντος J (2015) Ανάλυση Επεξεργασία σε καρκινικά βλαστικά Πλαίσιο κυττάρων Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο ανάπτυξης όγκων Βασισμένο σε κυτταρικά αυτόματα. PLoS ONE 10 (7): e0132306. doi: 10.1371 /journal.pone.0132306

Επιμέλεια: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες |

Ελήφθη: 6 Μαρ, 2015? Αποδεκτές: 11 του Ιουνίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 15 Ιουλίου, 2015

Copyright: © 2015 Monteagudo, Σάντος. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε από το Υπουργείο Οικονομίας και Ανταγωνιστικότητας της Ισπανίας (έργο TIN2013-40981-R) (JS)

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

ο καρκίνος είναι μια σύνθετη συλλογή από διακριτές γενετικές ασθένειες ενωμένοι με διαφορετικά χαρακτηριστικά (χαρακτηριστικά που διέπουν τη μετατροπή των φυσιολογικών κυττάρων σε κακοήθη κύτταρα). Hanahan και Weinberg [1] περιγράφεται αυτές τις σφραγίδες στο άρθρο τους του 2000 και η επικαιροποίησή του το 2011 [2]. Σε αυτά τα άρθρα, οι συγγραφείς περιγράφουν έξι ουσιαστικό αλλαγές: αυτάρκεια σε σήματα ανάπτυξης, έλλειψη ευαισθησίας προς (antigrowth) σήματα ανασταλτική της ανάπτυξης, της φοροδιαφυγής προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση), απεριόριστο δυναμικό αντιγραφής, υπέστη την αγγειογένεση και την εισβολή των ιστών. Στην επικαιροποίηση [2], οι συγγραφείς περιλαμβάνονται δύο ακόμη χαρακτηριστικά: επαναπρογραμματισμό του μεταβολισμού της ενέργειας και της φοροαποφυγής του ανοσοποιητικού καταστροφής που προέκυψε ως κρίσιμες ικανότητες των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, οι συγγραφείς περιέγραψαν δύο επιτρέπουν χαρακτηριστικά ή ιδιότητες των νεοπλασματικών κυττάρων τα οποία θα διευκολύνουν την απόκτηση ικανοτήτων σφραγίδα:. Αστάθεια του γονιδιώματος και φλεγμονή προαγωγής όγκων (που διαμεσολαβείται από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που προσλαμβάνονται στον όγκο)

Όλα τα κύτταρα εντός του όγκου ανταγωνίζονται για οξυγόνο, μειωμένη οργανικές ενώσεις και το διάστημα, ώστε ο καρκίνος μπορεί να θεωρηθεί, από την άποψη του συγκροτήματος θεωρίας σύστημα και τεχνητό κλάδους ζωής, ως οικολογικό σύστημα στο οποίο τα κύτταρα με διαφορετικές μεταλλάξεις ανταγωνίζονται για την επιβίωση. Η αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων παράγει ένα αναδυόμενη συμπεριφορά, δηλαδή, μια συμπεριφορά που υπάρχει στο σύστημα του οποίου τα στοιχεία αλληλεπιδρούν σε τοπικό επίπεδο, παρέχοντας μια συνολική συμπεριφορά η οποία δεν μπορεί να εξηγηθεί από τη μελέτη της συμπεριφοράς ενός μόνο στοιχείου, αλλά μάλλον οι αλληλεπιδράσεις ομάδα [3]. Κυψελοειδή αυτόματα (CA) ήταν το εργαλείο πιο απασχολούνται στον τομέα της τεχνητής ζωής για τη μελέτη και χαρακτηρίζουν την αναδυόμενη συμπεριφορά [4] [5]. Ένα κυψελοειδές αυτόματο ορίζεται από ένα σύνολο κανόνων που καθορίζει την επόμενη κατάσταση καθενός από τα sites της ένα περιβάλλον δικτύου με δεδομένη την προηγούμενη κατάσταση αυτής της ιστοσελίδας και των κρατών καθορισμένων γειτονιά του, όπου τα κράτη μπορούν να συνδέονται με τις κυτταρικές πολιτείες οι σκοπούμενες προσομοιώσεις της ανάπτυξης του όγκου. Έτσι, αν και υπολογιστικά υπάρχουν διαφορετικές προσεγγίσεις για το μοντέλο ανάπτυξης του καρκίνου και την παραδοσιακή προσέγγιση ήταν να χρησιμοποιήσει διαφορικές εξισώσεις για να περιγράψει την ανάπτυξη του όγκου [6], οι προσεγγίσεις που βασίζονται σε κυτταρικά μοντέλα αυτόματα ή μοντέλα παράγοντα που βασίζεται διευκολύνουν τη μοντελοποίηση σε κυτταρικό επίπεδο, όπου το κράτος κάθε κυττάρου περιγράφεται από το τοπικό περιβάλλον του.

Προηγούμενες εργασίες έχουν χρησιμοποιήσει τις δυνατότητες CA για διαφορετικούς σκοπούς στη μοντελοποίηση της ανάπτυξης του όγκου [7] [8] [9] [10]. Ωστόσο, λιγότεροι προηγούμενα έργα έχουν χρησιμοποιηθεί τα μοντέλα CA με βάση την παρουσία του χαρακτηριστικά. Για παράδειγμα, η Abbott et al. [11] and Spencer et al. [12] ερεύνησε τη δυναμική και τις αλληλεπιδράσεις από τα χαρακτηριστικά σε ένα μοντέλο CA στην οποία το κύριο ενδιαφέρον των συγγραφέων ήταν να περιγράψει τις πιθανές αλληλουχίες των προκαρκινικών μεταλλάξεων ή πορείες που καταλήγουν σε καρκίνο. Ήταν ενδιαφέρονται για το τι ακολουθίες των μεταλλάξεων είναι πιο πιθανό και η εξάρτηση των οδών σε διάφορες παραμέτρους που σχετίζονται με τις σφραγίδες. Basanta et al. [13] χρησιμοποίησε ένα μοντέλο CA με βάση τα χαρακτηριστικά Hanahan και Weinberg, και το έργο τους επικεντρώνεται στην ανάλυση της επίδρασης των διαφορετικών περιβαλλοντικών συνθηκών επί της αλληλουχίας του απόκτηση φαινοτυπικών χαρακτηριστικών. Σε προηγούμενες μελέτες μας, CA έχουν χρησιμοποιηθεί για να περιγράψουν τη συμπεριφορά των κυττάρων όταν σφραγίδες είναι παρόντες και στην αγγειακής φάσης, με διαφορετικό στόχο με εκείνη των προηγούμενων έργων, δεδομένου ότι η έμφαση δόθηκε στη μελέτη της δυναμικής πολυκύτταρων σύστημα όσον αφορά του αναδυόμενου συμπεριφορές που μπορεί να ληφθεί, αναλύοντας τη σχετική σημασία των διαφόρων σφραγίδων [14] [15] και την ικανότητα του Καρκίνου Stem Cells (ΚΕΠ) και σφραγίδες για να δημιουργήσει την ανάπτυξη του όγκου και regrowth σε διαφορετικές συνθήκες [16] [17].

Λόγω της αλληλεξάρτησης μεταξύ διαφορετικών σφραγίδες, εκτός από την εξάρτηση από τα χαρακτηριστικά σε ορισμένες παραμέτρους, αυτή η μοντελοποίηση σε κυτταρικό επίπεδο με CA διευκολύνει τη μελέτη της τελικής συμπεριφοράς αναδυόμενη, οι οποίες δεν μπορούν να προβλεφθούν σε πολλές περιπτώσεις. Ο στόχος της παρούσας εργασίας είναι η ανάλυση, χρησιμοποιώντας αυτό το μοντέλο CA, την επίδραση των εφαρμογών της θεραπείας για την ανάπτυξη του καρκίνου σε ένα πλαίσιο του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων. Σε αυτή τη βάση, στις επόμενες δύο υποενότητες ο καρκίνος θεωρία των βλαστικών κυττάρων και απόψεις για τις θεραπείες, καθώς και σχετικές εργασίες συζητούνται εν συντομία. Η ίδια μεθοδολογία όπως και στην προηγούμενη εργασία μας [17] χρησιμοποιείται για την προσομοίωση ΚΕΠ χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο CA της ανάπτυξης του όγκου με βάση τα χαρακτηριστικά του καρκίνου, και συζητείται εν συντομία στο κεφάλαιο Μέθοδοι. Αυτό το μοντέλο επιτρέπει την ανάλυση των αιτήσεων θεραπείας και, στην ενότητα «Αποτελέσματα», τα πειράματα πραγματοποιήθηκαν και τα αποτελέσματα που λαμβάνονται σχετικά με την επίδραση των θεραπειών συζητούνται, με την παρουσία του καρκίνου του βλαστικών κυττάρων και την ικανότητά τους regrowth λαμβάνονται υπόψη.

Η θεωρία των βλαστικών κυττάρων του καρκίνου

Η θεωρία των βλαστικών κυττάρων του καρκίνου ορίζει ότι ένα μικρό κλάσμα των κυττάρων καρκίνου είναι υπεύθυνος για την ανάπτυξη του όγκου και υποτροπή. Αυτά τα ΚΕΠ έχει αποδειχθεί ότι έχουν διάφορα κοινά χαρακτηριστικά με βλαστικά κύτταρα. Για παράδειγμα, έχουν την ικανότητα να διαιρούνται απεριόριστα [18]. Επιπλέον, αυτές οι ΚΕΠ παρόν αντίσταση στην απόπτωση και επίσης παρόντες ετερογένεια, δηλαδή η δυνατότητα για πολλές κατευθύνσεις διαφοροποίηση [19]. Κατά συνέπεια, αποκλίσεις από την κλασική άποψη του καρκίνου εμφανίστηκαν πρόσφατα στην παραδοχή ότι εάν οι τρέχουσες θεραπείες του καρκίνου δεν καταστρέφουν σωστά αρκετά ΚΕΠ, ο όγκος θα επανεμφανιστεί κατά πάσα πιθανότητα [20].

Αρκετές μελέτες δείχνουν ότι τα ΚΕΠ είναι σχετικά ανθεκτικό σε πρότυπο κυτταροτοξικές και ακτινοβολία θεραπείες. Για παράδειγμα, Cortes-Dericks et al. [21] εξηγούν διάφορους παράγοντες που σχετίζονται με την χαμηλή αποτελεσματικότητα των κυτταροτοξικών θεραπειών οι οποίες επηρεάζουν τα ταχέως πολλαπλασιαζόμενα κύτταρα, ενώ τα στοιχεία δείχνουν ότι μόνο ένα μικρό κλάσμα του ΚΕΠ πολλαπλασιάζονται ενεργά, υποδεικνύοντας μια εγγενή αντίσταση του πληθυσμού CSC σε αυτό το είδος θεραπείας. Θα λάβει επίσης υπόψη το γεγονός αυτό στη μοντελοποίηση μας, όταν μια θεραπεία κατά των καρκινικών κυττάρων θεωρείται στις προσομοιώσεις.

θεραπείες του καρκίνου

Ο στόχος του προτύπου θεραπείες, όπως η χημειοθεραπεία και η ακτινοθεραπεία είναι να καταστρέψει τον όγκο κύτταρα, ενώ διατηρεί επαρκείς ποσότητες του υγιούς ιστού. Βέλτιστου σε θεραπεία μπορεί να οριστεί με διάφορους τρόπους. Ορισμένες μελέτες έχουν πραγματοποιηθεί κατά την οποία η συνολική ποσότητα του φαρμάκου που χορηγείται, ή ο αριθμός των κυττάρων του όγκου, ελαχιστοποιείται. Για παράδειγμα, στα μοντέλα εξετάζονται [22] [23], ο στόχος ήταν να μεγιστοποιηθεί ο αριθμός των καρκινικών κυττάρων που θανατώνονται με παράγοντα χημειοθεραπείας, ή να ελαχιστοποιηθεί ο αριθμός των καρκινικών κυττάρων στο τέλος της περιόδου θεραπείας, ενώ διατηρείται η τοξικότητα των φυσιολογικών ιστών αποδεκτή.

χημειοθεραπεία, η χορήγηση ενός ή περισσοτέρων φαρμάκων έχει ως στόχο να θανατώσουν καρκινικά κύτταρα στα οποία ο ρυθμός ανάπτυξης είναι ταχύτερος από τα φυσιολογικά κύτταρα. Στο πλαίσιο αυτό, η μαθηματική μοντελοποίηση της αντικαρκινικής χημειοθεραπείας έχει υπάρξει για περισσότερο από τέσσερις δεκαετίες [24] [25]. Για παράδειγμα, το μοντέλο Norton-Simon [26] [27] αναφέρει ότι ο ρυθμός θανάτου των καρκινικών κυττάρων σε απόκριση σε θεραπεία είναι ευθέως ανάλογη με τον ρυθμό ανάπτυξης του όγκου κατά τον χρόνο της θεραπείας. Αυτό το μοντέλο, για τον κυτταρικό κύκλο συγκεκριμένων φαρμάκων, δείχνει ότι η μέτρια νωρίς δόσεις ακολούθησε αργότερα εντατικοποίηση δόση θα σκοτώσει περισσότερα κύτταρα του όγκου [26].

Στο έργο του De Pillis και Radunskaya [28], οι συγγραφείς προσπάθησαν να βρουν ισορροπία για ένα πρόγραμμα χορήγησης χημειοθεραπείας που θα σκοτώσει τα καρκινικά κύτταρα όσο το δυνατόν αποτελεσματικότερα, με τον περιορισμό ότι η θεραπεία δεν πρέπει να σκοτώσει πάρα πολλά φυσιολογικά κύτταρα. βέλτιστου αλγόριθμου ελέγχου τους υπαγορεύει ότι ένα φάρμακο πρέπει να χορηγείται συνεχώς επί σχετικά μακρές χρονικές περιόδους (της τάξης των ημερών). Άλλοι συγγραφείς έχουν εφαρμοστεί και τεχνικές από τη βέλτιστη θεωρία ελέγχου για να ανακαλύψετε πώς η χημειοθεραπεία και η ανοσοθεραπεία μπορεί καλύτερα να συνδυαστούν για την αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου [29].

Πολλά μοντέλα προβλέπουν ότι η συνεχής έγχυση (ιδίως της φάσης του κυτταρικού κύκλου ειδικά φάρμακα) είναι πιο αποτελεσματικό από σύντομους παλμούς [30]. Ωστόσο, εάν το φάρμακο εφαρμόζεται πάρα πολύ αργά με συνεχή έγχυση, αντοχή φαρμάκου μπορεί να αναπτύξει [30]. Gardner [31] διαμόρφωσε αυτό το εμπόριο-off εξέταση του κυτταρικού κύκλου συγκεκριμένες και του κυτταρικού κύκλου μη ειδικά φάρμακα, και να χρησιμοποιηθεί το μοντέλο του για να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με το πώς η πιθανότητα μιας θεραπείας συνδέεται με τη δόση και το είδος της έγχυσης.

τα αντιπροσωπευτικά παραδείγματα δεν αποτελούν εξαντλητικό κατάλογο των έργων που σχετίζονται με την

in silico

μελέτες για τις θεραπείες. Αυτή η παρούσα μελέτη έχει σχέση με αυτά, αν και θα αναλύσει την επίδραση των θεραπειών στο πλαίσιο του καρκίνου των βλαστικών κυττάρων.

Μέθοδοι

μοντελοποίηση της ανάπτυξης των όγκων με βάση τον καρκίνο χαρακτηριστικά

Η εκδήλωση μοντέλο που χρησιμοποιείται από την Abbott et al. [11] στη μελέτη τους από τις πιθανές αλληλουχίες των προκαρκινικών μεταλλάξεις που καταλήγουν σε καρκίνο ακολουθήθηκε προκειμένου να μιμηθεί τη συμπεριφορά των κυττάρων όταν τα διαφορετικά χαρακτηριστικά που αποκτήθηκαν, όπως δείχθηκε προηγουμένως με περισσότερες λεπτομέρειες στα προηγούμενα έργα [14] [17].

στην προσομοίωση κάθε κύτταρο κατοικεί σε μία θέση σε ένα 3D πλέγμα και έχει ένα τεχνητό γονιδίωμα που υποδεικνύει εάν κάποιο από πέντε διαφορετικά χαρακτηριστικά ενεργοποιούνται ως συνέπεια των μεταλλάξεων. Οι μεταλλάξεις συμβαίνουν όταν χωρίζει ένα κύτταρο: το σήμα κατατεθέν αποκτάται με ρυθμό μετάλλαξης σφραγίδα (1 /

m

) που ορίζεται από την παράμετρο

m

, με προκαθορισμένη τιμή

m

= 100.000 όπως στο [11] [12] [13]. Οι μεταβολές στην κυτταρική φυσιολογία που μετατρέπουν ένα φυσιολογικό κύτταρο σε καρκινικό κύτταρο [1] [32] που έχουν εξεταστεί είναι οι εξής:

Αυτο-Ανάπτυξη (SG)

,

Αγνοήστε αναστέλλουν την ανάπτυξη (IGI)

,

Η αποφυγή της απόπτωσης (ΕΑ)

,

αποτελεσματική Αθανασία (ΕΙ)

και

γενετική αστάθεια (GI)

.

Αν και Abbott et al. [11] εξέτασε την αγγειογένεση σφραγίδα, σε αυτή τη μετάσταση και την αγγειογένεση μελέτη δεν θεωρούνται, δεδομένου ότι οι στόχοι εστιάζονται στις πρώτες φάσεις χωρίς αγγεία της ογκογένεσης. Έτσι, κάθε κύτταρο έχει γονιδίωμα της, η οποία αποτελείται από πέντε δυαδικά χαρακτηριστικά (SG, IGI, ΕΑ, ΕΙ και GI) συν δύο παραμέτρους που προσιδιάζουν σε κάθε κύτταρο:

το μήκος των τελομερών

και

σήμα κατατεθέν μετάλλαξη ποσοστό

. γονιδίωμα αυτού του κυττάρου κληρονομείται από τα θυγατρικά κύτταρα όταν εμφανίζεται μια μιτωτική διαίρεση.

Στο μοντελοποίησης, οι κυτταρικές μιτώσεις προγραμματιστεί μεταξύ 5 και 10 του χρόνου επαναλήψεις στο μέλλον για την προσομοίωση της μεταβλητής διάρκεια του κυτταρικού κύκλου ζωής ( μεταξύ 15 και 24 ώρες). Λαμβάνοντας υπόψη αυτά τα χρονικά διαστήματα, κάθε επανάληψη αντιπροσωπεύει κατά μέσο όρο το χρόνο 2,6 ώρες? για παράδειγμα, 5000 επαναλήψεις στην προσομοίωση υποδηλώνουν μέσο χρόνο 77,4 εβδομάδων.

Οι προσομοιώσεις ξεκινούν με ένα αρχικό πλέγμα γεμάτο υγιή κύτταρα. Οι Μιτώσεις προγραμματιστεί για αυτά τα κύτταρα (μια μιτωτική συμβάν αποθηκεύεται, για κάθε κύτταρο, σε μία ουρά προτεραιότητας συμβάν μεταξύ 5 και 10 ώρα επαναλήψεις στο μέλλον). Στη συνέχεια, η προσομοίωση σκάει συνεχώς την εκδήλωση από την ουρά εκδήλωση με την υψηλότερη προτεραιότητα (το πλησιέστερο στο χρόνο), εκτελώντας τις ακόλουθες διαδικασίες (Σχήμα 1):

Τυχαία κυτταρικό θάνατο δοκιμή

: Τα κύτταρα υποβάλλονται σε τυχαία κυτταρικό θάνατο με μικρή πιθανότητα (1 /

μια

πιθανότητα του θανάτου, με προκαθορισμένη τιμή

μια

= 1000, όπως στο [11]).

Γενετικές βλάβες δοκιμή

: Όσο μεγαλύτερος είναι ο αριθμός των μεταλλάξεων σφραγίδα, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα του κυτταρικού θανάτου, που δίνεται από

n

/

e

(

n

είναι ο αριθμός των σφραγίδες μεταλλαγμένα, προκαθορισμένη τιμή των

e

= 10 [11]). Αν «απεκδύεται απόπτωση» (EA) είναι ON, το θάνατο ως συνέπεια της γενετικής βλάβης δεν εφαρμόζεται

δοκιμές Μίτωση

:.

Η αναπαραγωγική δυναμικό έλεγχο

: Εάν το μήκος των τελομερών (

TL

) είναι 0, το κύτταρο πεθαίνει, εκτός εάν το σήμα κατατεθέν «αποτελεσματική αθανασίας» (Limitless δυναμικό αντιγραφής, EI) είναι μεταλλαγμένο (ON). Με κάθε κυτταρική διαίρεση το μήκος των τελομερών μειώνεται κατά μία μονάδα, που είναι το αρχικό μήκος

TL

= 50 [12]

αυξητικού παράγοντα έλεγχο

:. Όπως και στην [11 ] [12] [13], τα κύτταρα μπορεί να εκτελέσει διαιρέσεις μόνο εάν είναι εντός ενός προκαθορισμένου χωρικού ορίου, το οποίο αντιπροσωπεύει ένα όριο στη συγκέντρωση του αυξητικού παράγοντα? πέρα από τον τομέα αυτό (95% του εσωτερικού χώρου σε κάθε διάσταση, δηλαδή το 85,7% του εσωτερικού χώρου 3D πλέγμα) σήματα ανάπτυξης είναι πάρα πολύ εξασθενημένοι για να παρακινήσει μίτωση (εκτός και αν το σήμα κατατεθέν SG είναι ON).

Αγνοήστε αναστέλλουν την ανάπτυξη έλεγχο

: Αν δεν υπάρχουν κενές θέσεις στην περιοχή, το κύτταρο δεν μπορεί να εκτελέσει μια μιτωτική διαίρεση. Μετά την προσομοίωση που χρησιμοποιείται στο [11] [12], εάν το σήμα κατατεθέν «Αγνοήστε αναστέλλουν την ανάπτυξη» (ΔΟΠ) είναι ON, τότε το κύτταρο ανταγωνίζεται για την επιβίωση με ένα κελί γείτονα και με πιθανότητα επιτυχίας (1 /

g

, με προκαθορισμένη τιμή

g

= 30).

η

η

Μιτώσεις έχουν προγραμματιστεί μεταξύ 5 και 10 του χρόνου επαναλήψεις στο μέλλον. Όταν ένα γεγονός μίτωση σε επεξεργασία (έσκασε από την ουρά γεγονός), είναι αρκετές δοκιμές για να προσδιοριστεί εάν το κύτταρο πεθαίνει, συνεχίζει ηρεμίας ή μπορεί να εκτελέσει τη διαίρεση. Τα ορθογώνια δείχνουν μια ενέργεια, ένα ρόμβο δείχνει μια επιταγή με συναφείς δυαδικό ερώτημα, όπως εξηγείται στο κείμενο (Μέθοδοι Τμήμα). Η διαδικασία αυτή επαναλαμβάνεται σε όλα τα κύτταρα στο περιβάλλον πλέγμα. Κάθε κύτταρο εκπροσωπείται με ένα μικρό κύκλο. Εάν το κύτταρο πεθαίνει μετά από έλεγχο εκπροσωπείται με ένα διαγραμμένο κύκλο

Η

Αν οι τρεις δοκιμές υποδεικνύουν δυνατότητα μίτωσης:.

Αυξήστε τη σφραγίδα ρυθμός μετάλλαξης αν γενετική αστάθεια (GI) είναι ON .

Προσθήκη μεταλλάξεις στα νέα κύτταρα ανάλογα με το ρυθμό μετάλλαξης σήμα κατατεθέν (1 /

m

).

Μείωση

TL

στα δύο κύτταρα.

Push γεγονότα. Πρόγραμμα μιτωτική γεγονότα (push στην ουρά περίπτωση) και για τα δύο κύτταρα:. Η μητέρα και κόρη, με τις τυχαίες χρονικές στιγμές στο μέλλον

Η

Εάν δεν μπορεί να εφαρμοστεί μίτωση:

Προγραμματίστε μια μιτωτική εκδήλωση (στην ουρά) για τη μητέρα των κυττάρων.

η

έτσι, μετά τα νέα θυγατρικά κύτταρα που δημιουργήθηκαν, μίτωση έχει προγραμματιστεί για το καθένα από αυτά, και ούτω καθεξής. Κάθε μιτωτική διαίρεση πραγματοποιείται με την αντιγραφή των γενετικών πληροφοριών (το σήμα κατατεθέν κατάστασης και των συναφών παραμέτρων) του κυττάρου σε ένα μη κατειλημμένο παρακείμενο χώρο στο δίκτυο. Όπως αναφέρεται, τυχαία σφάλματα συμβαίνουν σε αυτή τη διαδικασία αντιγραφής, έτσι μερικοί χαρακτηριστικά μπορεί να ενεργοποιηθεί, λαμβάνοντας υπόψη ότι μια φορά το σήμα κατατεθέν ενεργοποιείται σε ένα κελί, θα ποτέ να επισκευαστεί από μια άλλη μετάλλαξη [11].

Η παράμετροι έχουν τις προεπιλεγμένες τιμές που έχουν οριστεί μόνο ως σημείο αναφοράς. Οι τιμές αυτές, δεδομένου ότι οι περισσότερες δημιουργία πιθανοτήτων, καθορίζουν σενάρια όπου ιδιαίτερα χαρακτηριστικά έχουν μεγαλύτερη σημασία στην εξέλιξη του όγκου, ώστε να μπορούμε να λόγο για την αναδυόμενη συμπεριφορά σε διαφορετικές συνθήκες, αν και είναι δύσκολο στις περισσότερες περιπτώσεις για να καθορίσει ένα συγκεκριμένο τύπο όγκου στην οποία το σήμα κατατεθέν είναι κυρίαρχο

Καρκίνος βλαστικών κυττάρων

μοντελοποίηση

υπάρχουν δύο μοντέλα κατά την εξέταση της προέλευσης των καρκινικών κυττάρων:. το ιεραρχικό μοντέλο υποθέτει ότι οι όγκοι προέρχονται από τα ΚΕΠ που γεννούν απογόνους με αυτοπεριοριζόμενη πολλαπλασιαστική χωρητικότητα όπου τα περισσότερα από τα κύτταρα στον όγκο είναι γενετικά ομοιογενές. Το δεύτερο μοντέλο είναι το στοχαστικό μοντέλο ή κλωνική μοντέλο εξέλιξης, η οποία υποθέτει ότι η καρκινογένεση είναι μια πολυσταδιακή διαδικασία που οδηγεί σταδιακά γενετικές αλλοιώσεις με τη μετατροπή των υγιών κυττάρων σε κακοήθη φαινότυπο [33].

Για την προσομοίωση του ιεραρχικό μοντέλο CSC, το καθεστώς που διακρίνει μεταξύ ΚΕΠ και τα κύτταρα του καρκίνου Διαφοροποιημένες (DCCS) θεωρήθηκε. ΚΕΠ έχουν δύο ορισμό ιδιότητες: δεν υπάρχει όριο στην ικανότητα πολλαπλασιασμού τους και η αντίσταση στην απόπτωση [19]. Στο μοντέλο αυτής της μελέτης είναι εύκολο να ενσωματώσει αυτές τις ιδιότητες, όπως υποδηλώνουν ότι τα ΚΕΠ έχουν αποκτήσει τα χαρακτηριστικά

αποτελεσματική αθανασία

(ΕΙ) και

αποφύγει την απόπτωση

(EA). Στις προσομοιώσεις, ένας μικρός αριθμός των ΚΕΠ στην εσωτερική περιοχή με αυξητικό παράγοντα εισάγονται προκειμένου να ελεγχθεί η επίδρασή τους στη συμπεριφορά της εξέλιξης πολυκύτταρων συστήματος.

Η προσομοίωση που χρησιμοποιείται από Enderling και Hahnfeldt [20] σχετικά με CSC διαφοροποίηση ακολούθησε. Έτσι, ΚΕΠ θα διαιρέσει συμμετρικά, με μια μικρή πιθανότητα (

σ

s

= 0.01 στο [20]) ή ασύμμετρα (με πιθανότητα 1 –

p

s

) για την παραγωγή ενός CSC και ένα καρκινικό κύτταρο μη-βλαστικών (Cancer διαφοροποιημένο κύτταρο-DCC). Επιπλέον, σε αυτή την προσομοίωση, στην ασύμμετρη διαίρεση, τα διαφοροποιημένα αποκτά καρκίνο μη-βλαστικών κυττάρων (τυχαία) ένα από τα χαρακτηριστικά θεωρούνται στη μοντελοποίηση αυτής της μελέτης, καθώς και του αρχικού μήκους του τελομερούς το οποίο ορίζει πεπερασμένο αντιγραφόμενη δυναμικό της. Ως εκ τούτου, η παρούσα μοντέλο είναι πιο γενική, όπως θεωρεί το σύστημα CSC τις διαφορετικές ικανότητες των σφραγίδων που αποκτήθηκαν στα κύτταρα. Αυτό το μοντέλο δεν θεωρεί και τις δύο μοντέλα σχετικά με την προέλευση των καρκινικών κυττάρων ως αλληλοαποκλειόμενες, αφού DCCS είναι γενετικά ετερογενής με δεδομένες τις διαφορετικές σφραγίδες που αποκτήθηκαν σε τέτοια κύτταρα. Όπως υποδεικνύεται από Yap et al. [33], υπάρχει υψηλός βαθμός σύγκλισης μεταξύ των δύο μοντέλων, όπως φαίνεται, για παράδειγμα, στη λευχαιμία [33].

Τέλος, η CSC να χωρίσουμε μόνο όταν έχει διαθέσιμο χώρο στην άμεση γειτονιά του. Αυτή είναι η ίδια κατάσταση θεωρείται από Morton et al. [34] ή Vainstein et al. [35]. Για παράδειγμα, Morton et al. [34] αναφέρει ότι «η πιθανότητα συμμετρική και ασύμμετρη διαίρεση CSC είναι σταθερή και στοχαστική, και τα κύτταρα απαιτούν δίπλα διαθέσιμο χώρο για να μεταναστεύσουν ή να πολλαπλασιασθούν». Ομοίως, σε Vainstein et al. [35] οι συγγραφείς υποθέτουν ότι κάθε CSC είναι είτε «μη-ποδήλατο» (ηρεμίας), ή «ποδήλατο», δηλαδή, το κύτταρο προχωρά μέσω του κυτταρικού κύκλου και μετά από ένα καθορισμένο χρονικό διάστημα χωρίζει σε δύο ΚΕΠ. ΚΕΠ μη-ποδήλατο τους μπορούν να εισέλθουν στον κυτταρικό κύκλο ανά πάσα στιγμή και αυτό εξαρτάται από τη συνολική πυκνότητα των κυττάρων στην περιοχή του CSC: ο πιο κενή (δηλαδή, μη κατειλημμένο από άλλα κύτταρα) διαθέσιμου χώρου, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα ότι η CSC θα αρχίσει η κυτταρικού κύκλου. Παρ ‘όλα αυτά, το μοντέλο τους ενός μηχανισμού ελέγχου (άμεση διέγερση της διαφοροποίησης ενός βλαστικού κυττάρου με γειτονικά βλαστικά κύτταρα του) «αίσθηση απαρτίας» δεν χρησιμοποιήθηκε, όπως χρησιμοποιήθηκε το προαναφερθέν μοντέλο των CSC διαφοροποίησης, λαμβάνοντας υπόψη μια πιθανότητα συμμετρικών και ασύμμετρων διαίρεση, όπως στο [20] και [36].

Αποτελέσματα

ρύθμιση Προσομοίωση

Εδώ η επίδραση της θεραπείας του καρκίνου, λαμβάνοντας υπόψη την παρουσία των ΚΕΠ προσομοιώνεται. Οι γενικές πρωτόκολλα του καρκίνου σε πρώιμο άσηπτη στάδια του καρκίνου θεωρείται, δεδομένου ότι είναι ιδανικές θεραπείες που σκοτώνουν μόνο τα καρκινικά κύτταρα, αν και η απλούστευση αυτή δεν αλλάζει τα συμπεράσματα που θα εξαχθούν εδώ. Για τη μελέτη αυτή έχουν αντιπροσωπευτικά σενάρια έχουν εξεταστεί, προκειμένου να αναλύσει τη συμπεριφορά του πολυκύτταρων ανάπτυξης όταν εφαρμόζεται μια θεραπεία.

Ένα πλέγμα των 125000 κυψελών (50 τοποθεσίες σε κάθε διάσταση), όπως στο [11] και [12], θεωρήθηκε. Για την προσομοίωση ένας αριθμός ΚΕΠ στην εσωτερική περιοχή με αυξητικό παράγοντα (σε τυχαίες θέσεις) εισήχθη στην αρχή. Οι προσομοιώσεις αρχίζουν με το δίκτυο πλήρη των κυττάρων τα οποία είναι υγιή, εκτός από τα ενσωματωμένα ΚΕΠ. Παρ ‘όλα αυτά, οι συμπεριφορές ανάπτυξης αναδυόμενη είναι ανεξάρτητη από αυτή την αρχική κατάσταση (ο αρχικός αριθμός των υγιών κυττάρων), καθώς και το μέγεθος του δικτύου, όπως αναφέρεται και σε προηγούμενες εργασίες [14] [17].

Όπως εξηγήθηκε προηγουμένως, ΚΕΠ θα διαιρέσει συμμετρικά, με την ίδια πιθανότητα χρησιμοποιείται από Enderling και Hahnfeldt [20] (

σ

s

= 0,01), ή ασύμμετρα για να παραχθεί ένα CSC και καρκίνος μη-βλαστικών κυττάρων με πιθανότητα 1 –

σ

s

. Όσον αφορά τον αριθμό των ΚΕΠ εισάγεται από την αρχή, αυτό αντιστοιχεί σε ένα μικρό ποσοστό του μεγέθους πλέγματος (1-5%), δεδομένου ότι η αναλογία των προσδιορισμένων ΚΕΠ ποικίλλει μεταξύ των διαφόρων μορφών καρκίνου. Για παράδειγμα, Ricci-Vitiani et al. [37] έδειξε ότι ογκογόνα κύτταρα σε πληθυσμό καρκίνου του παχέος εντέρου (με CD133 + δείκτης) αντιπροσωπεύει περίπου το 2,5% των κυττάρων του όγκου και Korkaya et al. [38] καθορίζεται ότι η ΚΕΠ περιλαμβάνουν 1-5% των πρωτοπαθών όγκων σε ανθρώπινα μαστικά καρκινώματα.

Επίδραση των θεραπειών για regrowth συμπεριφορά

Για να εξηγήσει την επίδραση των θεραπειών στο πλαίσιο CSC, ένα σενάριο με υψηλό δυναμικό εισβολή, όπου η τιμή της παραμέτρου

g

ορίστηκε στο 5 και το υπόλοιπο των παραμέτρων σήμα κατατεθέν τέθηκαν σε κατ ‘αποκοπή τιμών τους στα τρεξίματα θεωρήθηκε. Παρ ‘όλα αυτά, οι εξηγήσεις και τα συμπεράσματα θα είναι παρόμοια σε άλλα σενάρια. Αυτό, επομένως, αντιστοιχεί σε ένα σενάριο με υψηλό δυναμικό εισβολή αγνοώντας το μηχανισμό αναστολής επαφής (με πιθανότητα 1 /

g

), δεδομένου ότι μια τέτοια χαμηλή τιμή στην παράμετρο

g

(5) χρησιμοποιήθηκε . Οι παράμετροι που σε αυτό το σενάριο είναι το ίδιο που χρησιμοποιείται από Spencer et al. [12] στην περίπτωσή τους να μελετήσουν πώς η ακολουθία των κεκτημένων μεταλλάξεις επηρεάζει το χρονοδιάγραμμα και την κυτταρική μακιγιάζ της προκύπτουσας όγκου. Έτσι, τα κύτταρα που έχουν αποκτήσει το σήμα κατατεθέν

αγνοήσει αναστέλλουν την ανάπτυξη

(IGI) θα έχουν υψηλή ικανότητα να εισβάλουν στο περιβάλλοντα χώρο. Ο καρκίνος του τραχήλου είναι ένα παράδειγμα, ενώ, αντίθετα, η γυμνή mole-αρουραίου εμφανίζει υπερευαισθησία να επικοινωνήσετε με αναστολή που απονέμει το μια εξαιρετική αντίσταση στον καρκίνο [39].

Σχήμα 2 περιλαμβάνει ένα παράδειγμα αυτού του σεναρίου με ένα τρέξιμο της εξέλιξης του συστήματος. Το άνω μέρος του Σχήματος 2 δείχνει την εξέλιξη στο χρόνο επαναλήψεις του καρκίνου μη βλαστικά κύτταρα (DCCS) και ΚΕΠ όταν ο αριθμός των ΚΕΠ αντιστοιχεί σε 1% του μεγέθους πλέγματος (125,000), ΚΕΠ που εισήχθησαν κατά την έναρξη σε τυχαίες θέσεις της εσωτερική περιοχή με αυξητικό παράγοντα. Καθώς αυτή η μελέτη έχει εξηγηθεί, το πλέγμα είναι αρχικά γεμάτη από κύτταρα τα οποία είναι σχεδόν όλοι υγιείς εκτός από τα ΚΕΠ που ενσωματώνονται. Σχήμα 2 δείχνει επίσης την εξέλιξη των δύο πιο κυρίαρχα χαρακτηριστικά (λαμβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά που αποκτήθηκαν σε όλες τις DCCS) κατά την εξέλιξη πολυκύτταρων συστήματος.

Το γράφημα δείχνει την εξέλιξη μέσα στο χρόνο επαναλήψεις του αριθμού του Καρκίνου διαφοροποιημένων κυττάρων-DCCS (συνεχής κόκκινη γραμμή) με ζ = 5, ενώ το υπόλοιπο των παραμέτρων ορίστηκαν στις τυποποιημένες τιμές τους. Ένας αριθμός Cancer Stem Cells (ΚΕΠ) που αντιστοιχεί σε 1% του μεγέθους πλέγματος εισάγεται από την αρχή της προσομοίωσης (διακεκομμένη πράσινη γραμμή). Στην επανάληψη 5000 το 100% των DCCS σκοτώνεται. Το γράφημα δείχνει επίσης την εξέλιξη των δύο πιο κυρίαρχα χαρακτηριστικά που αποκτήθηκαν σε DCCS (IGI και EA). Το κάτω μέρος δείχνει στιγμιότυπα των κεντρικών τμημάτων της εξέλιξης πολυκύτταρων σύστημα που αντιστοιχούν σε διαφορετικές επαναλήψεις του χρόνου (Χρώματα: Γκρι-υγιή κύτταρα, μπλε-DCCS, Red-διευρυμένη μέγεθος-ΚΕΠ)

Η

Δεδομένου ότι δεν υπάρχει. δεν σχεδόν κάθε ελεύθερο χώρο, τα περισσότερα ΚΕΠ παραμένουν σε ηρεμία μέχρι να έχουν ελεύθερο χώρο για να εκτελέσει μιτώσεις. Δεδομένης της χαμηλής πιθανότητας συμμετρική κατανομή του αριθμού των ΚΕΠ παραμένει σταθερή κατά τη διάρκεια των 6000 επαναλήψεων φαίνεται στο σχήμα 2. Ωστόσο, τα καρκινικά μη βλαστικά κύτταρα αρχίζουν να αυξάνονται λόγω της ασύμμετρης κατανομής των ΚΕΠ και λόγω της εξαγοράς της σφραγίδα

αγνοήσει αναστέλλουν την ανάπτυξη

(IGI) σε λίγες τέτοιων DCCS, η οποία μπορεί γρήγορα να πολλαπλασιαστούν λόγω της πλεονέκτημα τους σε αυτή την κατάσταση, χωρίς, ουσιαστικά ελεύθερες περιοχές (οι κόρες αποκτήσουν το ίδιο σήμα κατατεθέν). Καθώς περισσότερες μεταλλάξεις εμφανίζονται σε αυτό τον πολλαπλασιασμό των DCCS, η αποπτωτική διαδικασία αρχίζει να αποτελεί ένα σημαντικό όριο για τον πολλαπλασιασμό τους. Ως εκ τούτου, ως μια εξελικτική και αναδυόμενη συνέπεια, το σήμα κατατεθέν

αποφύγει την απόπτωση

(EA) εμφανίζεται επίσης σε πολλές DCCS να αποφύγει την αποπτωτική διαδικασία. Οι διακυμάνσεις στην επέκταση του DCCS είναι γιατί οι περισσότεροι τα καρκινικά κύτταρα έχουν τη σφραγίδα ΔΟΠ αποκτήσει. Ωστόσο, όταν οι συγκεντρώσεις ή ομάδες κυττάρων με ΔΟΠ απέκτησε φθάσει ένα ορισμένο μέγεθος, τότε η αποπτωτική διεργασία μπορεί να μειώσει το μέγεθός τους για ένα μικρό χρονικό διάστημα, μέχρι να φτάσει ένα άλλο μικρότερο μέγεθος, όπου ο πολλαπλασιασμός συνεχίζεται και πάλι.

Στο χρόνο επανάληψης 5000 η 100% των καρκινικών κυττάρων μη-βλαστικών σκοτώνεται, προσομοιώνοντας μια (τέλεια) θεραπεία του καρκίνου και προκαλώντας την κατακόρυφη πτώση των καρκινικών κυττάρων μη-στελέχους. Παρ ‘όλα αυτά, δεδομένου ότι ΚΕΠ είναι πιο ανθεκτικές σε θεραπευτικές παρεμβάσεις, όπως η χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία, σε σύγκριση με διαφοροποιημένα αντίστοιχά τους [36], τα ΚΕΠ παραμένουν στην προσομοίωση.

Το κάτω μέρος του Σχ.2 δείχνει διατομές των αυτό πολυκύτταρων εξέλιξη του συστήματος σε διαφορετικές επαναλήψεις χρόνο. Αυτές οι διατομές αντιστοιχούν σε 2D τμήματα ενός επιπέδου που διασχίζει το κέντρο του πλέγματος, οι οποίες δείχνουν την επέκταση των καρκινικών κυττάρων (DCCS), με τον αποικισμό της πολλούς τομείς προηγουμένως ξεκίνησε με ορισμένες DCCS ως συνέπεια της συνεχούς παρουσίας του ΚΕΠ (φαίνεται με διευρυμένη μεγέθη των διατομών). Το στιγμιότυπο στο

t

= 5000 δείχνει πώς αυτές οι DCCS εξαλειφθεί από την επίδραση της θεραπείας. Τα επόμενα στιγμιότυπα δείχνουν πώς τα υγιή κύτταρα που δεν έχουν εκτελεστεί το μέγιστο αριθμό των διαιρέσεων γεμίσει το χώρο με ταχείς ρυθμούς (βλέπε, για παράδειγμα, οι διατομές σε t = 5020 και 5250), αλλά τα καρκινικά κύτταρα μη-βλαστικών ανακάμψει γρήγορα, επειδή η δεν ΚΕΠ σκότωσε προϊόντα καρκίνο μη βλαστικά κύτταρα και πάλι. Αυτές DCCS παράγουν ένα μοτίβο εξέλιξη παρόμοιο με εκείνο κατά την έναρξη της προσομοίωσης, όπως φαίνεται στα διατομές και στο άνω μέρος του Σχήματος 2.

Ωστόσο, υπάρχει μια σημαντική και εμφανής διαφορά όσον αφορά με το πρώτο σχέδιο ανάπτυξης του DCCS: αυτή η δεύτερη πολλαπλασιασμού σε καρκινικά κύτταρα μη-βλαστικών είναι ταχύτερη. Αυτό συμβαίνει επειδή μετά την εξάλειψη των DCCS, ΚΕΠ είχε περισσότερες ευκαιρίες να πολλαπλασιάζονται και να διαφοροποιούνται σε μικρό χρονικό διάστημα έως ότου το πλέγμα είναι εντελώς γεμάτο με ως επί το πλείστον τα υγιή κύτταρα. Ως εκ τούτου, οι λίγοι μη βλαστικά κύτταρα καρκίνου, μετά την διαφοροποίηση, μπορεί να παράγει την ταχύτερη εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων μη-στέλεχος. Από την άλλη πλευρά, στο πρώτο μέρος της προσομοίωσης, πολλές επαναλήψεις που απαιτούνται για να αποκτήσουν μερικά DCCS με το σήμα κατατεθέν ΔΟΠ απέκτησε, με δεδομένες τις λίγες δυνατότητες της διαίρεσης των κυττάρων και το χαμηλό ποσοστό μετάλλαξης σήμα κατατεθέν.

Ωστόσο, η κατάσταση θα αλλάξει αν ΚΕΠ δεν είχε την ευκαιρία να πολλαπλασιάζονται και να διαφοροποιούνται σε σύντομο χρονικό διάστημα με επαρκή διαθέσιμο ελεύθερο χώρο μετά τη θεραπεία. Το πείραμα επαναλήφθηκε, αλλά αυτή τη φορά με την εξέταση μια κατάσταση όπου η θεραπεία σκοτώνει DCCS σταδιακά και εντός καθορισμένου χρονικού διαστήματος. Το Σχήμα 3 δείχνει ένα άλλο τρέξιμο αν και τώρα εφαρμόζεται η μεταχείριση μεταξύ των επαναλήψεων 5000 και 6000, σκοτώνοντας 1% του DCCS σε κάθε επανάληψη. Τώρα υπάρχει μια σημαντική διαφορά μετά από την έναρξη της θεραπείας, επειδή στις επόμενες επαναλήψεις τα υγιή κύτταρα αντικαταστήσουν σύντομα τις ελεύθερες περιοχές που εμφανίζονται ως συνέπεια της απομάκρυνσης ενός περιορισμένου αριθμού DCCS. Οι περισσότερες από τις λίγες ΚΕΠ, συνεπώς, περιβάλλεται αμέσως από τα κύτταρα, χωρίς τη δυνατότητα πολλαπλασιασμού και της διαφοροποίησης, όπως και στην προηγούμενη περίπτωση. Αυτό μπορεί να παρατηρηθεί στα στιγμιότυπα που αντιστοιχούν στις επαναλήψεις 5000 και 5250.

Το γράφημα δείχνει την εξέλιξη μέσα στο χρόνο επαναλήψεις του αριθμού του Καρκίνου διαφοροποιημένων κυττάρων-DCCS (συνεχής κόκκινη γραμμή) με g = 5, ενώ το υπόλοιπο οι παράμετροι που σε κατ ‘αποκοπή τιμών τους. Ένας αριθμός Cancer Stem Cells (ΚΕΠ) που αντιστοιχεί σε 1% του μεγέθους πλέγματος εισάγεται από την αρχή της προσομοίωσης (διακεκομμένη πράσινη γραμμή). Μεταξύ των επαναλήψεων 5000 και 6000 DCCS σκότωσε με πιθανότητα 1%. Το κάτω μέρος δείχνει στιγμιότυπα των κεντρικών τμημάτων της εξέλιξης πολυκύτταρων σύστημα που αντιστοιχούν σε τρεις διαφορετικές επαναλήψεις του χρόνου (Χρώματα: Γκρι-υγιή κύτταρα, μπλε-DCCS, Red-διευρυμένη μέγεθος-ΚΕΠ)

Η

Στο χρόνο. επανάληψη

t =

6000 η θεραπεία σταμάτησε και DCCS αρχίζουν να πολλαπλασιάζονται και πάλι. Παρ ‘όλα αυτά, η κλίση της regrowth δεν είναι τόσο υψηλή όσο και στην προηγούμενη περίπτωση (Σχήμα 2) επειδή η θεραπευτική στρατηγική δεν επέτρεπε την διαφοροποίηση ενός σημαντικού αριθμού ΚΕΠ καθώς στην πρώτη περίπτωση. Αυτό μπορεί να φανεί στις γραφικές παραστάσεις της εξέλιξης (Σχήματα 2 και 3) ή στα στιγμιότυπα. Για παράδειγμα, η σύγκριση του στιγμιότυπου του σχήματος 2 σε

t

= 6000 (1000 επαναλήψεις μετά την έναρξη της regrowth) και το στιγμιότυπο σε

t =

8000 του σχήματος 3 (2000 επαναλήψεις μετά την έναρξη της regrowth, δεδομένου ότι η θεραπεία παύει σε

t

= 6000), δείχνει σαφώς την ταχύτερη αύξηση του DCCS χρησιμοποιώντας μια κατεργασία υψηλής έντασης σε ένα σύντομο χρονικό διάστημα. Αυτό επομένως υποδεικνύει και εξηγεί ότι η στρατηγική αυτή, η εφαρμογή μιας θεραπείας κατά των μη βλαστικά καρκινικά κύτταρα με χαμηλή ένταση και με μεγαλύτερη χρονική περίοδο, είναι καλύτερα όσον αφορά το μελλοντικό regrowth της συμπεριφοράς του όγκου.