Αφηρημένο

Υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι η μετφορμίνη, ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο θεραπεία για το διαβήτη, μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να αναδιαμορφωθεί ως οικονομικό και ασφαλή θεραπευτική του καρκίνου. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να προσδιορίσει αν σταδίου III-IV ή ασθενείς με υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου που χρησιμοποιούν μετφορμίνη κατά τη διάρκεια θεραπείας με χημειοθεραπεία έχουν βελτιώσει την επιβίωση. Για να δοκιμάσετε αυτό το αναλύσαμε αναδρομική ομάδα των υποκειμένων σε δύο ανεξάρτητους φορείς που έλαβαν χημειοθεραπεία για τη φάση ΙΙΙ-IV ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου από το 1992 έως το 2011. Η διάγνωση του διαβήτη, η χρήση μετφορμίνης, δημογραφικά στοιχεία, ο καρκίνος του ενδομητρίου κλινικο-παθολογικών παραμέτρων, και η διάρκεια επιβίωσης είχαν αποσπαστεί. Το κύριο αποτέλεσμα ήταν η συνολική επιβίωση. Η τελική ομάδα περιελάμβανε 349 ασθενείς, 31 (8,9%) είχαν διαβήτη και χρησιμοποιείται μετφορμίνη, 28 (8,0%) είχαν διαβήτη, αλλά δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη, και 291 (83,4%) δεν έχουν διαβήτη. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 45,6 μήνες για τους ασθενείς με διαβήτη που χρησιμοποιείται μετφορμίνη σε σύγκριση με 12,5 μήνες για τους ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη και 28,5 μήνες για τους ασθενείς χωρίς διαβήτη (log-rank test συγκρίνοντας τις τρεις ομάδες

P

= 0,006). Σε ένα μοντέλο προσαρμοσμένο για συγχυτικούς παράγοντες, η διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των τριών ομάδων παρέμενε στατιστικά σημαντική (

P

= 0,023). Η βελτίωση στην επιβίωση μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης δεν εξηγείται από την καλύτερη κατάσταση της βάσης υγεία ή την πιο επιθετική χρήση χημειοθεραπείας. Συνολικά, τα ευρήματα σε αυτή την αναδρομική ομάδα των ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου με σταδίου III-IV ή υποτροπιάζουσα νόσο που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία δείχνουν ότι οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη οι οποίοι λαμβάνουν ταυτόχρονα αγωγή με μετφορμίνη επέζησαν περισσότερο από ό, τι οι ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη.

Παράθεση: Ezewuiro O, Grushko ΤΑ, Kocherginsky Μ, Habis Μ, Hurteau JA, Mills ΚΑ, et al. (2016) Σύλλογος μετφορμίνη Χρήση με αποτελέσματα σε προχωρημένο καρκίνο του ενδομητρίου υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία. PLoS ONE 11 (1): e0147145. doi: 10.1371 /journal.pone.0147145

Επιμέλεια: Xing Xie, Zhejiang University School of Medicine, ΚΙΝΑ

Ελήφθη: 1 Σεπτέμβρη 2015? Αποδεκτές: 29 Δεκέμβρη, 2015? Δημοσιεύθηκε: 20 του Ιανουαρίου του 2016

Copyright: © 2016 Ezewuiro et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Λόγω επιτροπή δεοντολογίας (IRB) οι κανονισμοί και η ανησυχία για την προστασία της ιδιωτικής ζωής του ασθενούς, δεν μπορούμε να κάνουμε τα ελάχιστα δεδομένα που διατίθενται στο κοινό. Οι αναγνώστες μπορούν να επικοινωνούν με το αντίστοιχο συγγραφέα να ζητήσει τα δεδομένα και, εάν το Πανεπιστήμιο του Σικάγο και του Πανεπιστημίου Συστήματα Υγείας Θεσμικές Επιτροπές /Δεοντολογίας NORTHSHORE Data Access εγκρίνει, τα δεδομένα θα είναι διαθέσιμα στους ενδιαφερόμενους ερευνητές

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα είναι χρηματοδοτήθηκε από το P50 CA136393 National Cancer Institute NCI (GF και ILR), NCI Τ32 CA009566 (Ο.Ε.), NCI Κ12 CA139160 (TAG), CTSA-ITM CS UL1 RR024999 (TAG), National Institutes of Health, Eunice Kennedy Shriver Εθνική Ινστιτούτο Υγείας του Παιδιού και Ανθρώπινης Ανάπτυξης (2K12HD000849-26) (ILR), Βιοστατιστική Πυρήνας διευκόλυνση του Πανεπιστημίου του Σικάγο Ιατρικής Περιεκτική Κέντρο Καρκίνου (NCI CA014599), Ψυχαγωγία Βιομηχανία Ίδρυμα Εθνικής Γυναικών Cancer Research Alliance Program (OIO), και η αμερικανική Διοικητικού συμβουλίου της Μαιευτικής και Γυναικολογίας (ILR). Το έργο αχθοφόρος σιδηροδρομικού σταθμού στο Πανεπιστήμιο του Σικάγου φιλοξενείται και διαχειρίζεται από το Κέντρο Έρευνας Πληροφορικής και χρηματοδοτείται από το Τμήμα Βιολογικών Επιστημών και από το Ινστιτούτο για Translational Medicine, CTSA αριθμό επιχορήγηση UL1 TR000430 από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνιστικά συμφέροντα υπάρχουν

Εισαγωγή

η μετφορμίνη (N, N dimethybiguanide) είναι ένας από του στόματος αντιδιαβητικά ναρκωτικών στην διγουανιδίων. Η ένωση κλινικά αναπτύχθηκε ως μια θεραπεία του διαβήτη στη δεκαετία του 1950 από τον Jean αστέρια, που το όνομά του Glucophage, που σημαίνει τρώγων γλυκόζης [1]. Η μετφορμίνη εγκρίθηκε από την Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία του διαβήτη το 1995, και αργότερα συνιστάται ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το διαβήτη τύπου ΙΙ από την Αμερικανική Διαβητολογική Εταιρεία [2]. Επιπλέον, η μετφορμίνη χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία του συνδρόμου πολυκυστικών ωοθηκών, μια χρήση που δεν έχει εγκριθεί από το FDA [3].

Μια προστατευτική επίδραση της μετφορμίνης κατά του καρκίνου προτάθηκε για πρώτη φορά το 2005, σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων από τον Evans et al., οι οποίοι ανέφεραν ότι οι ασθενείς με διαβήτη τύπου II κατεργάζεται με μετφορμίνη είχαν μειωμένο κίνδυνο καρκίνου [4]. Αρκετές αναφορές ακολούθησε με παρόμοια ευρήματα [5-7]. Το 2013, μια μετα-ανάλυση των έξι μελέτες παρατήρησης (24.410 ασθενείς) διαπιστώθηκε ότι η χρήση της μετφορμίνης συσχετίστηκε με μειωμένο κίνδυνο θανάτου λόγω καρκίνου (OR 0,65, 95% CI 0,53 – 0,80? P & lt? .0001) [8] . Υποτίθεται ότι οι αντικαρκινικές επιδράσεις μετφορμίνη που διαμεσολαβείται από συστημικές επιδράσεις μέσω μειώνοντας τόσο ινσουλίνης και της γλυκόζης και με άμεσες επιδράσεις στα καρκινικά κύτταρα μέσω της ενεργοποίησης των κρίσιμων σηματοδοτικών μονοπατιών, συμπεριλαμβανομένων AMP-ενεργοποιημένη κινάση (ΑΜΡΚ) [9].

Όπως αναθεωρηθεί πρόσφατα [10,11], αρκετές

in vitro

και μελέτες παρατήρησης έχουν αξιολογήσει τα πιθανά οφέλη της μετφορμίνης για την πρόληψη ή τη θεραπεία γυναικολογικών καρκίνων. Ωστόσο, η βιολογική σκεπτικό για τη χρήση μετφορμίνης στον καρκίνο μπορεί να είναι ισχυρότερο για καρκίνο του ενδομητρίου. Κίνδυνο καρκίνου του ενδομητρίου αυξάνεται στη ρύθμιση της παχυσαρκίας [12] και υπερινσουλιναιμία [13], και οι δύο παράγοντες κινδύνου θα μπορούσε να τροποποιηθεί με μετφορμίνη, δεδομένου ότι χρησιμοποιείται για το διαβήτη και το μεταβολικό σύνδρομο θεραπεία. Σε μελέτες που χρησιμοποιούν ενδομητρίου καρκινικές κυτταρικές σειρές, οι ερευνητές έχουν αναφέρει μία δοσο-εξαρτώμενη αναστολή της κυτταρικής ανάπτυξης με αγωγή με μετφορμίνη [14-18]. Σε μοντέλα ποντικού, η θεραπεία με μετφορμίνη μειωμένη ενδομητρίου βάρος του όγκου κατά 50% περίπου σε ένα μοντέλο ξενομοσχεύματος [17], αλλά δεν βελτίωσε απόκριση στην καρβοπλατίνη σε μια μελέτη χρησιμοποιώντας δύο ασθενών που προέρχονται από μοντέλα ξενομοσχεύματος ποντικού [19]. Δύο αναδρομικές αναλύσεις των ομάδων ασθενών έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ της χρήσης μετφορμίνης και του ενδομητρίου επιβίωσης του καρκίνου. Μία μελέτη, η οποία κατά κύριο λόγο περιλαμβάνεται γυναίκες με σταδίου Ι νόσο (79%), ανέφεραν ότι η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε με βελτίωση της επιβίωσης χωρίς υποτροπή και συνολικής επιβίωσης [20]. Μια δεύτερη μελέτη, η οποία περιλαμβάνεται επίσης κατά κύριο λόγο γυναίκες με πρώιμο στάδιο της νόσου (70% το στάδιο Ι της νόσου), βρέθηκε βελτιωμένη συνολική επιβίωση (υποτροπή δεν είχε εκτιμηθεί), αλλά μόνο μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης με μη-ενδομητριοειδές ιστολογία [21]. Οι μελέτες αυτές δεν περιλαμβάνουν επαρκή αριθμό γυναικών με σταδίου ΙΙΙ-IV ή υποτροπή της νόσου για να καταστεί δυνατή η ανάλυση της επίδρασης της μετφορμίνης σε αυτόν τον πληθυσμό.

Αν μετφορμίνη αποδεικνύεται ότι είναι θεραπευτικό μια βιώσιμη κατά του καρκίνου, της μεγαλύτερο αντίκτυπο σε καρκίνο του ενδομητρίου μπορεί να είναι στη ρύθμιση του σταδίου III-IV ή υποτροπιάζουσα νόσο, εφόσον αυτό το υποσύνολο των ασθενών έχει ένα ποσοστό επιβίωσης πέντε χρόνων από μόνο το 17%, σε σύγκριση με ένα ποσοστό επιβίωσης 95% για τη νόσο πρώιμο στάδιο [22 ]. Επί του παρόντος, υπάρχει μικρή, αν υπάρχουν, τα δεδομένα σχετικά με το εάν η χρήση μετφορμίνης από ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου με σταδίου III-IV ή υποτροπή της νόσου μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση. Να συγκεντρώσει πληροφορίες σχετικά με αυτό το θέμα, αναλύσαμε τα αποτελέσματα της χρήσης μετφορμίνης σε μια αναδρομική ομάδα των ασθενών με καρκίνο του ενδομητρίου με σταδίου III-IV ή υποτροπή της νόσου. Από μία υπόθεση είναι ότι η μετφορμίνη μπορεί να δράσει ως χημειοευαισθητοποιητή, εμείς περιόρισε την ανάλυση αυτή σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία. Χρησιμοποιώντας αυτό το καρκίνο του ενδομητρίου ομάδα ασθενών, που στη συνέχεια ελέγχεται εάν η χρήση μετφορμίνης συσχετίστηκε με βελτίωση της συνολικής επιβίωσης.

Υλικά και Μέθοδοι

Cohort Study

Αυτή είναι μια αναδρομική μελέτη της ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με γυναικολογικών και ογκολόγων για τον καρκίνο του ενδομητρίου στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο ιατρικό Κέντρο (UCMC) 1992-2013 και το Πανεπιστήμιο Σύστημα Υγείας NORTHSHORE (NSUHS) από το 2000 έως το 2013. Το Institutional Review Boards στο Πανεπιστήμιο του ιατρικού Κέντρου του Σικάγο (# IRB12 -1157) και συστήματος του Πανεπιστημίου NORTHSHORE Υγείας (# EH14-374) ενέκρινε τη μελέτη και οι δύο Institutional Review Boards παραιτηθεί από την ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση. Η μελέτη ακολούθησε την STROBE (ενίσχυση της Πληροφόρησης των μελετών παρατήρησης στην Επιδημιολογία) κατευθυντήριες γραμμές. Για τον προσδιορισμό των θεμάτων, τα μητρώα καρκίνου σε δύο ανεξάρτητες νοσοκομεία αναζήτηση χρησιμοποιώντας τους όρους: τον καρκίνο του ενδομητρίου, σώμα της μήτρας, το στάδιο ΙΙΙ, στάδιο IV, και την επανάληψη. Υποκείμενα συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη εάν είχαν διαγνωστεί με τη Διεθνή Ομοσπονδία του 2009 Γυναικολογίας και Μαιευτικής (FIGO) στάδιο III, IV ή υποτροπιάζουσα νόσο και υποβλήθηκαν σε θεραπεία με χημειοθεραπεία για αυτή τη διάγνωση. Καρκινοσαρκώματα είχαν συμπεριληφθεί, αλλά καθαρό σαρκώματα δεν ήταν. Υποκείμενα αποκλείστηκαν εάν είχαν λάβει προηγουμένως χημειοθεραπεία για πρώιμο στάδιο της νόσου. Για κάθε ασθενή, δημογραφικές, καρκίνο του ενδομητρίου κλινικο-παθολογικών παραμέτρων, επεξεργασία, και τα αποτελέσματα συλλέχθηκαν και διαχειρίζεται χρησιμοποιώντας Capture Έρευνας Electronic Data (αχθοφόρος σιδηροδρομικού σταθμού) που φιλοξενείται στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο [23]. καταχώρηση των δεδομένων πραγματοποιήθηκε από μια ομάδα ερευνητών (Ο.Ε., MH, ΚΑΜ, και JH) και αναθεωρήθηκε και ελέγχονται για την ακρίβεια από άλλους ερευνητές (TAG, GFF και ILR).

Μεταβλητές

Μια ανασκόπηση του ιατρικού φακέλου ολοκληρώθηκε για κάθε θέμα που προσδιορίζονται στο ερώτημα των μητρώων καρκίνου. Για όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη, εκθέσεις παθολογίας αξιολογήθηκαν για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση του καρκίνου του ενδομητρίου. Δημογραφικά στοιχεία, ημερομηνία έναρξης για τη χημειοθεραπεία, το είδος της χημειοθεραπείας, ημερομηνία τελευταίας παρακολούθησης, καθώς και την ημερομηνία του θανάτου είχαν αντληθεί από τα ιατρικά αρχεία ή τα μητρώα καρκίνου. θεραπεία του διαβήτη, ιατρικές συνοδά νοσήματα, και δείκτη μάζας σώματος (BMI) επίσης αντλείται. Δεδομένα έχουν καταχωρηθεί απευθείας στην αχθοφόρος σιδηροδρομικού σταθμού. Αν έλειπε δεδομένων, ένας άλλος ερευνητής πραγματοποιηθεί μια δεύτερη ανασκόπηση διαγραμμάτων. Εσωτερικών και εξωτερικών ασθενών ιατρικών αρχείων εξετάστηκαν. Κατά την εξέταση των αθανάτων χρόνου προκατάληψη [24], προσδιορίσαμε αν η θεραπεία του διαβήτη κατά τη στιγμή της διάγνωσης του σταδίου III-IV ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου ήταν το ίδιο με το διαβητική θεραπεία κατά τον χρόνο του θανάτου του ή στο τέλος της μελέτης. Μια μειοψηφία των ατόμων που άλλαξαν τη θεραπεία του διαβήτη κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης, ωστόσο, δεν θα μπορούσαμε να καθορίσει πότε κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης της αλλαγής συνέβη.

Στατιστική Ανάλυση

Τα στοιχεία του ασθενούς ήταν de-εντοπίστηκαν πριν από την ανάλυση. Για την στατιστική ανάλυση, οι ασθενείς ταξινομήθηκαν σε τρεις ομάδες: οι ασθενείς με διαβήτη που χρησιμοποιούσαν μετφορμίνη (ομάδα μετφορμίνης), οι ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούσαν μετφορμίνη (μη-μετφορμίνη ομάδα), και ασθενείς χωρίς διαβήτη (καμία ομάδα διαβήτης). Δημογραφικές και κλινικο-παθολογικές μεταβλητές συγκρίθηκαν μεταξύ των ομάδων, χρησιμοποιώντας ανάλυση διακύμανσης (ANOVA), Kruskal-Wallis και ακριβή τεστ του Fisher. Η πρωταρχική μέτρηση έκβασης ήταν η συνολική επιβίωση (OS). OS υπολογίστηκε από την ημερομηνία της έναρξης της χημειοθεραπείας για τη φάση ΙΙΙ-IV της νόσου, μέχρι την ημερομηνία του θανάτου από οποιαδήποτε αιτία. Επιβίωση φορές περικόπηκαν κατά την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθηση, αν ο ασθενής ήταν ακόμα ζωντανός. OS εκτιμήθηκε και σχεδιάζεται χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier, και σύγκριση μεταξύ των ομάδων με τις δοκιμές log-rank. Αναλογικών κινδύνων κατά Cox μοντέλα που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση λόγων κινδύνου (HR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% τους (ΠΙ) για το OS. Πολυπαραγοντικά μοντέλα ήταν επίσης τοποθετηθεί και ρυθμιστεί για άλλους προγνωστικούς παράγοντες: περιοχή μελέτης, BMI, τη φυλή, την ηλικία και το στάδιο της νόσου. Η μεταβλητή αγώνας ήταν αυτο-αναφέρεται από τους ασθενείς και διαχωρίστηκαν μεταξύ τους, όπως White εναντίον Μαύρο και άλλες, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος του ομάδα «Άλλα» αγώνα και επειδή OS της ήταν παρόμοια με τη Μαύρη ομάδα. επιλογή μοντέλου έγινε χρησιμοποιώντας τα πίσω αποβολή. Η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε ως

P

& lt? 0,05. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Stata έκδοση 13 (StataCorp, College Station, TX).

Αποτελέσματα

δημογραφικά στοιχεία του ασθενούς και τα κλινικά χαρακτηριστικά

Από τα μητρώα των όγκων στα δύο ιδρύματα, 2262 ασθενείς (1.310 σε UCMC και 952 στο NSUHS) υποβάλλονται σε θεραπεία για καρκίνο του ενδομητρίου κατά τη διάρκεια της περιόδου της μελέτης προσδιορίστηκαν (Σχήμα 1). Από αυτούς, 1.608 άτομα είχαν σταδίου Ι ή ασθένειας II και αποκλείστηκαν. Από τις υπόλοιπες 654 ασθενείς, ένα επιπλέον 395 αποκλείστηκαν για: δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία (n = 295), που λείπουν ημερομηνίες της χημειοθεραπείας (n = 9), ή λανθασμένη διάγνωση (η = 1). Η τελική ομάδα περιελάμβανε 349 ασθενείς με σταδίου III-IV ή υποτροπιάζουσα ενδομητρίου καρκίνων που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης της μελέτης.

Η

Στις δύο περιοχές, 40,1% (UCMC) και 6,5% (NSUHS) από τους ασθενείς μαύρο (

P

& lt? .001). Στο UCMC, 85,0% είχαν σταδίου III-IV της νόσου και 15,0% είχαν υποτροπή της νόσου, ενώ σε NSUHS, 92,7% είχαν σταδίου III-IV της νόσου και 7,3% είχαν υποτροπή της νόσου (

P

= 0,041). Οι δύο περιοχές ήταν παρόμοια σε σχέση με την ηλικία κατά τη διάγνωση, ο διαβήτης και η χρήση μετφορμίνης, το κάπνισμα και ιστολογία του όγκου. Διάμεση παρακολούθηση για τους 108 ασθενείς που ήταν ακόμα ζωντανοί στο τέλος της μελέτης (53 σε UCMC και 55 σε NSUHS) ήταν 37,0 μήνες (εύρος 0,6 έως 168,7). Συνέχεια ήταν πλέον σε UCMC (43,0 μήνες έναντι 31,6 μηνών?

P

= 0,02).

Από τους 349 ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ-IV ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου που περιλαμβάνονται στην ανάλυση, 31 (8,9%) είχαν διαβήτη και χρησιμοποιείται μετφορμίνη, 27 (7,7%) είχαν διαβήτη και δεν χρησιμοποιούσαν μετφορμίνη (που αναφέρεται ως «μη-μετφορμίνη» ομάδα), και 291 (83,4%) δεν έχουν διαβήτη (Πίνακας 1). Οι τρεις ομάδες ήταν παρόμοια σε σχέση με την ηλικία κατά τη διάγνωση, τη χρήση καπνού, ιστολογική υπότυπο, η χρήση του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία, και το στάδιο ΙΙΙ-IV ή υποτροπή της νόσου κατά τη στιγμή της χημειοθεραπείας. Η μέση παρακολούθηση ήταν παρόμοια μεταξύ των τριών ομάδων (μετφορμίνη: 50 μήνες, χωρίς μετφορμίνη: 54 μήνες, δεν το διαβήτη: 33 μήνες?

P

= 0.10). Υπήρξε μια σημαντική διαφορά μεταξύ των φυλετικών κατηγορίες, με υψηλότερο τμήμα της Μαύρης ασθενείς στην μη μετφορμίνη ομάδα από ό, τι στην ομάδα της μετφορμίνης (

P

& lt? .001). Τα άτομα με διαβήτη είχαν επίσης σημαντικά υψηλότερο ΔΜΣ από άτομα χωρίς διαβήτη (P = 0,023).

Η

Η αρχική τιμή της υγείας των μετφορμίνης και μη μετφορμίνη χρήστες ήταν συγκρίσιμη όπως αντικατοπτρίζεται από παρόμοιες ιατρικές συνοδά νοσήματα (S1 πίνακα) . Εβδομήντα οκτώ τοις εκατό των ατόμων που έμειναν στην ίδια θεραπεία του διαβήτη από τη στιγμή που η χημειοθεραπεία άρχισε μέχρι τη στιγμή της τελευταίας παρακολούθησης. Τα διαβητικά θεραπείες που χρησιμοποιούνται σε μη μετφορμίνης ομάδα περιλαμβάνονται: σουλφονυλουρίες (n = 10), ινσουλίνη (n = 7), δίαιτα ελέγχου (n = 8), και θειαζολιδινοδιόνη (n = 3), 6 από αυτά τα θέματα άλλαξαν θεραπεία για τον διαβήτη ο χρόνος της τελευταίας παρακολούθησης, αλλά κανένας δεν άλλαξε σε μετφορμίνη. Μεταξύ των 6 χρήστες μετφορμίνης που άλλαξε τα φάρμακα, 2 διακοπεί η μετφορμίνη και άλλαξε σε δίαιτα ελέγχου, 2 άλλαξε σε σουλφονυλουρίες, και 2 άλλαξε σε ινσουλίνη.

Ανάλυση Επιβίωσης

Kaplan-Meier εκτιμήσεις του OS σε οι τρεις ομάδες και οι εκτιμήσεις αναλογία κινδύνου βασίζεται σε ένα μοντέλο παλινδρόμησης κατά Cox προσαρμοσμένο για την περιοχή μελέτης παρουσιάζονται στο Σχήμα 2. OS ήταν μεγαλύτερη για τους ασθενείς με διαβήτη που χρησιμοποιείται μετφορμίνη. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 45,6 μήνες (95% CI, 24,5 έως 95,0) για τους ασθενείς με διαβήτη που χρησιμοποιείται μετφορμίνη, 28,5 μήνες (95% CI, 23,9 έως 32,1) για τους ασθενείς χωρίς διαβήτη, και 12,5 μήνες (95% CI, 7,6 έως 15,2 μήνες ) για ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη. OS ήταν σημαντικά διαφορετική μεταξύ των τριών ομάδων (δοκιμασία log-rank συγκρίνοντας τις τρεις ομάδες

P =

0.006). Δεν υπήρχε συσχέτιση μεταξύ διαβήτη (αν δεν θεωρήθηκε θεραπεία του διαβήτη) και τη συνολική επιβίωση (S1 Σχήμα). Η διάμεση συνολική επιβίωση είναι 28,5 μήνες για τους ασθενείς χωρίς διαβήτη σε σύγκριση με 24,5 μήνες για τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (P = 0,91)

Οι τρεις ομάδες είναι:. Ασθενείς καρκίνου του ενδομητρίου με διαβήτη τύπου ΙΙ που λαμβάνουν μετφορμίνη? ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου χωρίς διαβήτη? και οι ασθενείς του καρκίνου του ενδομητρίου με διαβήτη δεν λαμβάνουν μετφορμίνη.

P

τιμές είναι από το μοντέλο Cox ρύθμισης για την περιοχή μελέτης.

Η

Ένα μονομεταβλητό μοντέλο Cox (Πίνακας 2) έδειξε ότι οι ασθενείς με διαβήτη που χρησιμοποιούσαν μετφορμίνη είχαν καλύτερη OS από τους ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη (HR, 0,38?

P = 0

.002). Η διαφορά επιβίωσης μεταξύ των ασθενών με διαβήτη που χρησιμοποιείται μετφορμίνη και τα άτομα χωρίς διαβήτη δεν ήταν στατιστικά σημαντική (HR, 0,68?

P = 0

0.109). Εκτιμήσεις προσαρμοστεί για την περιοχή μελέτης ήταν παρόμοια (Σχήμα 2) και δεν υπήρξε καμία αλληλεπίδραση μεταξύ περιοχή μελέτης και την ομάδα θεραπείας με μετφορμίνη.

Η

πολυμεταβλητή παλινδρόμηση Μοντέλα

Χρησιμοποιήθηκε πολυπαραγοντική Cox μοντέλο αναλογικού κινδύνου να αξιολογήσει τις διαφορές στο OS μεταξύ των τριών ομάδων, για την προσαρμογή για άλλους γνωστούς προγνωστικούς παράγοντες που σχετίζονταν σημαντικά με OS σε μονομεταβλητά μοντέλα (S2 πίνακα). Το αρχικό πλήρες μοντέλο περιλαμβάνονται κύριες επιδράσεις του διαβήτη /κατάστασης μετφορμίνη, η περιοχή μελέτης (UCMC εναντίον NSUHS), φυλή (λευκό έναντι μαύρο και Άλλα), το στάδιο (III εναντίον IV /υποτροπιάζουσα ασθένεια), δείκτης παχυσαρκίας και την ηλικία κατά τη στιγμή της χημειοθεραπείας που χορηγείται για το στάδιο III /IV ή υποτροπή της νόσου. Ωστόσο, η φυλή και η παχυσαρκία δεν βρέθηκαν να είναι σημαντική (

P = 0

0.158 και

P

= 0,177, αντίστοιχα), και το τελικό μοντέλο προσαρμόστηκε μόνο για την περιοχή μελέτης, το στάδιο και ηλικία κατά τη στιγμή της χημειοθεραπείας. Η συνολική διαφορά μεταξύ των τριών ομάδων ήταν στατιστικώς σημαντική (

P = 0

0.023). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση συγκρίνοντας τις δύο ομάδες με διαβήτη, οι χρήστες μετφορμίνης είχαν αυξηθεί συνολική επιβίωση συγκριτικά με διαβητικούς ασθενείς, οι οποίοι δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη (HR, 0,42?

P = 0

0.006). Συνολικά ποσοστά επιβίωσης δεν διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης και οι ασθενείς χωρίς διαβήτη (HR, 0,65?

P = 0

0.077) (Πίνακας 2).. Το μη μετφορμίνη ομάδα είχε ένα υψηλότερο ποσοστό ορώδες ιστολογία. Ωστόσο, η συμπερίληψη των ιστολογικών υποτύπου στο μοντέλο δεν άλλαξε τα αποτελέσματα.

Υπο-ομάδα Ανάλυση

Για να προσδιοριστεί εάν σύνδεση μετφορμίνη με βελτιωμένη επιβίωση ήταν μεγαλύτερη σε στάδιο ΙΙΙ ή IV σταδίου /επαναλαμβανόμενες ασθενείς , διεξήχθη μια ανάλυση υπο-ομάδας. Βρήκαμε ότι οι ασθενείς με διαβήτη που χρησιμοποιείται μετφορμίνη είχαν καλύτερη OS από τους ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη, τόσο στο στάδιο ΙΙΙ (HR, 0,28?

P = 0

0.017) και το στάδιο IV /επαναλαμβανόμενες (HR , 0,41?

P = 0

0.028) υπο-ομάδες (Σχήμα 3, οι εκτιμήσεις προσαρμόζονται για την περιοχή). Επιπλέον, η αλληλεπίδραση μεταξύ των ομάδων και το στάδιο δεν ήταν στατιστικά σημαντική στο Cox πολυπαραγοντικό μοντέλο προσαρμοσμένο για την ηλικία και την τοποθεσία (

P = 0

0.69). Ωστόσο, η ανάλυση αυτή περιορίζεται από το μικρό μέγεθος του δείγματος

Οι τρεις ομάδες είναι:. Ασθενείς καρκίνου του ενδομητρίου με διαβήτη τύπου ΙΙ που λαμβάνουν μετφορμίνη? ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου χωρίς διαβήτη? και οι ασθενείς του καρκίνου του ενδομητρίου με διαβήτη δεν λαμβάνουν μετφορμίνη.

P

τιμές είναι από το μοντέλο Cox ρύθμισης για την περιοχή μελέτης. (Α) Οι ασθενείς με νόσο σταδίου ΙΙΙ. (Β) Οι ασθενείς με σταδίου IV ή υποτροπιάζουσα νόσο.

Η

Την έναρξη της χημειοθεραπείας πιο γρήγορα μετά τη διάγνωση θα μπορούσε να βελτιώσει την ανταπόκριση χημειοθεραπεία. Για να καταλάβετε εάν οι χρήστες μετφορμίνης λάβει χημειοθεραπεία πιο γρήγορα, μια ανάλυση των υποομάδων πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με σταδίου III /IV καρκίνου του ενδομητρίου (n = 306) και το χρονικό διάστημα που μεσολάβησε από τη στιγμή της διάγνωσης με τη χημειοθεραπεία έναρξη υπολογίστηκε. Ο διάμεσος αριθμός των ημερών από την έναρξη της χημειοθεραπείας ήταν μικρότερη για τους ασθενείς χωρίς διαβήτη (51 ημέρες), σε σύγκριση με 73 ημέρες για τους μη χρήστες μετφορμίνης και 78 ημέρες για τους χρήστες μετφορμίνης. Το μικρότερο διάστημα από την έναρξη της χημειοθεραπείας σε μη διαβητικούς ομάδα σε σύγκριση με τους ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ήταν στατιστικώς σημαντική (Ρ = 0,03), ωστόσο, το χρονικό διάστημα από την έναρξη της χημειοθεραπείας ήταν παρόμοιο μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης και μη μετφορμίνη χρηστών (Ρ = 0,58). Αυτό υποδηλώνει ότι η βελτιωμένη επιβίωση μεταξύ των χρηστών μετφορμίνης δεν είναι αποτέλεσμα της έναρξης χημειοθεραπείας νωρίτερα? Στην πραγματικότητα, οι χρήστες μετφορμίνης είχαν μεγαλύτερη επιβίωση παρά το γεγονός ότι ένα παρατεταμένο διάστημα την έναρξη της χημειοθεραπείας.

Συζήτηση

Η μελέτη που παρουσιάζεται εδώ προτείνει ένα όφελος επιβίωσης για ασθενείς με σταδίου III-IV ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου ο οποίος υποβληθεί σε χημειοθεραπεία, ενώ ταυτόχρονα χρησιμοποιούν μετφορμίνη ως θεραπεία για το διαβήτη. Σε αυτή την αναδρομική ομάδα σύγκρισης ασθενείς με διαβήτη που χρησιμοποιείται μετφορμίνη, οι ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη και οι ασθενείς χωρίς διαβήτη, οι ασθενείς που χρησιμοποιούν μετφορμίνη είχαν τη μεγαλύτερη επιβίωση (δοκιμασία log-rank συγκρίνοντας τις τρεις ομάδες

P = 0

0.006) (Σχήμα 2). Μετά από προσαρμογή για συγχυτικούς παράγοντες, οι ασθενείς που χρησιμοποιούσαν μετφορμίνη είχαν 58% χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου από τους ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούν μετφορμίνη. Συνολικά, αυτά τα ευρήματα στον καρκίνο του ενδομητρίου προσθέσει στην αυξανόμενη προκλινικές αποδείξεις ότι η μετφορμίνη μπορεί να έχει προστατευτικές επιδράσεις σε πολλούς καρκίνους.

Ο μηχανισμός με τον οποίο η μετφορμίνη μπορεί να βελτιώσει την επιβίωση του καρκίνου μένει να διευκρινιστεί. Η ομάδα ασθενών που εξετάστηκαν εδώ περιορίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με χημειοθεραπεία, επειδή έχει υποτεθεί ότι η μετφορμίνη δρα ως χημειοευαισθητοποιητή. Οι χρήστες μετφορμίνης είχαν βελτιωμένη επιβίωση παρά το γεγονός ότι ένα παρατεταμένο διάστημα από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Προκλινικά δοκιμών του μαστού, του προστάτη και του καρκίνου του πνεύμονα καταδεικνύει ότι η μετφορμίνη βελτιώνει απόκριση σε διάφορους τύπους χημειοθεραπείας, επιτρέποντας μια σημαντική μείωση της δόσης χημειοθεραπεία [25]. Στον καρκίνο του μαστού, μια αναδρομική ανάλυση ασθενών που έλαβαν εισαγωγική χημειοθεραπεία διαπίστωσε ότι οι ασθενείς που χρησιμοποιούσαν μετφορμίνη για τον διαβήτη είχε μια παθολογική πλήρες ποσοστό ανταπόκρισης 24% σε σύγκριση με το 8% για τους ασθενείς με διαβήτη που δεν χρησιμοποιούσαν μετφορμίνη και 16% για τις μη διαβητικούς (

Ρ = 0

0,02) [26].

Ανεξάρτητα της χημειοθεραπείας, αντικαρκινικές ιδιότητες της μετφορμίνης θα μπορούσε να εξηγηθεί από τη μείωση των συστηματικών επιπέδων ινσουλίνης και γλυκόζης. Υπάρχουν στοιχεία που συνδέουν τα αυξημένα επίπεδα ινσουλίνης για να ογκογένεση [27]. Σε αυτή την ομάδα, δεν είχαμε επαρκή στοιχεία σχετικά επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης A1C ή η γλυκόζη και, ως εκ τούτου, δεν μπόρεσε να ελέγξει τον έλεγχο της γλυκόζης σε ασθενείς με διαβήτη. Άλλοι προσπάθησαν να αποσαφηνίσουν συστηματική και όγκο άμεσα αποτελέσματα μετφορμίνη σε καρκίνο του ενδομητρίου με τη χρήση προ-εγχειρητική παράθυρο σχέδια ευκαιρία δίκη [28-31]. Σε αυτές τις μελέτες, μη διαβητικούς ασθενείς προοπτικά αγωγή με μετφορμίνη (850-2250 mg /ημέρα) για 1 έως 6 εβδομάδες πριν να υποβληθεί σε υστερεκτομή. δείγματα ενδομητρίου ιστού και, σε τρεις μελέτες, ο ορός συλλέχθηκαν στη βασική γραμμή και μετά τη θεραπεία με μετφορμίνη. Σε δύο μελέτες θεραπείας με μετφορμίνη μείωσε τα επίπεδα της ινσουλίνης στον ορό [30,31] και σε μία μελέτη μείωσε τα επίπεδα γλυκόζης στον ορό [31]. Όλες οι μελέτες, εκτός από μία [29], ανέφεραν ότι η μετφορμίνη είχαν άμεση επίδραση επί των όγκων με τη μείωση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων (που μετράται ως επίπεδα Ki-67 έκφρασης). Αυτά τα καινοτόμα σχέδια μελέτης παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με το δυναμικό μηχανισμό μετφορμίνη δράσης της στον καρκίνο του ενδομητρίου.

Με δεδομένη την αναδρομική φύση της μελέτης μας, αυστηρό έλεγχο του μοριακού μηχανισμού μετφορμίνης της δράσης δεν είναι δυνατόν. Είναι επίσης σημαντικό να σημειωθεί ότι όλες οι μελέτες που παρουσιάστηκαν μέχρι σήμερα, συμπεριλαμβανομένων δική μας, έχουν χρησιμοποιηθεί θανάτου από όλες τις αιτίες, όχι καρκίνος του ενδομητρίου ειδικά θάνατο, ως το πρωταρχικό αποτέλεσμα. Ως εκ τούτου, δεν μπορεί κανείς να συμπεράνει ότι οριστικά οι ασθενείς που χρησιμοποιούν μετφορμίνη είναι λιγότερο πιθανό να πεθάνουν από καρκίνο του ενδομητρίου, καθώς είναι πιθανό ότι η μετφορμίνη μειώνει θανάτου από άλλες αιτίες (π.χ. επιπλοκές του διαβήτη και καρδιαγγειακής νόσου). Ωστόσο, στην παρούσα κοόρτη οι βασικές συνοσηρότητας στις δύο ομάδες διαβητικών ήταν παρόμοια, δείχνοντας ότι οι χρήστες μετφορμίνης δεν είχε καλύτερη γενική υγεία από μη μετφορμίνη χρήστες. Επιπλέον, λόγω της επιθετικής φύσης της νόσου, οι ασθενείς με σταδίου III-IV ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου είναι πιο πιθανό να πεθάνουν από καρκίνο.

Ένα πρόσθετο δυναμικό περιορισμός της μελέτης είναι ότι η ονομασία του διαβήτη ήταν κατασκευασμένο από αναδρομική ανασκόπηση διαγραμμάτων και όχι υποψήφιους δοκιμών και, ως εκ τούτου, η μη διαβητικά ομάδα θα μπορούσε να περιλαμβάνει μη διαγνωσμένο διαβήτη. Ωστόσο, σε αυτή την ομάδα, η διάγνωση του διαβήτη (χωρίς να λαμβάνεται υπόψη της θεραπείας του διαβήτη) ήταν που δεν συνδέονται με τη συνολική επιβίωση (S1 Σχήμα). Όπως συνοψίζεται σε μια πρόσφατη μετα-ανάλυση, τα δικαιολογητικά που τη σύνδεση μεταξύ του διαβήτη και του ενδομητρίου θνησιμότητας από καρκίνο είναι ασαφή [32]. Η έλλειψη πληροφοριών σχετικά με τη διάρκεια της χρήσης μετφορμίνης για τις 6 χρήστες μετφορμίνης που άλλαξαν θεραπεία του διαβήτη κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης περιορίζει επίσης τη μελέτη μας. Μοναδικά πλεονεκτήματα της μελέτης είναι ότι οι ασθενείς σε αυτή την κοόρτη υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε δύο διαφορετικά μεγάλα ιατρικά κέντρα και ότι το 28% των ατόμων ήταν Μαύρο. Τα χαρακτηριστικά αυτά αυξάνουν την γενίκευσης των ευρημάτων μας.

Εν κατακλείδι, σε αυτήν την αναδρομική μελέτη κοόρτης ασθενών με διαβήτη που χρησιμοποιείται μετφορμίνη ενώ υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία για τη φάση ΙΙΙ-IV ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου είχε βελτιωθεί η συνολική επιβίωση. Αυτά τα ευρήματα προσθέτουν στα προ-κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν ότι η μετφορμίνη μπορεί να έχει ένα ρόλο στη θεραπεία για τον καρκίνο του ενδομητρίου. Στην πραγματικότητα, αρκετές κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη αξιολόγηση μετφορμίνης για ενδομητρίου τη θεραπεία του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης μιας φάσης ΙΙ /ΙΙΙ μελέτη, στην οποία ασθενείς με σταδίου III-IV ή υποτροπιάζοντα καρκίνο του ενδομητρίου γίνονται τυχαία σε θεραπεία με μετφορμίνη ή εικονικό φάρμακο επιπλέον προς την πακλιταξέλη και καρβοπλατίνη (NCT0265687) [33]. Λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα των αναδρομικών μελετών, όπως η δική μας, αυτές οι προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες κρατήσει μια μεγάλη υπόσχεση. Τελικά, είναι πιθανό ότι η μετφορμίνη θα αναδιαμορφωθεί ως μια οικονομική και καλά ανεκτή ανοσοενισχυτικό σε χημειοθεραπεία για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του ενδομητρίου.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 Σχ. . Οι εκτιμήσεις των Kaplan-Meier για τη συνολική επιβίωση

Οι δύο ομάδες είναι: οι ασθενείς του καρκίνου του ενδομητρίου με διαβήτη τύπου ΙΙ και ασθενείς με καρκίνο του ενδομητρίου χωρίς διαβήτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0147145.s001

(ΔΕΘ)

S1 πίνακα. Συνοδά νοσήματα κατά την έναρξη μεταξύ των ασθενών με διαβήτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0147145.s002

(DOCX)

S2 πίνακα. Μονομεταβλητό εκτιμήσεις μοντέλο COX για τη συνολική επιβίωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0147145.s003

(DOCX)

Ευχαριστίες

Οι συγγραφείς ευχαριστήσω Cheryl Α Landini κατά τη Πανεπιστήμιο του Γραφείου κλινικές δοκιμές του καρκίνου του Σικάγου για το συντονισμό του έργου.