Τύπος- υποδοχείς αμινοβουτυρικό οξύ (GABARs) είναι οι σημαντικότεροι παράγοντες της ταχείας ανασταλτικών συναπτική διαβίβαση στον ανθρώπινο εγκέφαλο. Αυτοί οι υποδοχείς ανήκουν σε μία υπεροικογένεια πενταμερή συνδέτη διαύλων ιόντων γνωστές ως υποδοχείς Cys-βρόχου. Μια μείωση στην Gabar σηματοδότησης δίσκους υπερκινητικά νευρολογικών διαταραχών όπως αϋπνία, άγχος και επιληψία. Εδώ, αναφέρουμε την πρώτη δομή ακτίνων Χ του Gabar, το ανθρώπινο β3 homo πενταμερούς, συν-κρυσταλλώνεται με μια νέα αγωνιστή, βενζαμιδίνη.

Πρώτον, βρήκαμε ότι ο νευροδιαβιβαστής δεσμευτική τσέπη του GABARs βρίσκεται μεταξύ των μορίων ήταν. Όπως βενζαμιδίνη είναι γνωστή ως ένα ισχυρό αναστολέα σερίνης πρωτεάσης, παράγωγα των οποίων είναι σε κλινικές δοκιμές για την πρόληψη της πήξης του αίματος. Ο δακτύλιος βενζαμιδίνη βενζυλο στοιβάζεται μεταξύ των πλευρικών αλυσίδων του Phe 200 και Tyr 62, όπου ως ομάδα αμιδινίου του σχηματίζει δεσμούς υδρογόνου με την πλευρική αλυσίδα Glu 155.

Ωστόσο, δεδομένου αγωνιστές thatGABARb3 όπως πράξη ισταμίνη αντί ως ενισχυτές ετερομερών GABARs, χαρακτηρισμός των παραγώγων βενζαμιδίνης ως θετική ρυθμιστές μπορεί να προσφέρει νέες ευκαιρίες στην ανάπτυξη φαρμάκων. Επιτέλους, έχουμε επίσης εντοπιστεί στην περιοχή γλυκοζυλίωσης σε Gabar.

Το έργο αυτό παρέχει μια λογική βάση για την κατανόηση του πώς πολλαπλές μεταλλάξεις ανθρώπινη ασθένεια επηρεάζει Gabar συναρμολόγηση, γλυκοζυλίωση και αγωνιστή δεσμευτική, καθώς και η μεταγωγή σήματος και διαδικασίες περίφραξη .

σε απάντηση στην ορμόνη και το άγχος, το στοιχείο απόκρισης cAMP δεσμευτική πρωτεΐνη (CREB) -regulated μεταγραφικό συνενεργοποιητή 1 (CRTC1) συναρμολογείται. Το C1 /M2 επάγει ογκοπρωτεΐνη ανώμαλη έκφραση του CREB και του στόχου NOTCH γονίδια. Εδώ αναφέρουμε ένα κέρδος-of-λειτουργία δραστηριότητας του ογκοπρωτείνης C1 /M2 που κατευθύνει τις αλληλεπιδράσεις του με ογκογονίδιο μυελοκυτομάτωσης (MYC) πρωτεΐνες και ενεργοποιούν MYC στόχους μεταγραφή, συμπεριλαμβανομένης της κυτταρικής ανάπτυξης και του μεταβολισμού, την επιβίωση και την ογκογένεση.

Πρώτον, χρησιμοποιήσαμε ένα κύτταρο-based λειτουργικό οθόνη και διαπίστωσε ότι C1 /Μ2 συνενεργοποιητή ενεργοποιηθεί MYC οδό. Αυτό επιβεβαιώθηκε από συνανοσοκαθίζησης.

Στη συνέχεια, θα διερευνήσει το ρόλο των CRTC1 και Μ2 συγκρότημα στην οδό εγκοπή. Οι ανθρώπινοι όγκοι έχουν συνδυάσει την ενεργοποίηση του MYC και CREB μονοπάτια. MYC ογκοπρωτεΐνη υπερεκφράζεται σε πάνω από 50% όλων των καρκίνων. Έχουμε κατασκευάσει μια σειρά διαγραφών για να γκρεμίσει τους εταίρους αλληλεπίδρασης. Αυτό δείχνει ότι η περιοχή εντός MAML2 απαιτούνται για την αλληλεπίδραση με Notch, και είναι απούσα στην πρωτεΐνη σύντηξης C1 /M2. Ταυτοποιήσαμε επίσης γονίδια που ρυθμίζονται από C1 /M2 με Dox-επαγώγιμο σύστημα διαγονιδίου.

Αυτή η εργασία υποδηλώνει ότι η αλληλεπίδραση της πρωτεΐνης μπορεί επίσης να είναι εμφανείς σε άλλα ογκοπρωτεΐνη συντήξεις. Και ότι ενώσεις που στοχεύουν το C1 /αλληλεπίδραση M2-MYC αντιπροσωπεύουν μια ελκυστική στρατηγική για την ανάπτυξη αντικαρκινικών θεραπευτικών σε όγκους που φιλοξενούν το μετατόπισης.