Αφηρημένο

Αδιάσειστα στοιχεία έχει εμπλακεί το σηματοδοτικό μονοπάτι Wnt στην παθογένεια του καρκίνου του παχέος εντέρου. Έχουμε αξιολογήσει τη χρήση των πολυμορφισμών ετικέτα μοναδικού νουκλεοτιδίου (tSNPs) στο

αδενωματώδη πολυποδίαση coli

(

APC

) /

β-κατενίνης

(

CTNNB1

) γονίδια για να προβλέψει τα αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Έχουμε επιλέξει και ο γονότυπος 10 tSNP να προβλέψουμε κοινές παραλλαγές σε ολόκληρο το

APC

και

CTNNB1

γονίδια σε 282 ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Οι ενώσεις αυτές tSNPs με μακρινή μετάσταση επιβίωση χωρίς και συνολική επιβίωση εκτιμήθηκαν με ανάλυση Kaplan-Meier, το μοντέλο παλινδρόμησης Cox, και η ανάλυση δέντρο επιβίωσης. Το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5-ετών ήταν 68,3%. Επιβίωση ανάλυση δέντρο εντόπισε προφίλ γενετική αλληλεπίδραση ανώτερης τάξης που αποτελείται από το

APC

rs565453,

CTNNB1

2.293.303, και

APC

rs1816769 που συσχετίστηκε σημαντικά με τη συνολική επιβίωση. Οι 5-ετή επιβίωση συνολικά ποσοστά ήταν 89,2%, 66,1% και 58,8% για το χαμηλής, μεσαίας και της γενετικής προφίλ υψηλού κινδύνου, αντίστοιχα (log-rank

P

= 0,001). Μετά από προσαρμογή για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, όπως η ηλικία, το φύλο, καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο επίπεδα, η διαφοροποίηση του όγκου, το στάδιο, lymphovascular εισβολή, περινευρικές εισβολή, και η συμμετοχή των λεμφαδένων, το προφίλ γενετική αλληλεπίδραση παρέμεινε σημαντική. Κανένα από τα μελετηθεί SNPs ατομικά συνδέονται με μακρινή μετάσταση επιβίωση χωρίς και συνολική επιβίωση. Τα αποτελέσματά μας υποδεικνύουν ότι το προφίλ γενετική αλληλεπίδραση μεταξύ των Wnt SNPs οδός θα μπορούσε ενδεχομένως να αυξήσει την προγνωστική αξία στην πρόβλεψη αποτέλεσμα για καρκίνο του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Ting WC, Chen LM, Pao JB, Yang YP, μπορείτε BJ, Chang ΤΥ , et al. (2013) Κοινή γενετικές παραλλαγές στη σηματοδότηση Wnt Διαδρομή Γονίδια ως πιθανοί Προγνωστικοί βιοδείκτες για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. PLoS ONE 8 (2): e56196. doi: 10.1371 /journal.pone.0056196

Επιμέλεια: Masaru Katoh, Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, Ιαπωνία

Ελήφθη: 30, Αυγούστου, 2012? Δεκτές: 7 Ιαν του 2013? Δημοσιεύθηκε: 6η Φεβρουαρίου του 2013

Copyright: © 2013 Ting et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο, την Ταϊβάν (αριθμός επιχορήγησης: επιχορηγήσεις NSC-98-2320-Β-039-019-my3 και NSC-100-2314-B-039-009-my3), και η Κίνα Ιατρικού Πανεπιστημίου (αριθμός επιχορήγηση : CMU98-N1-21 και CMU98-C-12). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος εντέρου είναι μια κοινή ασθένεια σε όλο τον κόσμο, και είναι επίσης η πιο κοινή μορφή καρκίνου στην Ταϊβάν. Τα ποσοστά επιβίωσης 5-ετών είναι περίπου 90% για τους ασθενείς πρώιμο στάδιο καρκίνου του παχέος εντέρου, αλλά μειώνεται σε λιγότερο από 10% σε ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις [1]. Για τον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο, υπάρχει ανάγκη να βρούμε νέους βιοδείκτες για τη βελτίωση της πρόβλεψης των κλινικών αποτελεσμάτων σε καρκίνο του παχέος εντέρου.

Οι μεταλλάξεις στο Wnt /αδενωματώδη πολυποδίαση coli (APC) /β-κατενίνης (CTNNB1) σηματοδότησης τα μέλη μονοπατιού έχουν βρεθεί σε πολλά καρκινώματα του παχέος [2]. Wnt συνδέτες προσδένονται σε διαμεμβρανικές frizzled υποδοχείς και συν-υποδοχείς τους, που οδηγεί σε φωσφορυλίωση και την παγίδευση του συγκροτήματος που αποτελείται από APC, κινάση καζεΐνης 1, γλυκογόνο συνθάσης κινάσης 3, και αξίνη. Η προκύπτουσα σταθεροποίηση της ενδοκυτταρικής CTNNB1 διευκολύνει τη μετατόπιση της στον πυρήνα, όπου αλληλεπιδρά με τους παράγοντες μεταγραφής του λεμφοειδούς παράγοντα παράγοντα Τ-κυττάρων /ενισχυτή δέσμευσης, ενεργοποιώντας τους στόχους έλεγχο της ανάπτυξης και της διαφοροποίησης των κυττάρων. Ως εκ τούτου, η αλληλεπίδραση με CTNNB1 έχει θεωρηθεί ότι είναι απαραίτητη για την ογκοκατασταλτικό δραστικότητα της APC [3]. Επιπλέον, CTNNB1 είναι μια πολυλειτουργική πρωτεΐνη σηματοδότησης, η οποία συνδέεται επίσης στο E-cadherin, που συνδέει Ε-καδερίνης σε νημάτια ακτίνης και την προώθηση της προσκόλλησης και διαφοροποίηση [4].

κύτταρο Υπό το πρίσμα του κρίσιμου ρόλου του Wnt /APC /CTNNB1 μονοπάτι σηματοδότησης στη διατήρηση της λειτουργίας του παχέος σωστή κύτταρο, είναι πιθανό ότι γενετικές παραλλαγές σε αυτό το μονοπάτι θα μπορούσαν να επηρεάσουν την εξέλιξη του καρκίνου του παχέος. Ωστόσο, δεν έχουν υπάρξει μελέτες που εξετάζουν τη σχέση των κοινών γενετικών παραλλαγών στο Wnt /APC /CTNNB1 γονίδια οδού σε κλινικές εκβάσεις καρκίνου του παχέος εντέρου. Ως εκ τούτου, εφαρμόζεται μια ολοκληρωμένη προσέγγιση για την συστηματική αξιολόγηση των πολυμορφισμών ετικέτα μονού νουκλεοτιδίου (tSNPs) σε δύο βασικά γονίδια στο μονοπάτι Wnt,

APC

και

CTNNB1

, ως προάγγελοι του παχέος πρόγνωση του καρκίνου .

ασθενείς και Μέθοδοι

Πρόσληψη των ασθενών και Συλλογής δεδομένων

Αυτή η ομάδα δημιουργήθηκε από την τράπεζα ιστών του όγκου σε Κίνα Ιατρικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο, την Ταϊβάν. Όλοι οι ασθενείς δει στο China Medical University Hospital, την Ταϊβάν με τη διάγνωση των καρκίνων προσεγγίστηκαν για να συμμετάσχουν. Διακόσια ογδόντα δύο ασθενείς με ιστοπαθολογικά επιβεβαίωσε καρκίνο του παχέος εντέρου εντοπίστηκαν μεταξύ 2001 και 2007? είχε συναινέσει για την παροχή πληροφοριών και ιστών? και είχε υποβληθεί σε συλλογή αίματος για ερευνητικούς σκοπούς. Τα κλινικά δεδομένα και τα αποτελέσματα ελήφθησαν από κλινικά αρχεία ασθενών και παθολογικές εκθέσεις. Μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν θεραπευτική χειρουργική επέμβαση (φάση Ι-ΙΙΙ, n = 233), μακρινή μετάσταση επιβίωση χωρίς ορίστηκε ως ο χρόνος από τη χειρουργική επέμβαση για την ημερομηνία απομακρυσμένων μεταστάσεων ή όταν λογοκρίθηκε το αργότερο την ημερομηνία. Συνολική επιβίωση ορίστηκε ως ο χρόνος από τη διάγνωση (n = 282) μέχρι την ημερομηνία του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία ή όταν λογοκρίθηκε το αργότερο την ημερομηνία εάν οι ασθενείς ήταν ακόμα ζωντανοί. Τα δεδομένα επιβίωσης ενημερώθηκαν πιο πρόσφατα το 2010. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το Διοικητικό Συμβούλιο Institutional Review της Κίνας Ιατρικό Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο και γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς.

SNP επιλογής και Γονοτυπικές

επιλογή SNP έχει περιγραφεί προηγουμένως [5]. Εν συντομία, έχουμε καθορίσει τη γενετική δομή του

APC

και

CTNNB1

χρησιμοποιώντας δημοσίως διαθέσιμα δεδομένα γονότυπο από την κοινοπραξία HapMap [6]. Σύμφωνα με HapMap CHB (Κινέζων Χαν στο Πεκίνο, Κίνα) στοιχεία για τον πληθυσμό, συνολικά 78 SNPs και 36 SNPs με συχνότητα έλασσον αλληλόμορφο (MAF) & gt? 0,10 διευρυμένοι 20 kb της 5 ‘ανάντη και 10 kb του 3’ κατάντη του

APC

και

CTNNB1

γονίδια, αντίστοιχα (χρωμόσωμα 5:112081483- 112219834 για

APC

, χρωμόσωμα 3:41196016- 41.266.938 για

CTNNB1

) . Χρησιμοποιώντας τον αλγόριθμο Tagger [7] που εφαρμόζονται στο πλαίσιο του προγράμματος HaploView [8] και πυκνά δεδομένα του γονότυπου από τον πληθυσμό HapMap CHB, εντοπίσαμε 7 και 5 tSNPs ανισορροπία σύνδεσης για να συλλάβει μη μετρήσιμους γενετικές παραλλαγές με

r

2 μεγαλύτερη από 0,8 σε

APC

και

CTNNB1

, αντίστοιχα.

το γονιδιακό DNA εξήχθη από περιφερικό αίμα με τη χρήση του QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA, USA ) και αποθηκεύτηκε στους -80 ° C μέχρι το χρόνο της μελέτης. Η γονοτύπηση εκτελέστηκε όπως περιγράφηκε προηγουμένως [9] χρησιμοποιώντας Sequenom iPlex υποβοηθούμενης από μήτρα εκρόφησης λέιζερ /ιονισμός-χρόνος πτήσεως (MALDI-TOF) μάζας τεχνολογία φασματομετρία στο Εθνικό Κέντρο για Γονιδιώματος Medicine, Academia Sinica, Ταϊβάν. Το μέσο ποσοστό κλήσεων γονότυπο για αυτά τα SNPs ήταν 98,9%. Κάθε SNP που δεν συμμορφώνονται με την ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

& lt? 0.001) αφαιρέθηκε (n = 2). Έτσι, συνολικά 10 tSNPs συμπεριλήφθηκαν για περαιτέρω στατιστικές αναλύσεις.

Στατιστική Ανάλυση

Ασθενής κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά αυτά συνοψίζονται ως αριθμό και το ποσοστό των ασθενών ή διάμεση τιμή και διατεταρτημοριακό εύρος (IQR) των τιμών. Ηλικία διχοτομήθηκε κατά τη μέση τιμή για την ομάδα. Καρκινοεμβρυϊκό αντιγόνο επίπεδο (CEA) ήταν διαχωρίστηκαν μεταξύ τους στα 5 μg /L, λόγω του συσχετισμού της με ένα αυξανόμενο στάδιο της ορθοκολικού καρκίνου [10]. Οι ενώσεις των 10 μεμονωμένων SNPs και κλινικά χαρακτηριστικά με μακρινή μετάσταση-ελεύθερη και συνολική επιβίωση αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την ανάλυση Kaplan-Meier με δοκιμασία log-rank. Ανώτερης τάξης SNP-SNP αλληλεπιδράσεις αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση δέντρο επιβίωσης από το λογισμικό STREE (https://c2s2.yale.edu/software/stree/), η οποία χρησιμοποιεί αναδρομικές διαχωρισμού για τον εντοπισμό υποομάδες των ατόμων με παρόμοιο κίνδυνο θανάτου [11]. Η δομή δέντρου ξεκινά με τη ρίζα που περιλαμβάνει όλα πληθυσμό της μελέτης, και χρησιμοποιεί τη στατιστική log-rank για να επιλέξετε τη βέλτιστη διάσπαση που κατατάσσονται ασθενείς σε ομάδες χαμηλού και υψηλού κινδύνου. Η αναδρομική διαδικασία συνεχίζει να παράγει επόμενες ομάδες που είναι πιο ομοιογενής από την αρχική ομάδα. Το τελικό μοντέλο είναι μια δομή δέντρου με πολλές δυαδικές διασπάσεις, και κάθε τερματικό αντιπροσωπεύει μια υποομάδα ασθενών με διαφορετικούς κινδύνους θανάτου βασίζεται σε διακριτές συνδυασμούς γονότυπο. Η ανάλυση Kaplan-Meier με δοκιμασία log-rank στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθούν οι επιβιώσεις μεταξύ καθενός από τους τερματικούς υποομάδες. Πολυπαραγοντικές αναλύσεις για να προσδιοριστεί η αλληλεξάρτηση των γονότυπων και άλλους γνωστούς προγνωστικούς παράγοντες, όπως η ηλικία κατά τη διάγνωση, το φύλο, τα επίπεδα CEA, η διαφοροποίηση του όγκου, το στάδιο, lymphovascular εισβολή, περινευρικές εισβολή, και η συμμετοχή των λεμφαδένων, πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του μοντέλου Cox παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων . Στατιστικό Πακέτο για τη Κοινωνικών Επιστημών έκδοση λογισμικού 19.0.0 (ΙΒΜ, Armonk, NY) χρησιμοποιήθηκε για άλλες στατιστικές αναλύσεις. Ένα δύο όψεων

P

αξία των & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών με καρκίνο του παχέος παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Κατά τη διάρκεια της μέσης. παρακολούθησης των 54,5 μηνών, 30 ασθενείς ανέπτυξαν μακρινή μετάσταση και το μακρινό ποσοστό επιβίωσης μετάσταση χωρίς 2-ετών ήταν 87,1%. Ενενήντα δύο ασθενείς έχασαν τη ζωή τους μετά από διάμεση παρακολούθηση 50,0 μήνες και το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5-ετών ήταν 68,3%. Κλινικές μεταβλητές σημαντική συσχέτιση με τόσο μακρινό μετάσταση-free και συνολική επιβίωση συμπεριλαμβάνονται διαφοροποίηση του όγκου, το στάδιο, lymphovascular εισβολή και τη συμμετοχή των λεμφαδένων. Ηλικία ήταν μόνο σχετίζεται με μακρινή μετάσταση επιβίωση χωρίς, και το φύλο, τα επίπεδα CEA, και περινευρικό εισβολή συνδέθηκαν μόνο με τη συνολική επιβίωση.

Η

Ένα σύνολο των 10 tSNPs στο

APC

και

CTNNB1

αναλύθηκαν. Αξιολογήσαμε τη συσχέτιση της κάθε SNP με την κατάσταση επιβίωσης κάτω κυρίαρχη, υπολειπόμενο και πρόσθετο μοντέλα που χρησιμοποιούν τη δοκιμασία log-rank (Πίνακας S1). Δεν παρατηρήσαμε καμία αξιοσημείωτη συσχέτιση των tSNPs σε γονίδια μονοπάτι Wnt με μετάσταση επιβίωση χωρίς, η συνολική επιβίωση, και τα κλινικά χαρακτηριστικά που αναφέρονται στον Πίνακα 1 (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ως εκ τούτου, εμείς διερευνηθούν περαιτέρω ανώτερης τάξης SNP-SNP αλληλεπιδράσεις για να αξιολογηθεί κατά πόσον οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ αυτών των tSNPs θα μπορούσε να καθορίσει τις κλινικές εκβάσεις. Επιβίωση ανάλυση δέντρο προσδιορίζονται ανώτερης τάξης γενετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ των

APC

rs565453,

CTNNB1

2.293.303, και

APC

rs1816769, και η τελική δομή δέντρου προσδιόρισε τέσσερις τερματικό υποομάδες με χαμηλή, μεσοπρόθεσμα, και υψηλού κινδύνου θανάτου, σύμφωνα με την ανάλυση Kaplan-Meier (Εικόνα 1Α). Από υποομάδες 1 και 6 είχαν πολύ λίγες περιπτώσεις (16 και 33 ασθενείς, αντίστοιχα) και είχαν παρόμοια κινδύνους, εμείς τους σε συνδυασμό με την ομάδα χαμηλού κινδύνου. Η ομάδα γενετικό προφίλ χαμηλού κινδύνου είχε ένα συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 89,2%. Σε σύγκριση, η ομάδα μέσου κινδύνου είχε μια 5-ετή συνολικό ποσοστό επιβίωσης 66,1% και η αναλογία κινδύνου (HR) ήταν 3,25 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1,40 – 7,54,

P

= 0,006 , το Σχήμα 1Β και 2]. Η ομάδα υψηλού κινδύνου είχε ένα συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών 58,8% και το HR ήταν 4,39 (95% CI: 1,82 – 10,6,

P

= 0,001). Ωστόσο, καμία γενετική αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε για απομακρυσμένη μετάσταση επιβίωση ελεύθερη. Ανάλυση

(Α) Επιβίωση δέντρο εντοπίζει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ των τριών πολυμορφισμών. καμπύλες (Β) κατά Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση με βάση την ανάλυση δέντρο επιβίωσης. Οι αριθμοί στις παρενθέσεις δείχνουν τον αριθμό των ασθενών.

Η

Για να εκτιμηθεί η προγνωστική επιπτώσεις του προφίλ γενετική αλληλεπίδραση πέρα ​​από τα κλινικά χαρακτηριστικά να επηρεάσει τη συνολική επιβίωση, πραγματοποιήσαμε μια πολυπαραγοντική ανάλυση, προσαρμογή για την ηλικία, φύλο, επίπεδα CEA, η διαφοροποίηση του όγκου, το στάδιο, lymphovascular εισβολή, περινευρικές εισβολή, και η συμμετοχή των λεμφαδένων. Μετά τον έλεγχο για αυτές τις προγνωστικούς παράγοντες, η γενετική αλληλεπίδραση παρέμεινε σημαντική. Σε σύγκριση με την ομάδα γενετικό προφίλ χαμηλού κινδύνου, η ομάδα μέσου κινδύνου παρουσίασε 3,67 φορές αυξημένο κίνδυνο θανάτου (adjusted HR: 3,67, 95% CI: 1,43 – 9,44,

P

= 0,007, Πίνακας 2), και η ομάδα υψηλού κινδύνου είχε 4,57 φορές αυξημένο κίνδυνο θανάτου (adjusted HR: 4,57, 95% CI: 1,73 – 12,1,

P

= 0,002). Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι το προφίλ γενετική αλληλεπίδραση μεταξύ των Wnt SNPs μονοπάτι θα μπορούσε να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για καρκίνο του παχέος εντέρου.

Συζήτηση

Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την προγνωστική σημασία των κοινών γενετικών παραλλαγών στην Wnt /APC /CTNNB1 γονίδια οδού στην επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος. Ένα προφίλ γενετική αλληλεπίδραση ανώτερης τάξης που αποτελείται από το

APC

rs565453,

CTNNB1

2.293.303, και

APC

rs1816769 συνδέθηκαν με τη συνολική επιβίωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι, οι σχέσεις μεταξύ του προφίλ γενετική αλληλεπίδραση και την επιβίωση συνεχίζεται παρά τον έλεγχο για την γνωστή κλινική προγνωστικούς παράγοντες.

APC γενικά θεωρείται βασικό συστατικό του μονοπατιού σηματοδότησης Wnt, και η κύρια λειτουργία του ως ογκοκατασταλτικό πιστεύεται ότι είναι την ικανότητά του να ρυθμίζει αρνητικά την οδό Wnt. rs565453 βρίσκεται στο 3 ‘κατάντη του

APC

γονίδιο, και προβλέπεται να τροποποιήσει μια υποθετική θέση δέσμευσης παράγοντα μεταγραφής για τον παράγοντα μεταγραφής OCT1, σύμφωνα με την πρόβλεψη της SNP Λειτουργία Πύλης [12]. έκφραση OCT1 είναι αυξημένη σε αρκετούς ανθρώπινους καρκίνους και έχει προταθεί ότι σχετίζεται με την εμφάνιση ή την πρόοδο του καρκίνου ή με την αντίσταση των καρκινικών κυττάρων στην ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία [13]. Παρά το γεγονός ότι

APC

rs1816769 στο ιντρόνιο 4 δεν έχει προβλεφθεί η λειτουργία, το τοποθετεί σε ένα υποθετικό μεταθετό στοιχείο θηλαστικών, L1MC4a. Τα μεταθετά στοιχεία στο ανθρώπινο γονιδίωμα θεωρηθεί προηγουμένως αβλαβή, αλλά τώρα είναι γνωστό ότι έχουν επίδραση επί της έκφρασης γονιδίου μέσω τροποποίησης της ποιότητας μεταγραφής ή της ποσότητας, η μεταγραφική παρέμβαση, ή μέσω του ελέγχου των οδών που επηρεάζουν τον κύκλο ζωής του mRNA [14]. CTNNB1 δεν είναι μόνο ένα κλειδί πυρηνικός τελεστή του σηματοδότηση Wnt στον πυρήνα, αλλά και ένα δομικό συστατικό της καντερίνης-based ενώσεις προσφύσεως. Ανισορροπία στις διαρθρωτικές και σηματοδότησης ιδιότητες των CTNNB1 συχνά οδηγεί σε απορυθμισμένη ανάπτυξη που συνδέεται με τον καρκίνο και μετάσταση [15].

CTNNB1

rs2293303 είναι συνώνυμη κωδικοποίησης SNP, αλλά το αλληλόμορφο κινδύνου, Τ, αναμένεται να διαταράξει ένα υποθετικό εξονικό μοτίβο ενισχυτή μάτισμα ανταποκρίνεται στην ανθρώπινη SR πρωτεΐνη SF2 /ASF. Ως εκ τούτου, είναι εύλογο ότι αυτοί οι SNPs θα μπορούσαν να επηρεάσουν την APC /CTNNB1 ματίσματος και έκφρασης με τροποποίηση των συναινετικές αλληλουχίες ματίσματος τοποθεσία, τα μεταθετά στοιχεία, και τον παράγοντα μεταγραφής τοποθεσίες πρόσδεσης. Περαιτέρω πρόστιμο-χαρτογράφηση και λειτουργικές αναλύσεις που απαιτούνται για τον προσδιορισμό των πιθανών SNPs αιτιολογικός και να κατανοήσουν τους ρόλους του APC /CTNNB1 σε ορθοκολικό εξέλιξη του καρκίνου.

Εν ολίγοις, αυτό θα μπορούσε να είναι η πρώτη μελέτη για να αξιολογήσει συστηματικά τη χρήση των tSNPs στο

APC

και

CTNNB1

γονίδια για να προβλέψει τα αποτελέσματα σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου. Βρήκαμε ότι ένα προφίλ γενετικού αλληλεπίδραση υψηλότερης τάξης μεταξύ Wnt SNPs πορεία συνδέθηκε με τη συνολική επιβίωση, ακόμα και μετά την προσαρμογή για την κλινική πρόβλεψης της έκβασης. Τα αποτελέσματα αναφέρονται εδώ περιορίζεται από την ανάλυση του μικρού αριθμού ασθενών. Επιπλέον, ομοιογενή πληθυσμό Κινέζοι Χαν μας μπορεί να κάνει τα ευρήματά μας λιγότερο γενικά σε άλλες εθνοτικές ομάδες. Ανεξάρτητες εξωτερικές μελέτες είναι απαραίτητες για να επικυρωθούν τα συμπεράσματά μας. Εάν επικυρωθεί, αυτές οι βιοδείκτες μπορεί να είναι πολύτιμη για τη διευκόλυνση της εξατομικευμένης αποφάσεις για τη θεραπεία.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Εθνικό γονοτυπικός Κέντρο του Εθνικού Προγράμματος Έρευνας για Genomic Ιατρική, Εθνικό Επιστημονικό Συμβούλιο, την Ταϊβάν, για την τεχνική υποστήριξη τους .

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1.

γονότυπου πολυμορφισμών και οι

P

αξίες της σύνδεσής τους με μακρινή μετάσταση επιβίωση χωρίς και συνολική επιβίωση.

doi: 10.1371 /journal.pone.0056196.s001

(DOC)