Αφηρημένο

Ιστορικό

Ο κίνδυνος θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών (FAES) λόγω της bevacizumab χημειοθεραπεία με βάση δεν έχει περιγραφεί καλά? πραγματοποιήσαμε μια ενημερωμένη μετα-ανάλυση για το θέμα αυτό.

Μέθοδοι

Μια ηλεκτρονική αναζήτηση του Medline, Embase και το κεντρικό μητρώο Cochrane των ελεγχόμενων δοκιμών διεξήχθη για να διερευνήσει τις επιπτώσεις των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών σχετικά με μπεβασιζουμάμπη θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο. Τυχαία ή ορισμένου αποτελέσματος μοντέλα μετα-ανάλυσης χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου (RR) της FAES λόγω της χρήσης της bevacizumab.

Αποτελέσματα

Τριάντα τέσσερις μελέτες είχαν συμπεριληφθεί. Κατανομή με bevacizumab θεραπεία αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο FAES? η RR ήταν 1,29 (95% CI: 1,05 – 1,57). Η ένωση αυτή μεταβάλλεται σημαντικά με τύπους όγκων (

P

= 0,002) και χημειοθεραπευτικών παραγόντων (

P

= 0.005), αλλά όχι με bevacizumab δόση (

P

= 0.90). Αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του προστάτη, και του καρκίνου των ωοθηκών. Ωστόσο, Faes ήταν χαμηλότερα σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab. Επιπλέον, bevacizumab συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο FAES σε ασθενείς που έλαβαν συγχορήγηση πράκτορες της ταξάνες ή /και η πλατίνα.

Συμπέρασμα

Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, η προσθήκη bevacizumab σχετίστηκε με αυξημένος κίνδυνος FAES μεταξύ των ασθενών με ειδικούς τύπους όγκων, ιδιαίτερα όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, όπως η πλατίνα

Παράθεση:. Huang η Zheng Υ, Zhu J, Zhang J, Τσεν H, Chen X (2014) μια Ενημέρωση μετα-ανάλυση των Θανατηφόρα ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από Bevacizumab θεραπεία στους ασθενείς με καρκίνο. PLoS ONE 9 (3): e89960. doi: 10.1371 /journal.pone.0089960

Συντάκτης: Robert Lafrenie, Sudbury Περιφερειακό Νοσοκομείο, Καναδάς

Ελήφθη: 22, Νοέμ., 2013? Αποδεκτές: 21 Ιανουαρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 5 Μαρτίου, 2014

Copyright: © 2014 Huang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η bevacizumab, ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), έχει αποδειχθεί ότι είναι ευεργετική στην θεραπεία πολλών τύπων καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων μεταστατικών μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου, καρκίνο του νεφρού, μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), και του καρκίνου του μαστού [1] – [5]. Ωστόσο, οι παρενέργειες που απειλούν τη ζωή που συνδέονται με τη χρήση του bevacizumab έχουν αναφερθεί, συμπεριλαμβανομένης της γαστρεντερικής (GI) διάτρηση, μη επούλωση πληγών, αιμορραγία, θρομβοεμβολικά επεισόδια, σοβαρή υψηλή αρτηριακή πίεση, την έγχυση αντιδράσεις, εγκεφαλικό επεισόδιο, και καρδιακά προβλήματα [6] , [7].

Θανατηφόρα ανεπιθύμητες ενέργειες (FAES) ορίζονται ως θανάτους που συνδέονται με τη χρήση ενός φαρμακευτικού παράγοντα [8]. Μια προηγούμενη μελέτη χρησιμοποιώντας συγκεντρωτική ανάλυση 16 τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών (RCT που), η οποία περιελάμβανε 10.217 ασθενείς συνολικά, ανέφερε ότι bevacizumab, σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο FAES σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνη της [9]. Η ένωση αυτή μεταβάλλεται σημαντικά με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, αλλά όχι με τους τύπους όγκων ή bevacizumab δόση. Ωστόσο, αρκετές μετα-αναλύσεις, όπου Faes ήταν το δευτερεύον καταληκτικό σημείο, έδειξε σύγκρουση αποτελέσματα [10] – [14]. Υπάρχουν μερικά ζητήματα σχετικά με τη χρήση του bevacizumab που δεν έχουν πλήρως μελετηθεί. Πρώτον, οι μελέτες σχετικά με την επίδραση της bevacizumab στη FAES απέβησαν άκαρπες μέχρι στιγμής. Δεύτερον, επειδή bevacizumab συσχετίστηκε με οφέλη επιβίωσης σε ορισμένες δοκιμές, αυτό σημαίνει ότι οι ασθενείς σε αυτές τις δοκιμές που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab είχε περισσότερο χρόνο να αναπτυχθεί FAES σύγκριση με τους μάρτυρες? Αυτή η πιθανή προκατάληψη μπορεί να επηρεάσει τα συνολικά αποτελέσματα.

Λαμβάνοντας υπόψη τα αντικρουόμενα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεων και τον αριθμό των RCT που έχουν εκδοθεί από τότε, πραγματοποιήσαμε μια ενημερωμένη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί η επίδραση της bevacizumab για την εμφάνιση της FAES σε ασθενείς με καρκίνο.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγικής

σύμφωνα με δήλωση PRISMA [15], πραγματοποιήσαμε μια βιβλιογραφική έρευνα για το σκοπό εντοπισμό τυχαιοποιημένες μελέτες. Ψάξαμε τις ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων Medline, Embase και το Κεντρικό Μητρώο Cochrane των ελεγχόμενων δοκιμών μέχρι τον Αύγουστο του 2013. Η αναζήτηση όρων που περιλαμβάνονται «bevacizumab», «Avastin», και «καρκίνος». Διάσκεψη αποσπάσματα από την Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας που πραγματοποιήθηκε μέχρι Αύγ 2013 περιέχει όρους όπως μπεβασιζουμάμπη και Avastin επίσης αναζήτηση προκειμένου να εντοπίσει τις σχετικές κλινικές δοκιμές, και πρωτότυπο συγγραφείς επαφή για πιθανή αδημοσίευτα στοιχεία. Έχουμε, επίσης, έψαξε για τυχόν πρόσθετες μελέτες στις λίστες αναφοράς πρόσφατη μετα-ανάλυση της bevacizumab θεραπεία για τον καρκίνο. Για διπλές εκδόσεις, περιλαμβάνονταν μόνο τα πιο λεπτομερή άρθρα. αναζητήσεις μας περιορίστηκαν σε δοκιμές σε ανθρώπους και καμία γλώσσα ήταν περιορισμένη.

Τα κριτήρια επιλεξιμότητας

Τα αποτελέσματα της αναζήτησης στη συνέχεια ελέγχονται με βάση τα ακόλουθα κριτήρια.

τύποι μελέτες

:. οι συμμετέχοντες επιλέχθηκαν από δοκιμές που είτε τυχαιοποιημένη φάσης II ή φάσης ΙΙΙ σε ασθενείς με καρκίνο

Παρεμβάσεις

: οι συμμετέχοντες τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με bevacizumab ή μη bevacizumab που περιέχει θεραπεία

Αποτελέσματα

:.. Ο αριθμός των FAES αναφέρθηκε ξεχωριστά για την ομάδα bevacizumab θεραπείας και της ομάδας ελέγχου

Η

εξαγωγή δεδομένων και αξιολόγηση της ποιότητας

Δύο στατιστικολόγοι εξάγεται ανεξάρτητα πληροφορίες από περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποιώντας μια τυποποιημένη μορφή? ένα τρίτο στατιστικολόγος τους επαληθεύονται. Οι πληροφορίες που συλλέγονται περιλαμβάνονται: ο πρώτος συγγραφέας, εκδόσεις έτους, δοκιμαστική φάση, το μέγεθος του δείγματος, σκέλη θεραπείας, η μέση διάρκεια της θεραπείας, η δοσολογία της bevacizumab, καθώς και τον αριθμό των Faes. αξιολόγηση της ποιότητας του περιλαμβάνονται μελέτες διεξήχθη από δύο ανεξάρτητους ερευνητές με τη συλλογή δεδομένων σχετικά με τις πηγές της συστηματικής μεροληψίας χρησιμοποιώντας το σκορ Jadad [16]. εξετάστηκαν μεθοδολογικά χαρακτηριστικά μεγαλύτερη σημασία για τον έλεγχο της προκατάληψης, συμπεριλαμβανομένων:. τυχαία γενιά ακολουθία, απόκρυψη της κατανομής, τύφλωση των συμμετεχόντων και του προσωπικού, τύφλωση της αξιολόγησης αποτελέσματος, και ελλιπή στοιχεία έκβαση [16]

ανάλυση

Δεδομένα

δεδομένα αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Διευθυντής κριτική (Έκδοση 5.1). Για τον υπολογισμό της επίπτωσης, ο αριθμός των ασθενών με FAES και το μέγεθος του δείγματος της κάθε ομάδας εκχυλίζονται από τα επιλεγμένα δοκιμές? και το ποσοστό των ασθενών με FAES και 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) προήλθαν για κάθε μελέτη. Η μέθοδος Mantel-Haenszel χρησιμοποιήθηκε για τον υπολογισμό των RR και 95% CI των FAES σε ασθενείς εκχωρηθεί σε bevacizumab ομάδα έναντι της ομάδας ελέγχου στην ίδια μελέτη. Εκτιμήσαμε την στατιστική ετερογένεια μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται στο μετα-ανάλυση με Q στατιστική Cochrane, καθώς και ποσοτικοποιημένες ασυνέπεια με το I

2 Στατιστική [100% × (Q – DF) /Q]. Όταν

2 στατιστικό ήταν μεγαλύτερη από 50%, γεγονός που υποδηλώνει σημαντική ετερογένεια, χρησιμοποιήθηκε ένα τυχαίο εφέ μοντέλο, ενώ ένα σταθερό μοντέλο επιπτώσεις χρησιμοποιήθηκε όταν I

2 στατιστικό στοιχείο ήταν λιγότερο από το 50% [17], γεγονός που υποδηλώνει ότι η ετερογένεια θα μπορούσε να αγνοηθεί. Η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με τη χρήση των δοκιμών Begg και Egger. Μια ρ-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Πραγματοποιήσαμε τέσσερις αναλύσεις υποομάδων:. (1) για την εκτίμηση επιπτώσεων ξεχωριστά ανάλογα με τον τύπο του όγκου? (2) για την εκτίμηση αποτελεσμάτων ξεχωριστά για χαμηλή δόση (2,5 mg /kg ανά εβδομάδα) και υψηλή δόση (5 mg /kg ανά εβδομάδα)? (3) για την εκτίμηση αποτελεσμάτων χωριστά, σύμφωνα με χημειοθεραπευτικό παράγοντα? (4) για την εκτίμηση επιπτώσεων χωριστά σύμφωνα με διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS). Τα συνοπτικά ΕΑ για υποομάδες συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο τεστ chi-τετράγωνο.

Αποτελέσματα

Αποτελέσματα αναζήτησης

Ένα σύνολο από 1.152 μοναδικούς τίτλους και περιλήψεις βρέθηκαν από την αρχική αναζητήσεις η ηλεκτρονική βάση δεδομένων. Εφαρμόσαμε τα κριτήρια ένταξης /αποκλεισμού να φιλτράρει 1.078 τίτλους και περιλήψεις. Ένα επιπλέον 40 άρθρα εξαιρέθηκαν περαιτέρω ύστερα από επανεξέταση πλήρους κειμένου. Επομένως, η τελική βάση δεδομένων μας περιλαμβάνονται 34 μελέτες (8 φάση 2 και 26 φάση 3) περιλαμβάνει 25.424 συμμετέχοντες [1] -. Οι λεπτομέρειες της ροής επιλογής μελέτης που περιγράφεται στο Σχήμα 1.

Η

χαρακτηριστικά Μελέτη

Η πληθυσμό αναφοράς για τις αναλύσεις αυτές περιλαμβάνονται 25.424 ασθενείς, από τους οποίους 13.656 ήταν τυχαία για να λάβουν bevacizumab και 11.768 χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες ελέγχου (Πίνακας 1). Οι ασθενείς που περιλαμβάνονται σε αυτές τις δοκιμές ακολούθησαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας που ορίζονται από κάθε μοναδική δίκη και γενικά περιελάμβανε ασθενείς με καλή κατάσταση απόδοσης. Δέκα δοκιμές διεξήχθησαν σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου, δέκα ασθενείς με καρκίνο του μαστού, επτά σε ασθενείς με καρκίνο μη-μικρών κυττάρων του πνεύμονα, τρεις σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών, κάθε δύο στον καρκίνο νεφρικών κυττάρων και οι ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος, ένας από κάθε στον καρκίνο του προστάτη, καρκίνο του στομάχου, εκτεταμένες σταδίου καρκίνο μικρών κυττάρων του πνεύμονα (SCLC), αντίστοιχα. Οι παράγοντες συν-θεραπείας που χορηγείται ποικίλη με τύπους όγκων. Επιπλέον, 5.377 (39,4%) των ασθενών που έλαβαν bevacizumab-έλαβε σε μια ένταση δόση 2,5 mg /kg ανά εβδομάδα, και 8.279 (60.6%) έλαβαν αυτό σε 5 mg /kg ανά εβδομάδα. Εξέταση των μεμονωμένων σχεδιασμού μελέτη αποκάλυψε ότι οι αλληλουχίες κατανομή τυχαιοποιημένη θεραπεία παρήχθησαν σε όλες τις μελέτες που συμπεριλήφθηκαν? 14 δοκιμές διπλά τυφλή. Η μέση βαθμολογία Jadad ήταν 3 (εύρος = 2-4) και την αξιολόγηση της ποιότητας πρότεινε ότι η συνολική ποιότητα της μελέτης ήταν δίκαιη.

Η

Η συχνότητα των FAES

Υπήρχαν 241 FAES αναφέρθηκε για 13.656 ασθενείς που έλαβαν bevacizumab (Πίνακας 2). Η υψηλότερη συχνότητα (6,06%? 95% CI: 0,99% -11,12%) παρατηρήθηκε σε ένα παγκρεατικό καρκίνο δίκη. Η χαμηλότερη συχνότητα (0,69%? 95% CI: 0,28% -1,09%) παρατηρήθηκε στις μελέτες ασθενών με καρκίνο του μαστού. Χρησιμοποιώντας ένα τυχαίο εφέ μοντέλο βρήκαμε ότι η περίληψη συχνότητα των FAES σε ασθενείς που λαμβάνουν bevacizumab ήταν 1,48% (95% CI: 1,12% -1,83%).

Η

αναλογία Κίνδυνος FAES

για να εκτιμηθεί η συμβολή της bevacizumab στην ανάπτυξη της FAES, υπολογίσαμε τη συνολική RR της Faes. Η συνολική RR του FAES για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab σε σύγκριση με εκείνη της ομάδας ελέγχου ήταν 1.29 (95% CI: 1,05 – 1,57), μια στατιστικά σημαντική διαπίστωση (Ρ = 0,01) με ασήμαντη ετερογένεια (Ι

2 = 16% ) (Σχήμα 2).

η

η ανάλυση των υποομάδων ανάλογα με τον τύπο του όγκου

Πραγματοποιήσαμε μία ανάλυση υποομάδας για να διαπιστωθεί αν ο τύπος του όγκου είχε επίδραση στην RR της FAES με bevacizumab. Σημαντικά αυξημένο κίνδυνο FAES παρατηρήθηκε στους ακόλουθους τύπους όγκου: NSCLC (RR, 1,88? 95% CI, 01.15 – 03.07), ο καρκίνος του παγκρέατος (RR, 1,83? 95% CI, 01.07 – 03.14), ο καρκίνος του προστάτη (RR, 3,34 ? 95% CI, 1,35 – 8,25), τον καρκίνο των ωοθηκών (RR, 2,35? 95% CI, 1,03 έως 5,33). Σημαντικά μειωμένο κίνδυνο FAES παρατηρήθηκε στον καρκίνο του μαστού (RR, 0,61? 95% CI, 0,39 έως 0,95). RR της FAES ποικίλλει σημαντικά ανάλογα με τον τύπο του όγκου (

P

= 0,002) (Πίνακας 2).

Η ανάλυση των υποομάδων σύμφωνα με το δοσολογικό σχήμα

Για να διερευνηθεί αν δοσολογικά σχήματα έχουν τη δυνατότητα να αλλάξει τη σύνδεση της bevacizumab με κίνδυνο FAES, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδας κατανεμημένες ανάλογα με την κατηγορία της δόσης, όπως ομάδα υψηλής δόσης (5 mg /kg ανά εβδομάδα) και η ομάδα χαμηλής δόσης (2,5 mg /kg ανά εβδομάδα). Ούτε η χαμηλή δόση ούτε η χορήγηση υψηλής δόσης συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο Faes. Για την ομάδα υψηλής δόσης, η RR των FAES για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab σε σύγκριση με εκείνη για τον έλεγχο ήταν 1,29 (95% CI: 0,98 – 1,69). Για την ομάδα χαμηλής δόσης, η RR ήταν 1,25 (95% CI: 0.96-1.64). Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των δοσολογικά σχήματα (

P

= 0,90) (Πίνακας 2).

Η ανάλυση των υποομάδων σύμφωνα με σχήμα χημειοθεραπείας

Για να προσδιορίσετε αν το είδος των χημειοθεραπευτικών παράγοντας μπορεί να μεταβάλει τη σύνδεση της bevacizumab με κίνδυνο FAES, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση υποομάδας κατανεμημένες ανάλογα με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες. Χωρίσαμε όλες τις δοκιμές σε δύο σκέλη: συν-θεραπεία με πλατίνα (σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, ή οξαλιπλατίνη) και συν-θεραπεία χωρίς πλατίνα. Η RR της bevacizumab με πλατίνα ήταν 1,54 (95% CI: 01.11 – 02.13) vs 1.15 (95% CI: 0,89 – 1,48) για τους μη-πλατίνα. Εμείς διαιρούνται περαιτέρω όλες τις δοκιμές σε δύο επιπλέον βραχίονες: ταξάνες (πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη) και συν-θεραπεία χωρίς ταξάνες. Η RR της bevacizumab με ταξάνες ήταν 1,60 (95% CI: 01.14 – 02.25) vs 1,14 (95% CI: 0,89 – 1,46) για τους μη-ταξάνες. Σημαντική αύξηση του κινδύνου παρατηρήθηκε σε bevacizumab συν-θεραπεία με πλατίνα και ταξάνες, η RR ήταν 3,57 (95% CI: 1,83 – 7,00). Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των χημειοθεραπευτικών τάξεις (

P

= 0,005) (Πίνακας 2).

Η ανάλυση των υποομάδων σύμφωνα με διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη

Θα διερευνηθεί κατά πόσον η διάρκεια της χρήσης της bevacizumab οδήγησε σε αυξημένο κίνδυνο υψηλής ποιότητας VTE. Χρησιμοποιήσαμε διάμεση PFS ως υποκατάστατο για τη διάρκεια της θεραπείας, και πραγματοποιείται μια ανάλυση υποομάδας κατανεμημένες ανάλογα με PFS. Η διάμεση PFS ήταν παρόμοια μεταξύ bevacizumab και ελέγχου εναντίον διάμεση PFS όταν ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ bevacizumab και ελέγχου. Η RR για την παρόμοια διάμεση PFS μεταξύ bevacizumab και ελέγχου ήταν 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) για την σημαντικά διαφορετική διάμεση PFS μεταξύ bevacizumab και ελέγχου. Η RR των FAES δεν διαφέρει σημαντικά από τη διαφορά της διάμεσης τιμής PFS μεταξύ bevacizumab ομάδας και της ομάδας ελέγχου (P = 0,45) (Πίνακας 2).

Κίνδυνος συγκεκριμένες θανατηφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών

Ατομική καθορίζονται και μη καθορισμένες αιτίες FAES που αναφέρονται στον πίνακα 3. Όπως φαίνεται, 89 Faes εντός ομάδα του bevacizumab και 34 FAES εντός της ομάδας ελέγχου αναφέρθηκαν καθοριστεί. Από τις αναφερόμενες αιτίες FAES, τα ποσοστά αιμορραγίας, πνευμονική εμβολή, ουδετεροπενία, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν αριθμητικά υψηλότερες στις bevacizumab σκέλη θεραπείας. Άλλες αιτίες των θανάτων ήταν σπάνια και εμφανίστηκαν σε απομόνωση.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

Δεν υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης ανιχνεύθηκε για την RR της FAES σε αυτή τη μελέτη είτε Begg ή δοκιμή Egger του ( RR της Faes:. Begg για τη δοκιμή P = 0,423? Egger για τη δοκιμή P = 0.660)

Συζήτηση

Πραγματοποιήσαμε μια ενημερωμένη και συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των αποδεικτικών στοιχείων όσον αφορά τον κίνδυνο FAES στον καρκίνο ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με bevacizumab. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, η προσθήκη bevacizumab σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο Faes.

Τα αποτελέσματα μας έδειξαν ότι ο πιο σημαντικός κίνδυνος FAES ήταν σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη και NSCLC, όπως αναφέρθηκε από άλλοι [14]. Η ανάλυσή μας πρότεινε, επίσης, ότι δεν υπάρχει σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [12], σε συμφωνία με ένα άλλο που δημοσιεύτηκε πρόσφατα μετα-ανάλυση. Μια προηγούμενη μετα-ανάλυση έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική σχέση βρέθηκε μεταξύ μπεβασιζουμάμπη και FAES [11], αλλά Faes ήταν ακόμη χαμηλότερο για τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab στην παρούσα μελέτη. Σε αντίθεση με Ranpura κ.ά. [9], βρήκαμε ότι η RR του FAES συνδέονται με bevacizumab ποικίλει σημαντικά με τύπους όγκων (Ρ = 0,002). Μπορεί να δείχνουν ότι η αλληλεπίδραση ογκοειδικό μεταξύ μπεβασιζουμάμπη και τύπο του όγκου από την άποψη της τοξικότητας δεν μπορεί να αποκλειστεί, και ότι η τοξικότητα bevacizumab σχετίζονται μπορεί έτσι να συνέβαλαν στην αρνητική έκβαση των μελετών σε NSCLC, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του προστάτη, και του καρκίνου των ωοθηκών . Για παράδειγμα, σε μια μελέτη φάσης ΙΙ θεραπεία ασθενών που παρουσιάζονται με ιστολογία εκ πλακώδους επιθηλίου με θεραπεία συνδυασμού χημειοθεραπείας και bevacizumab τέσσερις από τους δεκατρείς ασθενείς κατέληξαν με απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες αιμόπτυση [34].

Ranpura et al [9] διαπίστωσε ότι η σύνδεση της bevacizumab με FAES ήταν στατιστικά σημαντική μετά από μεγαλύτερη δοσολογία της bevacizumab (5,0 mg /kg την εβδομάδα) για ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Η διαπίστωση αυτή δεν επιβεβαιώθηκε στην ανάλυσή μας. Τα αποτελέσματά μας έδειξαν ότι η συσχέτιση της bevacizumab με FAES δεν ήταν στατιστικά σημαντικό στην υποομάδα των δύο υψηλότερη δόση της bevacizumab (5,0 mg /kg την εβδομάδα) ή μικρότερη δόση bevacizumab (2,5 mg /kg ανά εβδομάδα). Επιπλέον, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ των υψηλών και χαμηλών δόσεων της bevacizumab (

P

= 0.90). Αυτό δείχνει ότι τα δοσολογικά σχήματα δεν μπορεί να μεταβάλει τη σύνδεση της bevacizumab με κίνδυνο Faes.

Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν την προηγούμενη μελέτη από Ranpura et al [9], η οποία διαπίστωσε επίσης σημαντική διαφορά σε κίνδυνο FAES με bevacizumab μεταξύ των διαφόρων χημειοθεραπευτικά (

P

= 0,005). Αυτό μπορεί να συμβαίνει επειδή η θεραπεία με bevacizumab, σε συνδυασμό με την πλατίνα ή ταξάνες, οδήγησε σε περισσότερες τοξικές επιδράσεις από bevacizumab σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες. Μια RCT σύγκριση bevacizumab συν πακλιταξέλη με μπεβασιζουμάμπη συν καπεσιταβίνη πρότεινε ότι το ποσοστό των ασθενών που διακόπτουν τη χημειοθεραπεία λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν διπλάσια με paclitaxel σε σύγκριση με καπεσιταβίνη [47]. Μια άλλη μελέτη συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της bevacizumab σε συνδυασμό με διάφορα σχήματα κλασική χημειοθεραπεία και διαπίστωσε ότι βαθμού 3 έως 5 ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλότερο στις bevacizumab συν ταξάνη όπλων σε σύγκριση με bevacizumab συν καπεσιταβίνη ή ανθρακυκλίνη όπλων [33].

Οι ασθενείς σε ορισμένες δοκιμές έμεινε σε θεραπεία με bevacizumab για πολύ μεγαλύτερο χρονικό διάστημα από ό, τι οι ομάδες ελέγχου επειδή μπεβασιζουμάμπη βελτιωθεί PFS. Έτσι, είναι πιθανό ότι οι ασθενείς σε αυτές τις δοκιμές που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab έχουν περισσότερο χρόνο για να αναπτύξουν FAES από τους ελέγχους [48]. Ως εκ τούτου, αναλύσαμε τρεις μελέτες [19], [30], [43], στην οποία bevacizumab δεν σχετίστηκε με παρατεταμένο χρόνο μέχρι την πρόοδο και δύο άλλες μελέτες όπου FAES αναφέρθηκαν κατά τη φάση της χημειοθεραπείας παρά την παρατεταμένη φάση θεραπείας [27], [39]. Βρήκαμε ότι η RR του FAES με bevacizumab από αυτές τις πέντε δοκιμασίες ήταν 1,54 (0,89, 2,69) vs 1,23 (1,00, 1,52) σε σύγκριση με τις άλλες τριάντα δοκιμές, όπου bevacizumab συσχετίστηκε με σημαντικά παρατεταμένο χρόνο έως την εξέλιξη. Έτσι, φαίνεται ότι οι δυνατότητες προκαταλήψεις οφείλεται σε παρατεταμένο χρόνο έως την εξέλιξη που σχετίζεται με bevacizumab δεν μπορεί να έχει επίδραση στον κίνδυνο της Faes.

Παρόμοια με άλλες μετα-αναλύσεις, κριτική μας έχει αρκετούς περιορισμούς. Πρώτον, στην περίπτωση των κριτηρίων επιλογής των ασθενών, οι τάξεις των χημειοθεραπευτικών παραγόντων ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των μελετών, οι οποίες είναι πιθανό να παράγει ορισμένα αποτελέσματα για το τελικό αποτέλεσμα. Δεύτερον, μερικές μελέτες δεν κάνει σαφή διαχωρισμό μεταξύ της νόσου που σχετίζονται και μη ασθενειών που σχετίζονται με μοιραία γεγονότα. Είναι πιθανό ότι ορισμένες από τις FAES δεν σχετίζονται με την αγωγή, η οποία είναι πιθανό να προκαλέσει ανακρίβειες στην έκβαση εκθέσεων. Τρίτον, όλες οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες διεξήχθησαν σε ασθενείς με επαρκή λειτουργία των οργάνων κατά την έναρξη της μελέτης, ενώ η σχέση μεταξύ μπεβασιζουμάμπη και FAES στο γενικό πληθυσμό των ασθενών και οι ασθενείς με δυσλειτουργία οργάνων είναι ακόμη ασαφή. Τέλος, όπως Faes δεν είχαν καθοριστεί στις περισσότερες μελέτες, δεν θα μπορούσαμε να χαρακτηρίζουν πλήρως την αιτία της Faes.

Εν κατακλείδι, η χρήση του bevacizumab σχετίστηκε με μια μικρή αλλά σημαντική αύξηση του κινδύνου για θανατηφόρο ναρκωτικά σχετικές εκδηλώσεις, ειδικά όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπευτικούς παράγοντες όπως ο λευκόχρυσος (σισπλατίνη, καρβοπλατίνη, οξαλιπλατίνη ή) και ταξάνες (πακλιταξέλη ή ντοσεταξέλη). Η αναλογία κινδύνου FAES συνδέονται με bevacizumab ποικίλει σημαντικά με τύπους όγκων, αλλά όχι με bevacizumab δόση. Οι ασθενείς με NSCLC, καρκίνο του παγκρέατος, καρκίνο του προστάτη, των ωοθηκών και του καρκίνου είχαν σημαντική αύξηση του κινδύνου της Faes. Επιπλέον, Faes ήταν χαμηλότερη για τους ασθενείς με καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab. Με βάση την μελέτη μας, σε συνδυασμό με τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις, εμείς συνιστούμε ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με bevacizumab θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για αιμορραγία, διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, πνευμονική εμβολή, και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0089960.s001

(DOC)