Αφηρημένο

Γενετικοί πολυμορφισμοί στο γονίδιο του mTOR μπορεί να σχετίζεται με τον κίνδυνο καρκίνου και κλινικές εκβάσεις των ασθενών με καρκίνο του επηρεάζοντας την έκφραση γονιδίων mTOR ή ενεργοποίηση της. Ωστόσο, ασυνεπή αποτελέσματα έχουν αναφερθεί. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να αξιολογήσει συστηματικά τη σχέση μεταξύ πολυμορφισμών mTOR (rs2295080, rs2536 και rs11121704) και τον κίνδυνο του καρκίνου, καθώς και την κλινική έκβαση από μια μετα-ανάλυση. Εντοπίσαμε 10 επιλέξιμες μελέτες και δεδομένα που έχουν εξαχθεί από δύο ερευνητές. Με βάση την κυρίαρχη και υποτελούς μοντέλα, ο λόγος πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) υπολογίστηκαν με τη χρήση Stata, έκδοση 11 για την αξιολόγηση της αντοχής σύνδεσης. αποτελέσματα μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι η άγρια ​​γονότυπο ΤΤ του rs2295080 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σύμφωνα με κυρίαρχο μοντέλο (OR = 1,24, 95% CI: 1,12 – 1,36, p & lt? 0.0005) στα κινέζικα, αλλά όχι με κλινικές παραμέτρους έκβασης, ενώ ο ΤΤ γονότυπος rs11121704 συσχετίστηκε με κακή κλινική έκβαση παραμέτρους (OR = 1.53, 95% CI: 1,01 – 2,32, p = 0,044), όπως ο θάνατος, η μετάσταση και η αντίσταση στη χημειοθεραπεία. Ωστόσο, rs2536 δεν μπορεί να επηρεάσει την ευαισθησία του καρκίνου. Εν κατακλείδι, αυτό το μετα-ανάλυση έδειξε τα κοινά πολυμορφισμών στο

mTOR

γονίδιο μπορεί να είναι γενετικοί παράγοντες κινδύνου για την καρκινογένεση και την κλινική έκβαση των ασθενών με καρκίνο. Ωστόσο, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για μεγάλο μέρος του πληθυσμού και των διαφορετικών εθνοτήτων που δικαιολογούν

Παράθεση:. Shao J, Li Υ, Zhao P, Yue Χ, Jiang J, Liang Χ, et al. (2014) Ένωση του mTOR πολυμορφισμών με τον κίνδυνο καρκίνου και τα κλινικά αποτελέσματα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (5): e97085. doi: 10.1371 /journal.pone.0097085

Επιμέλεια: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Κέντρο, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 2 Ιανουαρίου, 2014? Αποδεκτές: 14 Απριλίου, 2014? Δημοσιεύθηκε: May 9, 2014

Copyright: © 2014 Shao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από το πρόγραμμα στήριξης του Υπουργείου Ανθρωπίνων πόρων της Κίνας τους επέστρεψαν μελετητές. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

θηλαστικών στόχος ραπαμυκίνης (mTOR), επίσης γνωστή ως FRAP (FKBP112-ραπαμυκίνη που σχετίζεται πρωτεΐνη), ανακαλύφθηκε αρχικά περίπου πριν από 15 χρόνια στη μελέτη σχετικά με το μηχανισμό δράσης της ραπαμυκίνης [1]. mTOR, μια συντηρημένη κινάση σερίνης /θρεονίνης, έχει αναγνωριστεί ως μια κεντρική ρυθμιστής ζωτικής κυτταρικών διεργασιών μέσω ΡΙ3Κ /ΑΚΤ /μονοπάτι mTOR, όπως πολλαπλασιασμό, την ανάπτυξη, τη διαφοροποίηση, την επιβίωση και την αγγειογένεση ελέγχοντας μετάφραση mRNA, ριβοσωμάτων βιογένεση, αυτοφαγία, και ο μεταβολισμός [2] – [4]. Στον άνθρωπο, αυτή η οδός συχνά ενεργοποιείται σε πολλές ανθρώπινες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων, επιπλέον, και την ανεξέλεγκτη σηματοδότηση mTOR είχε αναφερθεί ότι συνδέονται με την κακή κλινική έκβαση σε πνεύμονα, του τραχήλου της μήτρας, των ωοθηκών και του οισοφάγου καρκίνων [3], [5] – [ ,,,0],11]. Υπό το πρίσμα του κρίσιμου ρόλου του mTOR στη διατήρηση της σωστής κυτταρικές λειτουργίες, είναι βιολογικά εύλογο ότι οι γενετικές παραλλαγές στο γονίδιο αυτό μπορεί να επηρεάσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και την κλινική έκβαση των ασθενών με καρκίνο.

γονιδίων mTOR βρίσκεται στο χρωμόσωμα 1q36.2 , και υπάρχουν 3434 γενετικών πολυμορφισμών εντός αυτού του γονιδίου. Λίγα πολυμορφισμοί θα μπορούσε να ασκήσει κάποια αποτελέσματα από τη ρύθμιση μεταγραφικής δραστηριότητας, δεσμευτική miRNA ή μάτισμα [12], π.χ. rs2295080 (Τ & gt? G) στην περιοχή του υποκινητή, rs2536 στην 3′-αμετάφραστη περιοχή (3’UTR), και rs17036508 (Τ & gt? C) σε δυνητική θέση ματίσματος. Οι rs2295080 πολυμορφισμός έχει δειχθεί ότι ρυθμίζουν τη μεταγραφική δραστηριότητα και τις γονότυπους ΤΤ είχαν υψηλότερα επίπεδα mRNA mTOR [13], και ο πολυμορφισμός rs2536 προτάθηκε να επηρεάσουν την δεσμευτική δραστηριότητα χώρο miRNA [12].

Πρόσφατα, ένας αριθμός των μελετών ασθενών-μαρτύρων ανέφεραν ότι οι πολυμορφισμοί στο γονίδιο του mTOR συνδέθηκαν με την ευαισθησία του ατόμου σε κίνδυνο του καρκίνου και της κλινικής έκβασης [12] – [20], αλλά οι μελέτες περιορίστηκαν σε μικρό μέγεθος του δείγματος, διαφορετική εθνικότητα, και της στατιστικής ισχύος. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για όλες τις επιλέξιμες μελέτες για να εκτιμηθεί η συσχέτιση μεταξύ των γενετικών πολυμορφισμών στο γονίδιο του mTOR και συνολικό κίνδυνο του καρκίνου, καθώς και τα κλινικά αποτελέσματα. Μετά την εξέταση της βιβλιογραφίας, διαπιστώσαμε ότι, εκτός από rs2295080 και rs2536, άλλο πολυμορφισμό rs11121704 (T & gt? C). Στο ιντρόνιο, έχουν ως επί το πλείστον συχνά μελετηθεί, ως εκ τούτου, συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση

Υλικά και Μέθοδοι

Λογοτεχνία Έρευνα

Ψάξαμε την ηλεκτρονική βάση δεδομένων Medline για τον εντοπισμό σχετικών εκθέσεων, χρησιμοποιώντας τους όρους «mTOR», «πολυμορφισμός», και «καρκίνος» (τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 28 Νοεμβρίου, 2013). Η αναζήτηση περιορίστηκε σε αγγλική γλώσσα άρθρα. Πρόσθετες μελέτες εντοπίστηκαν από την επανεξέταση των αναφορών των πρωτότυπων μελετών. Οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: (1) αξιολόγησε τη συσχέτιση των πολυμορφισμών mTOR στόχου και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου ή /και κλινικές εκβάσεις σε ασθενείς με καρκίνο? (2) χρησιμοποιείται μελέτη ασθενών-μαρτύρων ή μελέτη κοόρτης? (3) παρέχονται επαρκείς πληροφορίες για τον υπολογισμό του λόγου πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI). Τα παρακάτω στοιχεία προέρχονται από κάθε μελέτη: το πρώτο συγγραφέα επώνυμο, έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, το είδος των καρκίνων, ο αριθμός των γονότυπου ασθενών και μαρτύρων, τον αριθμό των περιπτώσεων και των ελέγχων με κάθε γονότυπο, πηγή των ομάδων ελέγχου (πληθυσμό, ή το νοσοκομείο με βάση τους ελέγχους) για την αξιολόγηση του κινδύνου του καρκίνου, καθώς και τις παραμέτρους της πρόγνωσης για την αξιολόγηση του κλινικού αποτελέσματος. Για τις μελέτες που ερεύνησε περισσότερες από μία κλινική παράμετρο, όπως η επιβίωση και η απόκριση στη χημειοθεραπεία, τα δεδομένα εκχυλίζονται χωριστά για κάθε παράμετρο όποτε είναι δυνατόν.

Στατιστική ανάλυση

Για την ομάδα ελέγχου της κάθε μελέτης, ο συχνότητα γονότυπου αξιολογήθηκε για Hardy-Weinberg ισορροπίας χρησιμοποιώντας την Chi-square test (Ρ & gt? 0,05). Αξιολογήσαμε τη συσχέτιση μεταξύ των πολυμορφισμών του mTOR και τον κίνδυνο καρκίνου κατά τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ). Έχουμε κατ ‘εκτίμηση των κινδύνων των πολυμορφισμών mTOR για τον καρκίνο αναλαμβάνοντας κυρίαρχα και υπολειπόμενο του οπίσθιου αλληλόμορφο, αντίστοιχα. Λόγω των περιορισμένων διαθέσιμων δεδομένων, υπολογίζεται μόνο η συγκεντρωτική ή κάτω από το κυρίαρχο μοντέλο.

Οι πιθανοί ετερογένεια ελέγχθηκε από το χ

2-based Q-τεστ, αν η τιμή P είναι μεγαλύτερη από 0,05 του η Q-test, το οποίο δείχνει την έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, την περίληψη ή ή εκτίμηση ΥΕ της κάθε μελέτης υπολογίστηκε από το μοντέλο σταθερών επιδράσεων [21], διαφορετικά, το μοντέλο τυχαίων δράσεων [22] χρησιμοποιήθηκε. Η σημασία των συγκεντρωμένων OR ή ΥΕ προσδιορίστηκε με Ζ-τεστ και η P & lt?. 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική

αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με την αφαίρεση ενός μελέτη κάθε φορά ώστε να αντικατοπτρίζει την επιρροή των μεμονωμένων μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική Ευαισθησία ΕΑΠ

δοκιμές Egger και Begg-Matzumdar χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση δημοσίευση προκατάληψη [23] – [24].. AP αξία των & lt? 0,05 θεωρήθηκε ενδεικτικό στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση

Εάν οι δοκιμές μεροληψία δημοσίευσης που αναφέρονται προκατάληψη υπήρχε, το Duval και Tweedie «τελειώματα και να συμπληρώσετε» μέθοδος χρησιμοποιήθηκε για να ρυθμίσετε την προκατάληψη [25]. .

Όλες οι στατιστικές αναλύσεις έγιναν με Stata, έκδοση 11 (Stata Corporation, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των μελετών

Μέσω η κύρια ερευνητική βιβλιογραφία στο Pubmed, 61 μελέτες εντοπίστηκαν για τον κίνδυνο καρκίνου ή /και την αξιολόγηση της κλινικής έκβασης για πολυμορφισμούς mTOR. Ωστόσο, μετά από διαλογή με το χέρι τους τίτλους και περιλήψεις, 43 μελέτες αποκλείστηκαν. Τα υπόλοιπα 18 άρθρα αναθεωρήθηκαν και, 8 εκ των οποίων αφαιρέθηκαν λόγω έλλειψης επαρκών στοιχείων ή examing άλλα πολυμορφισμούς mTOR, αλλά δεν rs2295080, rs2536 (T & gt? C) και rs11121704 [26] – [33]. Τέλος, 10 μελέτες πληρούσαν τα κριτήρια συμπερίληψης [12] – [20], [35], και 6 μελέτες αξιολόγησαν την επίδραση σχετικά με τους κινδύνους του καρκίνου [12] – [13], [15] – [18] και 3 αξιολόγησε την κλινική έκβαση [19], [20], [35], όπως ο θάνατος, μετάσταση, την αντίσταση στη χημειοθεραπεία, και τοξικότητα, και μία εξέτασε τόσο [14]. Η ροή αναγνώρισης μελέτης, ένταξης, αποκλεισμού φαίνεται στο Σχ. 1. Για την εκτίμηση του κινδύνου του καρκίνου, όλα τα 7 μελέτες που διεξήχθησαν σε κινεζικού πληθυσμού, συμπεριλαμβανομένων και 5798 ασθενείς με καρκίνο και 6244 υγιείς μάρτυρες. Οι τύποι των καρκίνων συμπεριλαμβάνονται καρκίνο νεφρικών κυττάρων, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, καρκίνο προστάτη, καρκίνο του στομάχου, του οισοφάγου και καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων. Από τις 7 μελέτες, 3 μελέτες χρησιμοποίησαν βάσει πληθυσμού και η συχνότητα-μάρτυρες για τις περιπτώσεις που η ηλικία και περιοχή [13], [17] – [18]. Όλες οι μελέτες χρησιμοποίησαν TaqMan SNP Δοκιμασία Γονοτυπικές και τυχαία επαναλαμβανόμενες δοκιμασίες για τον έλεγχο της ποιότητας του γονότυπου. Οι γονότυποι στους ελέγχους σε όλες τις μελέτες ήταν σε ισορροπία Hardy-Weinberg. Για την εκτίμηση της επίδρασης των πολυμορφισμών mTOR (rs2295080 και rs11121704) στην κλινική έκβαση σε ασθενείς με καρκίνο, 4 επιλέξιμες μελέτες που περιλαμβάνονται 1.594 ασθενείς με καρκίνο, ταυτοποιήθηκαν: 2 διεξήχθησαν στις ΗΠΑ [19], [20] και δύο ήταν στην Κίνα [14] , [35]. Δύο μελέτες στις ΗΠΑ αξιολογεί από αξιολογήθηκαν περισσότερες από μία παράμετρο κλινική έκβαση, και αυτές οι παράμετροι αναλύονται χωριστά ως χωριστές παρατηρήσεις. Όλες οι μελέτες εξάγεται DNA από λεμφοκύτταρα περιφερικού αίματος για προσδιορισμό του γονότυπου εκτός από μία μελέτη, όπου χρησιμοποιήθηκε ιστό του όγκου. Οι βασικές πληροφορίες για όλες τις μελέτες παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και 2.

Η

Η

Η ποσοτική σύνθεση

Με βάση τα στοιχεία του γονότυπου διαθέσιμα, παρατηρήσαμε ότι υπήρχε ένα ευρύ διακύμανση στη συχνότητα αλληλόμορφο Τ του mTOR rs2295080 πολυμορφισμού μεταξύ των ασθενών με καρκίνο μεταξύ Καυκάσιους και Ασιάτες (Κινέζους και τους Κορεάτες), που κυμαίνονται 0,311 με 0,808. Ασιάτες είχαν την συχνότητα υψηλότερη Τ αλληλόμορφου (0,777 – 0,808) σε σχέση με τους Καυκάσιους (0,311 – 0,353).

Σε γενικές γραμμές, τα αποτελέσματα μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι η άγρια ​​γονότυπο ΤΤ του rs2295080 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σύμφωνα με κυρίαρχη μοντέλο (OR = 1.24, 95% CI: 1.12-1.36, σ & lt? 0,0005) (Εικ. 2), αλλά όχι με τα κλινικά αποτελέσματα, ενώ ο ΤΤ γονότυπος rs11121704 σχετίστηκαν με φτωχή παραμέτρους κλινική έκβαση (OR = (Εικ. 3) 1.53, 95% CI: 1,01 – 2,32, p = 0,044), όπως ο θάνατος, η μετάσταση και η αντίσταση στη χημειοθεραπεία (Σχήμα 3).. Ωστόσο, rs2536 δεν σχετίστηκε με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου στο πλαίσιο τόσο κυρίαρχη και υπολειπόμενο μοντέλα (Εικ. 2).

Η

Δοκιμή της ετερογένειας και της ευαισθησίας

Καμία σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε για όλες τις αναλύσεις εκτός από rs2536 υπό υπολειπόμενο μοντέλο (ρ = 0,017) (Εικ. 2). ανάλυση ευαισθησίας έδειξε μία ανεξάρτητη μελέτη από τους Li et al. ήταν η κύρια προέλευση της ετερογένειας [35], όπως η ετερογένεια απομακρύνεται αποτελεσματικά (p = 0.234), ενώ η συγκεντρωτική Ή δεν άλλαξε σημαντικά (95% CI 0,98: 0,82 έως 1,17 έναντι 1,04: 0,91 έως 1,20) μετά τη διαγραφή αυτής της μελέτης . Επιπλέον, η συγκεντρωτική ή δεν επηρεάζονται ποιοτικά, μετά την αφαίρεση κάθε μεμονωμένη μελέτη, που δείχνει τα αποτελέσματα μετα-ανάλυσή μας είναι σταθερές.

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger είχαν πραγματοποιηθεί για την αξιολόγηση της δημοσίευση προκατάληψη των λογοτεχνιών. Τα σχήματα των οικοπέδων χοάνη δεν αποκάλυψε καμία ένδειξη προφανής ασυμμετρία εκτός από την ένωση της rs2295080 και rs2536 με τον κίνδυνο καρκίνου σύμφωνα με την υπολειπόμενη μοντέλο, και τη δοκιμή του Egger πρότεινε, επίσης, ότι υπήρξε μικρή προκατάληψη δημοσίευση για την τελευταία (p = 0,045) (Εικ. 4). Επιπλέον, αν και συμμετρικό οικόπεδα χοάνη ελήφθησαν κάτω από το υπολειπόμενο μοντέλο για τη σύνδεση των πολυμορφισμών mTOR με κλινικές εκβάσεις, δοκιμή του Egger έδειξε προκατάληψη δημοσίευση ήταν παρόντες για rs2295080 πολυμορφισμό (p = 0,041) (Εικ. 4). Μετά ρυθμιστεί από «τελειώματα και να συμπληρώσετε» μέθοδος δεν επηρέασε σημαντικά τα αποτελέσματα από μας μετα-ανάλυση (OR = 0,99, 95% CI: 0,52 – 1,47).

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ανεξάρτητη μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση .

η

Συζήτηση

Αυτή η μετα-ανάλυση εξέτασε τη συσχέτιση μεταξύ των κοινών γενετικών πολυμορφισμών και τους κινδύνους του καρκίνου, καθώς και τα κλινικά αποτελέσματα. Συνολικά 5798 ασθενείς με καρκίνο και 6244 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν για συμπεριλήφθηκαν αξιολόγηση του κινδύνου του καρκίνου και 1928 ασθενείς με καρκίνο για την αξιολόγηση του κλινικού αποτελέσματος. Βρήκαμε ότι η άγρια ​​γονότυπο ΤΤ του rs2295080 πολυμορφισμού συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου και rs11121704 ΤΤ γονότυπο συσχετίστηκε με κακή κλινική έκβαση, όπως ο θάνατος, μετάσταση, ανθεκτικά στη χημειοθεραπεία, και την τοξικότητα. Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ rs2536 και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου.

Από μια ομάδα μελέτησε για πρώτη φορά οι βλαστικής σειράς γενετικών πολυμορφισμών στο PI3K-AKT-mTOR και τον κίνδυνο του καρκίνου, καθώς και τα κλινικά αποτελέσματα [19], [32 ], ένας αριθμός μελετών έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η πιθανή επίδραση των γενετικών παραλλαγών σε αυτή την οδό γονίδια για την ανάπτυξη του καρκίνου, της εξέλιξης, και πρόγνωση. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, που επικεντρώθηκε στις κοινές πολυμορφισμών στο γονίδιο του mTOR και να αξιολογείται η συσχέτισή τους με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και κλινικές outcomed σε ασθενείς με καρκίνο. Συστατική ενεργοποίηση της σηματοδότησης mTOR είχαν αναφερθεί σε μερικές ανθρώπινους καρκίνους και υψηλότερη έκφραση mTOR είχε παρατηρηθεί σε ιστούς όγκων σε σύγκριση με τα αντίστοιχα φυσιολογικούς ιστούς [13], [34]. Πρόσφατα, ο πολυμορφισμός rs2295080 στον υποκινητή αποδείχθηκε για να μειωθεί η μεταγραφική δραστικότητα του mTOR in vitro δοκιμασία, και να συνδέεται με χαμηλότερη έκφραση mTOR mRNA σε νεφρικούς ιστούς [13]. Με δεδομένο τον κρίσιμο ρόλο του mTOR σε πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες, όπως σε κυτταρικό θάνατο και την επιβίωση, καθώς και της αγγειογένεσης, τα ευρήματά μας μιας σύνδεσης μεταξύ της rs2295080 και του κινδύνου καρκίνου είναι βιολογικά αληθοφανείς. Επιπλέον, υψηλή έκφραση mTOR συσχετίστηκε με κακή πρόγνωση σε πολλούς ανθρώπινους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου των νεφρικών κυττάρων, καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του μαστού, του λάρυγγα καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων, νευροενδοκρινείς όγκους, αδενοκαρκίνωμα χοληφόρου οδού, και του παχέος εντέρου [6] – [10] . αποτελέσματα μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι ο γονότυπος ΤΤ συσχετίστηκε με κακή παραμέτρους κλινική έκβαση. Δεδομένου ότι δεν υπήρχε καμία λειτουργική μελέτη για το mTOR rs11121704 πολυμορφισμός, έτσι χρησιμοποιήσαμε το SNPexp online εργαλείο (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app=snpexp) για να αξιολογηθεί η πιθανή βιολογική επίδραση στη γονιδιακή mTOR έκφραση. Βρήκαμε ότι τα άτομα με ΤΤ γονότυπο είχαν επίπεδα έκφρασης του γονιδίου υψηλότερα mTOR από εκείνα τα άτομα με TC και CC γονότυπους, αν και δεν φθάνουν στατιστική σημασία (ρ = 0.059). Ωστόσο, ο πολυμορφισμός rs11121704 βρίσκεται στο ιντρόνιο, και είναι απίθανο ότι ο πολυμορφισμός rs11121704 ασκήσει την επίδρασή της με ρύθμιση έκφρασης γονιδίου mTOR, έτσι, επιπλέον εξήγηση για αυτή τη συσχέτιση μπορεί να οφείλεται σε διαταραχή ισορροπίας σύνδεσης με άλλες λειτουργικές πολυμορφισμούς. Η υπόθεση αυτή είναι απαραίτητη για να δοκιμαστεί στο μέλλον μηχανιστικών μελετών.

Ορισμένοι από τους περιορισμούς αυτής της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να αντιμετωπιστούν. Για την αξιολόγηση του κινδύνου του καρκίνου, όλες αυτές οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση διεξήχθησαν σε κινεζικού πληθυσμού, και αποκλείστηκαν 5 μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στις ΗΠΑ λόγω ανεπαρκών στοιχείων του γονότυπου ή όχι εξετάσει rs2295080 ή πολυμορφισμούς rs2536 [27] – [32]. Έτσι, τα ευρήματά μας σχετικά με την επίδραση της polymoprhisms mTOR στον κίνδυνο καρκίνου αντιπροσωπεύουν μόνο το κινεζικό πληθυσμό. Λόγω του μικρού αριθμού μελετών που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση, εμείς δεν διαστρωμάτωση των μελετών αυτών από τον τύπο του καρκίνου. Επιπλέον, ορισμένα άτομα ελέγχου σε διαφορετικές μελέτες ήταν από ίδια ομάδα μελέτη [12], [17] – [18], στο οποίο οι ίδιοι έλεγχοι θα μπορούσαν να συνδυαστούν σε διαφορετικές περιπτώσεις. Για την αξιολόγηση του κλινικού αποτελέσματος, μερικές μελέτες αποκλείστηκαν λόγω ανεπαρκών στοιχείων του γονότυπου διαθέσιμα [26], [27], τα οποία θα μπορούσαν να επηρεάσουν τα τελικά ενοποιημένα αποτελέσματα. Επιπλέον, σε συνδυασμό διαφορετικών paramaters τύπο των κλινικών αποτελεσμάτων, π.χ., την επιβίωση, την επανάληψη, και η τοξικότητα, μπορεί να μην είναι κατάλληλη για την εκτίμηση των επιδράσεων των γενετικών πολυμορφισμών. Επιπλέον, δύο από αυτές που αναφέρθηκαν περισσότερες από μία παράμετρο κλινικό αποτέλεσμα και αυτές οι παράμετροι αναλύονται χωριστά ως ξεχωριστές παρατηρήσεις [19] – [20], η οποία θα μπορούσε να παράγει προκατάληψη δημοσίευση. Παρά τους περιορισμούς αυτούς, μας μετα-ανάλυση είχε επίσης κάποια πλεονεκτήματα. Πρώτον, ο έλεγχος της ποιότητας για δοκιμασία γονοτυποποίηση διεξήχθη σε όλες τις μελέτες, εκτός από ένα [20]. Δεύτερον, οι πληροφορίες από αυτές τις επιλέξιμες μελέτες εκτιμάται τόσο από κυρίαρχα και υπολειπόμενο μοντέλα.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση έδειξε ότι οι πολυμορφισμοί mTOR (rs2295080 και rs11121704) σχετίστηκαν με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου και κλινικές εκβάσεις του καρκίνου ασθενών, αντίστοιχα, και καμία οποιαδήποτε συσχέτιση βρέθηκε για τον πολυμορφισμό rs2536. Όπως όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε μας μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση του κινδύνου του καρκίνου περιορίζεται στο κινεζικού πληθυσμού, ακόμα και για την αξιολόγηση σχετικά με τα κλινικά αποτελέσματα, μόνο τέσσερις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στην Κίνα και τις ΗΠΑ είχαν συμπεριληφθεί, ως εκ τούτου, περαιτέρω μελέτες συμπεριλαμβανομένου ενός ευρύτερου φάσματος θέματα θα πρέπει να διεξάγεται σε Καυκάσιους και άλλες εθνότητες, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε πλήρη κατανόηση των πολυμορφισμών mTOR στον κίνδυνο καρκίνου και τα κλινικά αποτελέσματα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0097085.s001

(DOC)