Αφηρημένο

Ιστορικό

SPARC είναι μια matricellular πρωτεΐνη που εμπλέκεται στον ιστό αναδιαμόρφωση, κυτταρική μετανάστευση και αγγειογένεση, ενώ forkhead κουτί P3 πρωτεΐνη (FoxP3) λειτουργεί ως παράγοντας μεταγραφής που εμπλέκονται στην ρύθμιση ανοσοποιητικών κυττάρων. Τόσο SPARC και FoxP3 μπορούν να παίξουν ένα αντι-ογκογόνο ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου. Ο στόχος ήταν να καθοριστεί εάν τα επίπεδα έκφρασης SPARC, Foxp3, CD8 και Οϋ45ΚΟ συνδέονται με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) στάδιο, το αποτέλεσμα της νόσου και τη μακροπρόθεσμη ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS) στη φάση II και III CRC.

Μέθοδοι και Ευρήματα

έκφραση SPARC είχε αρχικά εκτιμηθεί σε 120 ζεύγη φυσιολογικό και το στάδιο I-IV CRCs. Στη συνέχεια, περίπου 1000 ζεύγη δειγμάτων του σταδίου ΙΙ ή ΙΙΙ CRCs σε ιστικές μικροσυστοιχίες βάφτηκαν για την αρχιτεκτονική SPARC, FoxP3, CD8 ή CD45RO ασθενή. Μοντελοποίηση των αναλογικών κινδύνων αξιολογείται συσχετίσεις μεταξύ αυτών των δεικτών και κλινικοπαθολογοανατομικές δεδομένων, συμπεριλαμβανομένης της έκβασης της νόσου και του καρκίνου συγκεκριμένες επιβίωση (CSS). Τόσο SPARC και έκφραση FoxP3 ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στην CRC από φυσιολογικό κόλον (ρ & lt? 0,0001). Υψηλή έκφραση SPARC συσχετίζεται με την καλή έκβαση της νόσου (≥60 mths χωρίς υποτροπή της νόσου, p = 0,0039) και την καλύτερη μακροπρόθεσμη CSS στο στάδιο ΙΙ CRC (& lt? 0,0001). Στο στάδιο ΙΙΙ CRC, υψηλή έκφραση SPARC συσχετίζεται με την καλύτερη μακροπρόθεσμη CSS (p & lt? 0.0001) και λιγότερο επικουρική χρήση χημειοθεραπείας (p = 0.01). Υψηλή FoxP3 συσχετίζονται με μια καλή έκβαση της νόσου, καλύτερη μακροπρόθεσμη CSS και λιγότερο επικουρική χρήση χημειοθεραπείας στο στάδιο ΙΙ (p & lt? 0,0037, & lt? 0,0001 και p = 0,04 αντίστοιχα), αλλά όχι στο στάδιο III CRC. Υψηλή CD8 και έκφραση Οϋ45ΚΟ συσχετίζονται με καλύτερη έκβαση της νόσου σε στάδιο ΙΙ CRC, και καλύτερα CSS, αλλά οι διαφορές δεν ήταν τόσο σημαντική όσο για την αρχιτεκτονική SPARC και FoxP3.

Συμπεράσματα

Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η υψηλή SPARC και FoxP3 συνδέονται με καλύτερη έκβαση της νόσου σε στάδιο ΙΙ CRC και μπορεί να είναι προγνωστικοί δείκτες της CSS. Περαιτέρω αξιολόγηση του κατά πόσον αυτοί οι δείκτες προβλέπουν οι ασθενείς διατρέχουν υψηλό κίνδυνο υποτροπής με τη φάση ΙΙ CRC και λειτουργικές μελέτες των επιδράσεων αυτών βρίσκονται σε εξέλιξη

Παράθεση: Μασήστε Α, Salama P, Robbshaw Α, Β Klopčič, Zeps Ν, Platell C , et al. (2011) SPARC, Foxp3, CD8 και CD45 Συσχέτιση με τη νόσο υποτροπής και Long-Term ελεύθερη νόσου επιβίωση στον καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 6 (7): e22047. doi: 10.1371 /journal.pone.0022047

Επιμέλεια: Xin-γιουάν Guan, Το Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Κίνα

Ελήφθη: 10η Ιανουαρίου 2011? Αποδεκτές: 15 Ιουνίου 2011? Δημοσιεύθηκε: 26 Ιούλη 2011

Copyright: © 2011 Chew et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε με την υποστήριξη του Ιδρύματος Ερευνών Fremantle Νοσοκομείο Ιατρικής και το Εθνικό Συμβούλιο Έρευνας Υγείας και Ιατρικής (NHMRC # 458755). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στη δυτική πληθυσμούς και μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας καρκίνου και θνησιμότητας σε όλο τον κόσμο [1], [2]. Εξαιρουμένων των μη-μελάνωμα καρκίνος του δέρματος, CRC είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου στην Αυστραλία και τη δεύτερη πιο κοινή αιτία θανάτου από κακοήθη νόσο [3], [4]. Η αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο (AJCC) ανέπτυξε ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο σύστημα σταδιοποίησης για να καθορίσει την πρόγνωση των ασθενών. Υπάρχει, όμως, επικαλύπτονται στα ποσοστά επιβίωσης 5 ετών μεταξύ των σταδίων ΙΙ και ΙΙΙ CRC [5], [6]. καρκίνους σταδίου ΙΙΙ έχουν αποδείξει λεμφικό εξάπλωση, ενώ σταδίου καρκίνους II έχουν όγκους που εντοπίζεται στο εντερικό βλεννογόνο. Μερικοί από τους όγκους σταδίου II, ωστόσο, μπορεί επίσης να έχει μικρομεταστάσεων που περνούν απαρατήρητα. Στο πλαίσιο αυτό, η εξέταση των βιολογικών χαρακτηριστικών του όγκου, μέσω του προσδιορισμού των βιολογικών δεικτών που προβλέπουν την έκταση της νόσου, μπορεί να παρέχει μια πιο ακριβή μέσο συσχετισμού στάδιο του καρκίνου με την έκβαση της νόσου, και να επιτρέψει την εφαρμογή των πλέον κατάλληλων θεραπειών για μεμονωμένους ασθενείς.

όγκου διηθητικά Τ λεμφοκυττάρων που εκφράζουν CD8 και CD45RO έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται με καλύτερες εκβάσεις CRC [7], [8], [9], [10]. Η παρουσία μιας υψηλής πυκνότητας του CD8

+ Τ κύτταρα συνδέεται επίσης με την απουσία προσβολή όγκου, πρωιμότερο στάδιο της νόσου και βελτίωσε την επιβίωση του ασθενούς [11], [12]. Υψηλή Οϋ45ΚΟ

+ πυκνότητες κυττάρων Τ στο λεμφικό μετάσταση στους λεμφαδένες και οι όγκοι των CRC συνδέουν επίσης με λιγότερο εισβολής όγκου, χαμηλότερο στάδιο της νόσου και καλύτερη επιβίωση των ασθενών [9], [12]. Δύο περαιτέρω δυναμικό βιοδείκτες ενδιαφέροντος στην παθογένεση και την πρόγνωση του CRC εκκρινόμενης πρωτεΐνης Όξινα και πλούσια σε κυστεΐνη (SPARC) και Ρ3 κουτί forkhead (FoxP3) όπως είναι και οι δύο εντόνως εκφρασμένο σε κακοήθεις ασθένειες και έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται σημαντικά με τη νόσο έκβαση.

SPARC είναι μία γλυκοπρωτεΐνη matricellular που εμπλέκεται στην αναδιαμόρφωση των ιστών, αποκατάσταση τραύματος, η μετανάστευση των κυττάρων και την αγγειογένεση [13], [14], [15], [16]. Εκφράζεται σε πολυάριθμους ιστούς, ειδικά σε κατεστραμμένους ιστούς όπου εξωκυττάρια μήτρα (ECM) αναδιαμόρφωση είναι απαραίτητη για την αντιμετώπιση της ζημίας [17]. Υψηλή έκφραση SPARC έχει συσχετιστεί με αυξημένη ανάπτυξη όγκου, μετάσταση και φτωχή πρόγνωση της νόσου σε διάφορες κακοήθειες συμπεριλαμβανομένου του μελανώματος, του μαστού και του οισοφάγου καρκίνων [6], [18], [19]. SPARC έχει επίσης εμπλακεί σε κολονική ανάπτυξη πολυπόδων και την εξέλιξη του όγκου CRC μέσω της ρύθμισης του κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2) [20] και του παράγοντα μετασχηματισμού ανάπτυξης βήτα-1 (ΤGFβ-1) [21]. Αυτοί που εμπλέκονται στη ρύθμιση, και την κατανομή, της ECM γύρω από τα καρκινικά κύτταρα. Σε καρκίνους των ωοθηκών, όμως, τα επίπεδα έκφρασης υψηλά SPARC που συνδέεται με καλή πρόγνωση [22]. Αυτή η συσχέτιση είναι αποτέλεσμα της ικανότητας SPARC να μειορυθμίζουν στρατολόγηση μακροφάγων στην θέση του όγκου και την παραγωγή και τη δραστηριότητα της ιντερλευκίνης (IL) -6, προστανοειδών και μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας για να μειωθεί η φλεγμονή που σχετίζεται [23].

Foxp3 είναι επίσης ένας βιολογικός δείκτης που παρουσιάζουν ενδιαφέρον και είναι ο βασικός παράγοντας μεταγραφής έλεγχο (Treg) ανάπτυξη ρυθμιστικών Τ κυττάρων και τη λειτουργία. Tregs καταστέλλουν την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος, διατηρώντας έτσι το ανοσοποιητικό σύστημα ομοιόστασης και ανοχή σε αυτό-αντιγόνα. Με τον τρόπο αυτό, όμως, αυτά τα κύτταρα μπορεί να καταστείλει την κατά του όγκου ανοσολογικής απόκρισης με τη μείωση κυτταροτοξική δραστικότητα των κυττάρων Τ από την άμεση επαφή κυττάρου-προς-κύτταρο, ή μέσω της απελευθέρωσης των κυτοκινών [24]. Μια άμεση σχέση μεταξύ της παρουσίας των Tregs και την εξέλιξη του καρκίνου των ωοθηκών έχει αποδειχθεί, όπου όγκου FoxP3 + Tregs καταστολή όγκου ειδική ανοσία και συνέβαλε στη μείωση της επιβίωσης [25]. Στον καρκίνο του μαστού, μια αύξηση του πληθυσμού Treg, τόσο στο αίμα και όγκου ιστών περιφερικών, αναφέρθηκε επίσης και μια πρόσφατη μελέτη έδειξε μια συσχέτιση μεταξύ ενδοκαρκινική διείσδυση του Foxp3 + Tregs τον καρκίνο του στήθους του κινδύνου υποτροπής αργά [26]. Λαμβάνοντας υπόψη την καίρια συμβολή της Foxp3 σε λειτουργία Treg, η έκφραση του Foxp3 από τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αντιπροσωπεύει ένα νέο μηχανισμό με τον οποίο οι καρκίνοι καταστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα για να ξεφύγουν από την καταστροφή.

Στην παρούσα μελέτη ερευνήσαμε SPARC και FoxP3 στο στάδιο II και III CRC ιστού και να συγκρίνουν προγνωστική αξία τους έναντι των γνωστών CRC προγνωστικούς δείκτες CD8 και CD45RO που εκφράζονται από ενδοδιηθητικά όγκου λεμφοκύτταρα Τ. Αυτά έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται με ένα καλύτερο αποτέλεσμα ασθένεια CRC [7], [8], [9], [10]. Η παρουσία μιας υψηλής πυκνότητας του CD8

+ Τ κυττάρων συνδέεται με την απουσία της εισβολής όγκου, πρωιμότερο στάδιο της νόσου και βελτίωσε την επιβίωση του ασθενούς [11], [12].

Οι στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστεί εάν τα επίπεδα SPARC και έκφραση FoxP3 που σχετίζονται με το στάδιο CRC, έκβαση της νόσου και της μακροχρόνιας ειδική για τον καρκίνο επιβίωση στο στάδιο II και III CRC και να συγκριθεί η προγνωστική αξία αυτών των δύο δεικτών κατά τα γνωστά προγνωστικοί δείκτες CRC CD8 και CD45RO .

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

η δεοντολογική έγκριση για την έρευνα αυτή λήφθηκε από την Επιτροπή Ανθρωπίνων έρευνας Ηθικής των Νοτίων Metropolitan Area Υπηρεσίες Υγείας και από τον Σερ Τσαρλς Γκάιρντνερ νοσοκομείο Επιτροπή Ανθρωπίνων Έρευνας Ηθικής. Όλοι οι ασθενείς παροχή ιστού για τον ιστό μικροσυστοιχιών υπογράψει ένα έντυπο συγκατάθεσης πριν από τη χειρουργική αφαίρεση του καρκίνου του εντέρου να καταστεί δυνατή η έρευνα αυτή που πρέπει να αναληφθούν.

Στοιχεία Ασθενούς

Οι δημογραφικές πληροφορίες συλλέχθηκαν αναδρομικά για όλα οι ασθενείς από τα αρχεία παθολογία, και πληροφορίες για συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης ελήφθη από το Μητρώο Καρκίνου της Δυτικής Αυστραλίας. Όλοι οι ασθενείς είχαν μια ελάχιστη παρακολούθηση 60 μηνών ή μέχρι το θάνατο. Πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του ανοσοενισχυτικού χημειοθεραπεία με φθοριοουρακίλη /λευκοβορίνη-based αγωγές μετά από χειρουργική επέμβαση ελήφθη από το νοσοκομείο ιατρικών αρχείων. Οι ασθενείς θεωρήθηκαν ότι είχαν μια καλή έκβαση της νόσου, αν δεν υπήρχε υποτροπή της νόσου εντός 60 μηνών από τη διάγνωση, ενώ οι ασθενείς οι οποίοι είχαν υποτροπή της νόσου εντός 60 μηνών από τη διάγνωση, ή είχαν πεθάνει από τη νόσο τους, θεωρήθηκε ότι είχε μια κακή έκβαση της νόσου .

Αρχικό

αξιολόγηση SPARC

επίπεδα SPARC είχαν αρχικά εκτιμηθεί σε ιστολογικές τομές του σταδίου AJCC Ι έως IV CRC ιστό για να καθορίσει αν υπήρχε μια σύνδεση με CRC και στην οποία τα κύτταρα SPARC εκφράστηκε. Αυτό περιελάμβανε δείγματα (n = 120) που συλλέγονται από μια ομάδα ασθενή 464 διαγνώστηκαν με CRC μεταξύ 1996 και 2002.

Ιστός μικροσυστοιχίες (ΤΜΑ)

Η κατασκευή του TMAs που χρησιμοποιούνται σε αυτή τη μελέτη ήταν προηγουμένως περιγράφεται [27]. Η TMAs αποτελείτο από περίπου 1000 περιπτώσεις κάθε δειγμάτων αρχειακού ιστού III CRC σταδίου II και από ασθενείς που είχαν διαγνωστεί με CRC κατά τη διάρκεια της περιόδου 1990-1999 στο Sir Charles Γκάιρντνερ Νοσοκομείο. Κάθε περίπτωση αποτελείται από δύο 1 χιλιοστό πυρήνες ιστού διαμέτρου του όγκου και επιπλέον πυρήνα διαμέτρου 1 mm λαμβάνονται από ιστολογικά φυσιολογικό βλεννογόνο του παχέος εντέρου.

Η αξιολόγηση της έκφρασης SPARC πραγματοποιήθηκε σε 233 ασθενείς με σταδίου AJCC ΙΙ και 125 AJCC σταδίου ΙΙΙ CRCs. Τ ανάλυση κυτταρική πυκνότητα του Foxp3, CD8 και CD45RO προήλθε από μία μεγαλύτερη ομάδα της ίδιας αρχειοθετούνται δείγματα II και III CRC που έχει περιγραφεί προηγουμένως [28].

Τέσσερις μικρόμετρο παχύ σταθεροποιημένο με φορμαλίνη παραφίνη στάδιο AJCC ασθενής ενσωματωμένα τμήματα από την TMAs είχαν υψηλές ανάκτηση αντιγόνου θερμοκρασία με 1 mM EDTA (ρΗ 8) και 10 mM κιτρικού ρυθμιστικού διαλύματος (ρΗ 6). Μη ειδική χρώση αποκλείστηκε. Πρωτογενή αντισώματα αντι-SPARC (1: 200? Αιματολογικές Technologies Inc, Βερμόντ, ΗΠΑ), αντι-CD8 (κλώνος C8 /144B, έτοιμο προς χρήση? DakoCytomation, Heverlee, Βέλγιο), CD45RO (κλώνος UCHL1, έτοιμο προς χρήση? DakoCytomation) και αντι-FoxP3 (1:100? Abcam, Cambridge, MA, USA) χρησιμοποιήθηκαν με μία ολονύκτια επώαση στους 4 ° C. Μετά την πλύση, οι τομές επωάστηκαν με 1:02 αραιωμένα διαλύματα βιοτινυλιωμένο σύνδεσμο καθολική αντίσωμα και streptadvidin-HRP (Universal LSAB + kit, DakoCytomation Carpinteria, CA) για 30 λεπτά η κάθε μία. Χρώμα αναπτύχθηκε με επώαση σε διάλυμα 3,3-διαμινοβενζιδίνης (DAB) (υπόστρωμα Chromogen System, DakoCytomation, Carpinteria, CA) και τα τμήματα βάφτηκαν αντίθετα με Mayers αιματοξυλίνη και καλυπτρίδα με Depex. Χρώση χωρίς πρωτογενές αντίσωμα χρησιμοποιήθηκε ως αρνητικός έλεγχος. Εικόνες ελήφθησαν χρησιμοποιώντας μια ψηφιακή φωτογραφική μηχανή (Nikon DS-L1) σε φωτεινό πεδίο σε ένα ανεστραμμένο μικροσκόπιο (Nikon TE2000-U). μικροσυστοιχίες ιστού σαρώθηκαν χρησιμοποιώντας το Aperio ScanScope XT Digital σαρωτή διαφανειών (Aperio Technologies, CA) που βρίσκεται στο Αυστραλιανό Μικροσκοπία & amp? Μικροανάλυση Research Facility στο Κέντρο Μικροσκοπίας, Χαρακτηρισμός & amp? Ανάλυση, Το Πανεπιστήμιο της Δυτικής Αυστραλίας

Η αξιολόγηση της έκφρασης SPARC

Ο ρόλος της SPARC στην παθογένεια των διαφορετικών όγκων είναι ιδιαίτερα συμφραζόμενα. Και στις δύο CRC, και φυσιολογικό κολονικό ιστό, SPARC σημειώθηκε σχεδόν να εκφράζεται αποκλειστικά από βιμεντίνη-θετικά στρωματικά μεσεγχυματικά κύτταρα. Η έκφρασή του δεν παρατηρήθηκε στα κακοήθη κύτταρα και παρατηρήθηκε σε μόνο έναν πολύ μικρό αριθμό των φυσιολογικών επιθηλιακών κυττάρων. έκφραση SPARC εντός κακοήθεις και έλεγχος των ιστών, ως εκ τούτου, έπρεπε να ελεγχθεί για την ποσότητα του υπάρχοντος στρωματικό ιστό. Διαδοχικές τομές ιστού ελήφθησαν και χρωματίστηκαν για SPARC και το συγκεκριμένο δείκτη μεσεγχυματικών κυττάρων, βιμεντίνη (αντι-βιμεντίνη? 1:30? Novocastra Laboratories Ltd). Τα κύτταρα vimentin θετικά ήταν μορφολογικά εντοπίστηκαν από ανεξάρτητο ιστοπαθολόγου ως στρωματικά μεσεγχυματικά κύτταρα. SPARC θετικών περιοχών προσδιορίσθηκαν με τη χρήση ενός αλγορίθμου θετικό αριθμό pixel (ImageScope v8.0, Aperio Technologies, CA), ο οποίος μετρά την ένταση χρώσης των θετικών, ισχυρή-θετικών και αρνητικών pixels

(

Σχήμα 1

)

. έκφραση SPARC μετρήθηκε μόνο στις περιοχές που περιέχουν βιμεντίνη-θετικά κύτταρα και η αναλογία της SPARC για βιμεντίνη χρώση για κάθε πυρήνα TMA χρησιμοποιήθηκε για να ελεγχθεί η περιεκτικότητα σε στρωματικό ιστό μέσα σε κάθε δείγμα. Όλα τα αποτελέσματα SPARC παρουσιάζονται ως αναλογία του SPARC να βιμεντίνης.

SPARC και χρώση vimentin από έναν μόνο ασθενή. Εικόνες επιδεικνύουν διαδοχικές τομές ιστού DAB-χρωματίστηκαν για τα δύο (Α) SPARC και (C) βιμεντίνη και τον υπολογιστή αναλύθηκαν εικόνες του αντίστοιχου χρώση DAB (Β και C). Το μπλε αντιπροσωπεύει DAB-αρνητικά pixels (σκοτεινές περιοχές), πορτοκαλί DAB-θετική pixels και κόκκινο έντονα DAB-θετικό pixels (φωτεινές περιοχές). έκφραση SPARC εκλεκτικά μετρηθεί μόνο στις περιοχές του ιστού που ήταν επίσης vimentin θετικά.

Η

Η αξιολόγηση της έκφρασης Foxp3, CD8 και Οϋ45ΚΟ

Η μέτρηση της Τ-κυτταρικής πυκνότητας έχει έχουν αναφερθεί στο παρελθόν [28] και χρησιμοποιήθηκε λογισμικό ανάλυσης εικόνας (Imagescope v8.0, Aperio) για την αξιολόγηση του αριθμού των FOXP, CD8 και θετικά κύτταρα CD45RO (κύτταρα ανά τετραγωνικό χιλιοστό). Μεμονωμένα πυρήνες εξετάστηκαν και σχολιασμένο να διασφαλίσει ότι μόνο φυσιολογικό επιθήλιο του κόλου ή βιώσιμο ιστό όγκου συμπεριλήφθηκε στην περιοχή της ανάλυσης.

Στατιστική ανάλυση

Τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως μέση τιμή ± SEM. ασύζευκτο έλεγχος τ και ανάλυση Kruskal-Wallis με ανάρτηση δοκιμασίες Dunn του χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν την έκφραση SPARC και η πυκνότητα των Τ-κυττάρων μεταξύ των διαφόρων ομάδων, και μια τιμή Ρ & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. έκφραση SPARC και Τ-κυττάρων πυκνότητες είχαν ταξινομηθεί ως

υψηλή

ή

χαμηλή

σε σχέση με τη μέση τιμή, όπως φαίνεται στο Salama

et al

, 2008 [28]. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις και διαγράμματα δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας Graphpad Prism® πακέτο 4.0 λογισμικό για Windows PC (Graphpad Software, San Diego, CA, USA). Το όριο προϊόν εκτίμηση κατά Kaplan-Meier επιβίωσης χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό μακροπρόθεσμη ειδική για τον καρκίνο επιβίωση. Η μεταβλητή εκδήλωση ήταν ο θάνατος από CRC (όπως ορίζεται από την κωδικοποίηση στο πιστοποιητικό θανάτου του ασθενούς). Όλοι οι χρόνοι επιβίωσης υπολογίστηκαν από την ημερομηνία ιστολογική διάγνωση του CRC μέχρι είτε ένα γεγονός συνέβη ή παρέμειναν ζωντανοί στο 1

ης Μαρτίου 2008.

Αποτελέσματα

έκφραση στρωματικά SPARC στην κανονική του παχέος εντέρου ιστού εναντίον στάδιο Ι έως IV CRC

επίπεδα SPARC εξετάστηκαν σε 120 ζεύγη κανονική του παχέος εντέρου και AJCC στάδια Ι έως IV CRC. έκφραση SPARC ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε όλες τις μορφές καρκίνου σε σύγκριση με το αντίστοιχο φυσιολογικό ιστό του παχέως εντέρου

(

Εικόνα 2Α

).

Θα ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη σε CRC στάδια ΙΙ έως IV σύγκριση στο στάδιο I, όμως, δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των σταδίων ΙΙ έως IV

(

Εικόνα 2Β

)

. Όταν οι ασθενείς με σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ CRC χωρίστηκαν σε εκείνους με ένα καλό αποτέλεσμα (χωρίς υποτροπή της νόσου εντός 5 ετών από τη διάγνωση) και μια κακή έκβαση (υποτροπή της νόσου εντός 5 ετών από τη διάγνωση ή θανάτου από τη νόσο), ασθενείς με μια καλή έκβαση της νόσου τόσο σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ είχαν υψηλότερη έκφραση SPARC στον πρωτογενή όγκο, αλλά αυτά τα ευρήματα δεν ήταν σημαντικά διαφορετική

(

Εικόνα 2C

).

η

(Α) ποσοστού των θετικά χρωσμένων κυττάρων σε AJCC στάδιο Ι, II, III και IV CRCs σύγκριση με το φυσιολογικό ιστό του παχέως εντέρου (Con). έκφραση SPARC ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με το CRC έλεγχο. Υπήρχε ένα σημαντικά μεγαλύτερο αριθμό SPARC θετικών κυττάρων στο στάδιο ΙΙ, ΙΙΙ και IV CRC σε σύγκριση με το στάδιο Ι (p = 0,092, p = 0,005 και p = 0.0007, αντίστοιχα). Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως ένα διάγραμμα διασποράς με τη μέση ± SEM. (Β) Οι τιμές Ρ συγκρίνοντας το ποσοστό των SPARC θετικών κυττάρων στο στάδιο Ι, ΙΙ, ΙΙΙ και IV CRC. (C) τιμές P σύγκριση της έκφρασης SPARC στο στάδιο ΙΙ ΙΙΙ καλή και κακή έκβαση CRC. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στα επίπεδα SPARC μεταξύ καλής και κακής σταδίου ΙΙ CRC ή την καλή και την κακή σταδίου ΙΙΙ CRC. Τα δεδομένα εκφράζονται ως ποσοστό θετικά χρωματισμένων κυττάρων ± SEM.

Η

έκφραση στρωματικά SPARC στο στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ CRC

TMAs χρησιμοποιήθηκαν για τη μέτρηση της SPARC σε μία ομάδα από 358 σταδίου ΙΙ ή ασθενείς III CRC. έκφραση SPARC ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε όλα τα καρκίνο (στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ συνδυασμένο) σε σύγκριση με το φυσιολογικό ιστό του παχέως εντέρου (p & lt? 0,0001?

Σχήμα 3Α

), χωρίς στατιστικά σημαντικές διαφορές ανιχνεύθηκαν στην έκφραση SPARC μεταξύ των ασθενών με τη φάση ΙΙ και ΙΙΙ ασθένεια (

Εικόνα 3Β

). Όταν οι ασθενείς διαιρέθηκαν περαιτέρω σε στάδιο ΙΙ και ΙΙΙ της νόσου είτε με μια καλή ή μια κακή έκβαση, η έκφραση SPARC ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με μια καλή έκβαση της νόσου στο στάδιο ΙΙ CRC (p = 0,0039?

Εικόνα 3C

) ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των ομάδων στο στάδιο ΙΙΙ CRC (

Εικόνα 3D

).

(Α) Ο SPARC σε αναλογία βιμεντίνης ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στην CRC ιστό σε σύγκριση με την κανονική του παχέος εντέρου ιστός. (Β) Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην έκφραση SPARC παρατηρήθηκε μεταξύ σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ CRC. (Γ) SPARC ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με μια καλή έκβαση της νόσου στο στάδιο II CRC, αλλά όχι σε III CRC (D) στάδιο. Κάθε τελεία αντιπροσωπεύει έναν ασθενή και οι ράβδοι αντιπροσωπεύουν τη μέση τιμή ± SEM.

Η

Τ-κυττάρων Foxp3, CD8 και Οϋ45ΚΟ έκφραση στο CRC

Εξετάζοντας την πυκνότητα των κυττάρων Τ χρησιμοποιώντας TMAs του 967 ομάδα, Foxp3 ήταν σημαντικά υψηλότερη στην CRC ιστό σε σύγκριση με φυσιολογικά κολονικό βλεννογόνο (ρ & lt? 0.002,

Σχήμα 4Α

και

Σχήμα 5

). Αντίθετα, τα επίπεδα έκφρασης CD8 και CD45RO ήταν σημαντικά χαμηλότερα σε κανονικό βλεννογόνο του κόλου (ρ & lt? 0,0001,

Σχήμα 4Β και C

) σύμφωνο με την προηγουμένως ευρήματα. Όταν διαίρεση των δειγμάτων σε στάδια ΙΙ ή ΙΙΙ, FoxP3 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη στο στάδιο ΙΙ σε σχέση με το στάδιο ΙΙΙ (p & lt? 0.002,

Εικόνα 4D

). Ομοίως, τα επίπεδα έκφρασης CD8 και CD45RO ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με στάδιο II CRC σε σύγκριση με σταδίου III (ρ & lt? 0,0001 και για τα δύο,

Σχήμα 4Ε και F

). Κατά τη σύγκριση αυτών των δεικτών με την έκβαση της νόσου, FoxP3 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με ένα καλό σε σύγκριση με κακή έκβαση στο στάδιο ΙΙ CRC (p = 0,0037?

Εικόνα 6Α

), ενώ δεν παρατηρήθηκαν στατιστικές διαφορές στο στάδιο III CRC (

Εικόνα 6Β

). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για CD8 και CD45RO (p = 0,0195 και 0,0054 αντίστοιχα,

Σχήμα 6C, D, Ε και F

).

(Α) έκφραση FoxP3 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση CRC ιστό σε κανονικό κολονικό ιστό, ενώ (Β) CD8 και επίπεδα (C) CD45RO έκφραση ήταν σημαντικά μεγαλύτερες σε φυσιολογικό κολονικό ιστό σε σύγκριση με CRC ιστό. Κατά την εξέταση των πυκνότητα κυττάρων Τ και το στάδιο της νόσου (D – FoxP3? E – CD8 και F – CD45RO), η έκφραση και των τριών δεικτών ήταν σημαντικά μεγαλύτερες στην φάση ΙΙ CRC σε σύγκριση με το στάδιο III CRC. Κάθε τελεία αντιπροσωπεύει έναν ασθενή και οι ράβδοι αντιπροσωπεύουν τη μέση τιμή ± SEM.

Η

Εικόνες αποδείξει DAB-τομές ιστού για CD8 θετικά κύτταρα, CD45RO-θετικά κύτταρα και κύτταρα θετικά Foxp3. Εικόνες ελήφθησαν σε μεγέθυνση 20x σάρωσης.

Η

Κατά τη διαίρεση των ασθενών σε καλή και κακή έκβαση της νόσου, η έκφραση Foxp3 ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με μια καλή έκβαση της νόσου σε (Α) φάση ΙΙ CRC, αλλά όχι σε (Β) το στάδιο III CRC. Ομοίως, CD8 ήταν επίσης σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με μια καλή έκβαση της νόσου σε (C) στάδιο II CRC αλλά όχι σε (D) στάδιο III, όπως και με CD45RO σε (Ε) (F) σταδίου III σταδίου ΙΙ και. Κάθε τελεία αντιπροσωπεύει έναν ασθενή και οι ράβδοι αντιπροσωπεύουν τη μέση τιμή ± SE.

Η

Καρκίνος-ειδική επιβίωση

Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν τουλάχιστον 60 μηνών ή μέχρι το θάνατο. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 60,6 μήνες για τους ασθενείς με νόσο σταδίου AJCC ΙΙ και 41,3 μήνες για τους ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΙΙ. Η μέση SPARC και έκφραση FoxP3 στις πρωτογενείς όγκους των ασθενών με και χωρίς υποτροπή της νόσου σε κάθε χρονικό σημείο μετρήθηκαν για να προσδιοριστεί εάν τα επίπεδα συσχετίζονται με υποτροπή της νόσου πάροδο του χρόνου. Στάδιο ΙΙ CRC ασθενών χωρίς υποτροπή της νόσου, είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα SPARC σε πρωτοπαθείς όγκους τους, σε όλα τα χρονικά σημεία μέχρι 60 μήνες, και για τα περισσότερα σημεία έως 138 μήνες, σε σύγκριση με εκείνους τους ασθενείς που υποφέρουν από υποτροπή της νόσου (

Εικόνα 7Α

). Στο στάδιο ΙΙΙ CRC, τα επίπεδα SPARC ήταν σημαντικά υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς υποτροπή της νόσου 84 μήνες από τη διάγνωση και μετά (

Εικόνα 7Β

). Αυτή η συσχέτιση μεταξύ υψηλή έκφραση SPARC και χαμηλής υποτροπή της νόσου ενισχύθηκε από μονοπαραγοντική ανάλυση που αποδεικνύει ότι η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (με και χωρίς υποτροπή της νόσου) ήταν σημαντικά διαφορετικό σε ΙΙ και ΙΙΙ (p & lt τόσο στάδιο? 0,0001?

Εικόνα 7Α και Β

).

Η μέση SPARC και η έκφραση Foxp3 στον πρωτογενή όγκο μετρήθηκε και συσχετίστηκε με υποτροπή της νόσου. Ο αριθμός των ασθενών με ή χωρίς υποτροπή της νόσου σε κάθε χρονικό σημείο εμφανίζεται κάτω από κάθε γράφημα. (Α)

έκφραση SPARC στο στάδιο ΙΙ CRC

.

Ασθενείς χωρίς υποτροπή της νόσου είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα SPARC ανά πάσα στιγμή το σημείο μέχρι και 60 μήνες και για τα περισσότερα σημεία έως 138 μήνες σε σύγκριση με εκείνους ασθενείς που υπέστη υποτροπή της νόσου. Η συνολική έκφραση SPARC ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων (p & lt? 0,0001). (Β)

έκφραση SPARC στο στάδιο ΙΙΙ CRC

.

Έκφραση SPARC ήταν σημαντικά υψηλότερες σε ασθενείς χωρίς υποτροπή της νόσου από 84 μήνες και άνω. SPARC ήταν επίσης σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων (p & lt? 0,0001). (C)

έκφραση Foxp3 στο στάδιο ΙΙ CRC

. Υψηλότερα επίπεδα FoxP3 συσχετίστηκε επίσης σημαντικά με λιγότερη υποτροπή της νόσου, όπως με (D)

έκφραση Foxp3 στο στάδιο ΙΙΙ CRC

, ωστόσο, οι διαφορές δεν είναι τόσο σημαντική όσο στο στάδιο ΙΙ CRC. έκφραση Foxp3 ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των δύο ομάδων και στις δύο σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ (p & lt? 0,0001). Κάθε σημείο δεδομένων αντιπροσωπεύει το μέσο όρο επίπεδο έκφρασης SPARC ή FoxP3 σε κάθε χρονικό σημείο. (*) P & lt? 0,05, (**) p & lt?. 0.01

Η

Τα υψηλότερα επίπεδα FoxP3 συσχετίστηκαν επίσης με λιγότερη υποτροπή της νόσου στο στάδιο ΙΙ CRC (

Εικόνα 7C

), και αν και τα επίπεδα έκφρασης FoxP3 στις πρωτογενείς όγκους ήταν διαφορετική μεταξύ ασθενών με και χωρίς υποτροπή της νόσου κατά το τρίτο στάδιο και διάφορα χρονικά σημεία (

Σχήμα 7D

), οι διαφορές αυτές δεν ήταν τόσο σημαντική όσο στην στάδιο της νόσου II. Όπως και με SPARC, η συνολική έκφραση Foxp3 ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των ασθενών με και χωρίς υποτροπή της νόσου στην ΙΙ και ΙΙΙ δύο στάδια. (P & lt? 0,0001:

Εικόνα 7C και D

)

η συνολική επιβίωση

Μέχρι το τέλος της περιόδου της μελέτης, το 27% των ασθενών που πέθαναν από CRC και 22% είχαν πεθάνει από άλλες αιτίες. Για την αξιολόγηση της συνολικής επιβίωσης των ασθενών, οι καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier προήλθαν για να δείξει υψηλά και χαμηλά επίπεδα δείκτη σε σχέση με τη μέση τιμή SPARC, και την ένωσή τους με την επιβίωση. Τα υψηλά επίπεδα SPARC και FoxP3 τόσο συσχετίστηκε σημαντικά με την καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση (p & lt? 0,0001 και 0,0002 αντίστοιχα?

Εικόνα 8Α και Β

). Τα υψηλά επίπεδα CD8 και Οϋ45ΚΟ συσχετίζεται επίσης με μια καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση, αλλά σε σύγκριση με SPARC και FoxP3, ο διαχωρισμός ανάμεσα στις καμπύλες και τα επίπεδα σημαντικότητας δεν ήταν τόσο μεγάλη (

Εικόνα 8C και Δ

). Μία μονοπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης χρησιμοποιήθηκε για να προσδιοριστεί η προγνωστική σημασία καθενός από τα τέσσερα δείκτες.

Πίνακας 1Α

δείχνει ότι η υψηλή SPARC, Foxp3, CD8 και έκφραση Οϋ45ΚΟ στο CRC ιστό όλες προέβλεψε ανεξάρτητα επιβίωσης. Συνδυάζοντας τις τέσσερις δείκτες σε μια πολυπαραγοντική ανάλυση (

Πίνακας 1Β

) αποδεικνύεται, ότι ενώ κάθε ένα από αυτούς τους δείκτες είχαν σημαντική προγνωστική αξία από μόνα τους, που χρησιμοποιούνται μαζί δεν βελτίωσε την πρόβλεψη της επιβίωσης. Ο συνδυασμός των SPARC και Foxp3, ή SPARC και CD8, ωστόσο, προέβλεψε σημαντικά την επιβίωση καλύτερη από τη χρήση και τις τέσσερις δείκτες στη συναυλία, ή το συνδυασμό των Foxp3, CD8 και Οϋ45ΚΟ (

Πίνακας 1Β

). Κανένας από αυτούς τους συνδυασμούς, ωστόσο, ήταν καλύτερος στην πρόβλεψη επιβίωσης από SPARC χρησιμοποιούνται μόνα τους.

καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier προήλθαν για να δείξει υψηλά και χαμηλά επίπεδα δείκτη σε σχέση με την επιβίωση. επίπεδα (Α) Υψηλή SPARC συσχετίζεται σημαντικά με την καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση. (Β) Τα υψηλά επίπεδα FoxP3 επίσης συσχετίστηκε σημαντικά με την καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση. Παρά το γεγονός ότι υψηλά επίπεδα (C) CD8 και (Δ) Οϋ45ΚΟ έκφρασης που συνδέονται με την καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση, ο διαχωρισμός και η σημασία μεταξύ των καμπυλών δεν ήταν τόσο μεγάλη.

Η

Συσχέτιση της CRC παθολογίας με Τ-κυτταρική πυκνότητα και η έκφραση SPARC

Τα παθολογικά χαρακτηριστικά του CRC, οι δείκτες των Τ-κυττάρων και έκφραση SPARC που απαριθμούνται στο

Πίνακας 2

. Η πυκνότητα των CD8

+, CD45RO

+ και FoxP3

+ κυττάρων στον ιστό του όγκου αντιστρόφως ανάλογη με το στάδιο AJCC (σύμφωνα με τα δεδομένα TMA?

Εικόνα 4Α

), ενώ καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης SPARC και AJCC παρατηρήθηκε (επίσης σύμφωνα με τα στοιχεία TMA

Εικόνα 3Β

). CD8

+ και Οϋ45ΚΟ

+ έκφρασης αντιστρόφως συσχετίζεται με περινευρικές εισβολή, και σχετίζεται άμεσα με την απάντηση λεμφοκυτταρική και η αστάθεια μικροδορυφορικού.

Η

Επικουρική χημειοθεραπεία

συλλογή TMA συνέβη από το 1990 -96 και πριν από το 1994 η χημειοθεραπεία δεν ήταν συνήθως δίνονται για CRC. Από τους ασθενείς σε αυτήν την ομάδα, το 8% του σταδίου ΙΙ και 44% των ασθενών σταδίου III λάβει επικουρική χημειοθεραπεία. έκφραση SPARC και Τ-κυττάρων πυκνότητες συγκρίθηκαν μεταξύ ασθενών οι οποίοι είχαν, και δεν είχε, έλαβε συμπληρωματική χημειοθεραπεία μετά-χειρουργική εκτομή (

Πίνακας 3

). Η αναλογία των SPARC να βιμεντίνης έκφραση ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ CRC, οι οποίοι δεν είχαν λάβει επικουρική θεραπεία (p = 0,01), ενώ σε ασθενείς με στάδιο ΙΙ CRC, FoxP3

+ κυτταρική πυκνότητα ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε αυτούς τους ασθενείς που είχαν λάβει επικουρική θεραπεία σε σύγκριση με εκείνους που δεν είχαν (p = 0.04).

η

Συζήτηση

η μετανάστευση των κυττάρων ή την εισβολή μέσω της βασικής μεμβράνης και μακρινή εξάπλωση μέσω των λεμφικών ή αγγειακά συστήματα είναι εγγενή χαρακτηριστικά της κακοήθους νόσου και να έχουν σημαντική επίπτωση στην έκβαση της νόσου [3]. Αυτές οι μεταναστευτικές διεργασίες απαιτούν τη διαφορική ρύθμιση κόλλας και αντι-συγκολλητικά μόρια, και έχει προταθεί ότι SPARC μπορεί να παίζει ένα ρόλο κλειδί στις αρχικές διαδικασίες εισβολή όγκου και η ECM διαφοροποίηση οφείλεται σε αντι-συγκολλητικές ιδιότητες της. κύτταρα Treg μπορεί επίσης να συνεισφέρει σε κακοήθη νόσο με καταστολή τοπικών αντικαρκινικές ανοσοαποκρίσεις εντός μικροπεριβάλλον του όγκου [29], [30]. Η παρουσία μεγάλων αριθμών Foxp3-θετικών Τ κυττάρων έχει συσχετισθεί με αυξημένο κίνδυνο υποτροπής της νόσου και την κακή συνολική επιβίωση των ασθενών με στερεούς όγκους [29]. σταδιοποίηση της νόσου AJCC βασίζεται σε ιστολογική ένδειξη διήθησης και μετάστασης, ήταν, ως εκ τούτου, η υπόθεση ότι η SPARC και η έκφραση Foxp3 μπορεί να σχετίζεται με το στάδιο πρωτοπαθή νόσο CRC και τον καρκίνο ειδική επιβίωση.

Αυτή η μελέτη παρατηρήθηκε υψηλότερη αναλογία SPARC για βιμεντίνη σε CRCs, ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου, σε σύγκριση με ιστό ελέγχου, υποδεικνύοντας ένα ρόλο για SPARC σε ορθοκολικό καρκινογένεση. Στάδια ΙΙ, ΙΙΙ και IV CRC όλοι είχαν σημαντικά υψηλότερη έκφραση SPARC από το στάδιο I, όμως, δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές που παρατηρούνται μεταξύ των σταδίων ΙΙ, ΙΙΙ ή IV CRC, που δείχνει ότι αν και η έκφραση SPARC ήταν υψηλότερη στα ενδιάμεσα και τα πιο προχωρημένα στάδια του CRC , δεν συσχετίζονται πάντα με το στάδιο του καρκίνου, όπως έχει προηγουμένως προταθεί [6], [18], [31]. Αυτές οι μελέτες, που διεξήχθησαν στην ανθρώπινη γαστρικού καρκινώματος [6], CRC [31] του μαστού [18] και του οισοφάγου του καρκίνου [32], τα οποία προσδιορίζονται ότι SPARC ήταν μια φτωχή πρόγνωση δείκτη, και συνδέθηκε με περισσότερο επιθετικό και εξαιρετικά μεταστατικών όγκων. Τα ευρήματά μας, ωστόσο, κατέδειξε ότι τα υψηλότερα επίπεδα έκφρασης SPARC στον πρωτογενή CRC συνδεόταν με μια καλή έκβαση της νόσου και την καλύτερη μακροπρόθεσμη επιβίωση άνευ καρκίνου & gt? 60 μήνες σε δύο στάδια ΙΙ και ΙΙΙ CRC, και αντιστρόφως, ότι η χαμηλότερη SPARC έκφραση συσχετίστηκε με πιο προχωρημένο στάδιο κλινικής νόσου.

τα ευρήματά μας συνάδουν με την παρατήρηση ότι τα μειωμένα επίπεδα SPARC στην πρωτοβάθμια ξενομοσχεύματα CRC μπορεί να αυξήσει την αντίσταση του όγκου σε ακτινοβολία και χημειοθεραπευτικούς παράγοντες [33]. Ραδιοευαισθησία και την απόκριση σε 5-φθοριοουρακίλη και η ιρινοτεκάνη στα ξενομοσχεύματα ποντικών, ωστόσο, ήταν σε θέση να αποκατασταθεί από την επανέκφραση του SPARC, ενώ η υπερέκφραση SPARC σε CRC ξενομοσχεύματα αυξημένη ευαισθησία όγκου σε ακτινοβολία και χημειοθεραπεία [33]. Παρά το γεγονός ότι πριν από το 1994 η χημειοθεραπεία δεν ήταν ρουτίνα, στη μελέτη μας, η οποία συλλέγονται δείγματα 1990-1996, η πλειοψηφία των ασθενών με σταδίου ΙΙΙ CRC και υψηλότερη έκφραση SPARC δεν λαμβάνουν χημειοθεραπεία. Αυτό υποδηλώνει την πιθανότητα ότι, όχι μόνο είναι SPARC ικανό να ευαισθητοποιήσει κύτταρα CRC στη χημειοθεραπεία [33], [34], αλλά υψηλότερη έκφραση SPARC μπορεί να σχετίζεται με άλλα κλινικά χαρακτηριστικά που σκέφτεται ο κλινικός ιατρός κάνει ο όγκος λιγότερο επιθετική και έτσι δεν απαιτούν συμπληρωματική θεραπεία.

SPARC μπορεί να είναι δυνητικά αντι-ογκογόνο μέσω της επαγωγής ενός μικροπεριβάλλοντος που είναι μη ανεκτικές για την εξέλιξη του όγκου [35]. Chlenski

κ.ά.

, απέδειξαν ότι η ενισχυμένη έκφραση σε ξενομοσχεύματα SPARC ποντικού μέσω επιμολυσμένων κυττάρων, είχε σαν αποτέλεσμα μία μείωση στην έκφραση λείου μυός ακτίνη, όπως επίσης και μειωμένη ανάπτυξη ξενομοσχεύματος, η αναστολή της αγγειογένεσης και περισσότερο στρώματος του όγκου σε σύγκριση με το άγριου τύπου και του φορέα ελέγχου 293 ξενομοσχευμάτων [35]. Συν-καλλιέργεια των SPARC-επιμολυσμένα κύτταρα με φυσικού τύπου ή ξενομοσχευμάτων φορέα ελέγχου οδήγησε επίσης σε λιγότερες ενεργοποιημένων ινοβλαστών που δεν ήταν σε θέση να παράγουν αρκετά ECM για να υποστηρίξει την ανάπτυξη του όγκου. Μεταβάλλοντας τη σύνθεση του στρώματος του όγκου μέσω της αναστολής της αγγειακών κυττάρων, την πρόσληψη των ινοβλαστών ξενιστή και την πρόληψη της ενεργοποίησης των ινοβλαστών, προτάθηκε ότι SPARC μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην «ομαλοποίηση» του στρώματος του όγκου, οδηγώντας σε ένα μικροπεριβάλλον που δεν είναι υποστηρικτική