Αφηρημένο

Στόχος

Στον καρκίνο των ωοθηκών, δύο από τους πιο σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες για την επιβίωση είναι η πληρότητα της στάσης και της πληρότητας των κυτταρομειωτικών χειρουργική επέμβαση. Ως εκ τούτου, ενδο-εγχειρητική οπτικοποίηση των καρκινικών βλαβών είναι μεγάλης σημασίας. Τα προκλινικά δεδομένα ήδη αποδείξει την οπτικοποίηση του όγκου σε έναν ποντικό-μοντέλο χρησιμοποιώντας εγγύς υπέρυθρο (NIR) απεικόνιση φθορισμού και πράσινο ινδοκυανίνης (ICG), ως αποτέλεσμα της ενισχυμένης διαπερατότητας και κατακράτησης (EPR). Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να καθοριστεί σκοπιμότητα της διεγχειρητικής μεταστάσεων καρκίνου των ωοθηκών απεικόνιση χρησιμοποιώντας NIR απεικόνισης φθορισμού και ICG σε κλινικό περιβάλλον.

Μέθοδοι

Δέκα ασθενείς με υποψία καρκίνου των ωοθηκών έχει προγραμματιστεί για στάσης ή κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση είχαν συμπεριληφθεί. Οι ασθενείς έλαβαν 20 mg ICG ενδοφλεβίως μετά το άνοιγμα της κοιλιακής κοιλότητας. Το σύστημα απεικόνισης φθορισμού NIR mini-FLARE χρησιμοποιήθηκε για την ανίχνευση αλλοιώσεων NIR φθορισμού.

Αποτελέσματα

6 από τους 10 ασθενείς είχαν κακοήθη νόσο των ωοθηκών ή σάλπιγγας, εκ των οποίων 2 είχαν μεταστατική νόσο εκτός της πυέλου. Οκτώ μεταστατικές αλλοιώσεις ανιχνεύθηκαν σε αυτούς τους 2 ασθενείς, οι οποίοι ήταν όλοι φθορισμού NIR. Ωστόσο, 13 μη-κακοήθεις αλλοιώσεις ήταν επίσης NIR φθορισμού, με αποτέλεσμα ένα ψευδώς θετικό ποσοστό του 62%. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην αναλογία όγκου-προς-υπόβαθρο μεταξύ των κακοήθεις και καλοήθεις αλλοιώσεις (2,0 vs 2,0? P = 0.99).

Συμπεράσματα

Αυτή είναι η πρώτη κλινική μελέτη που αποδεικνύει διεγχειρητική ανίχνευση μεταστάσεις καρκίνου των ωοθηκών χρησιμοποιώντας NIR απεικόνισης φθορισμού και ICG. Παρά ανίχνευση όλων των κακοηθών αλλοιώσεων, παρατηρήθηκε μία υψηλή ψευδώς θετικό ποσοστό. Ως εκ τούτου, NIR απεικόνιση φθορισμού χρησιμοποιώντας ICG με βάση την EPR αποτέλεσμα δεν είναι ικανοποιητικό για την ανίχνευση μεταστάσεων καρκίνου των ωοθηκών. Η ανάγκη για ογκο-ειδικά διεγχειρητική παράγοντες ερείπια

Δίκη ΕΓΓΡΑΦΕΣ

ISRCTN Μητρώο ISRCTN16945066

Παράθεση:. Tummers QRJG, Hoogstins CES, Peters AAW, de Kroon CD, Trimbos JBMZ , van de Velde CJH, et al. (2015) Η αξία των διεγχειρητικές Near-Infrared φθορισμού απεικόνισης Με βάση την ενισχυμένη διαπερατότητα και διατήρηση των ινδοκυανίνη Πράσινο: Σκοπιμότητα και ψευδώς θετικά στον καρκίνο των ωοθηκών. PLoS ONE 10 (6): e0129766. doi: 10.1371 /journal.pone.0129766

Επιμέλεια: Elda Tagliabue, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, Ιταλία

Ελήφθη: 17 Μάρτη 2015? Αποδεκτές: 26 Απρ, 2015? Δημοσιεύθηκε: 25 Ιουνίου 2015

Copyright: © 2015 Tummers et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα αυτής της μελέτης είναι ελεύθερα διαθέσιμο από το χαρτί και τα συμπληρωματικά αρχεία. Όλες οι πρώτες εικόνες που γίνονται με το σύστημα απεικόνισης Mini-FLARE είναι διαθέσιμα μέσω του LUMC Θεσμικών πρόσβαση σε δεδομένα για τους ερευνητές που πληρούν τα κριτήρια για την πρόσβαση σε εμπιστευτικά δεδομένα. Οι αναγνώστες μπορούν να επικοινωνήσουν με τον Δρ ΑΧ Vahrmeijer να ζητήσει αυτές τις πρώτες εικόνες

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από την ολλανδική Αντικαρκινική Εταιρεία επιχορήγηση UL2010-4732 και NIH επιχορήγησης R01-CA-115296. Η έρευνα αυτή πραγματοποιήθηκε στο πλαίσιο της CTMM, το Κέντρο Μεταγραφική Μοριακής Ιατρικής? MUSIS έργου (επιχορήγηση 030-202-04). Curadel, LLC παρέχεται υποστήριξη με τη μορφή των μισθών για συγγραφέα JVF, αλλά δεν είχε καμία πρόσθετη ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Οι συγκεκριμένοι ρόλοι αυτών των συγγραφέων αρθρωτά στο τμήμα συγγραφέα εισφορές

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. QRJG Tummers, CES Hoogstins, CD de Kroon, AAW Peters, JBMZ Trimbos, CJH van de Velde, AL Vahrmeijer και KN Gaarenstroom έχουν δεν συνεπάγεται σύγκρουση συμφερόντων ή οικονομικούς δεσμούς να αποκαλύψει. JV Frangioni: τεχνολογία FLARE ανήκει Beth Israel Deaconess Medical Center, ένα πανεπιστημιακό νοσοκομείο της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ. Ο Δρ Frangioni έχει ξεκινήσει τρεις κερδοσκοπικές εταιρείες, Curadel, Curadel ResVet Imaging, και Curadel Χειρουργική Καινοτομίες, η οποία έχει optioned τεχνολογία FLARE για τους πιθανούς αδειοδότησης από Beth Israel Deaconess Medical Center. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος των ωοθηκών έχει μια παγκόσμια επίπτωση των 225.500 καθιστώντας την 6η πιο κοινή μορφή καρκίνου στις γυναίκες. Με 140.200 θανάτους παγκοσμίως κάθε χρόνο, έχει τα υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας μεταξύ όλων των γυναικολογικών καρκίνων [1-3]. Σε γενικές γραμμές, ο καρκίνος των ωοθηκών μπορεί να χαρακτηριστεί ως το πρώιμο στάδιο (ΦΥΓΩ Ι ΙΙα) ή προχωρημένο στάδιο (ΦΥΓΩ ΙΙβ έως IV). Πρόγνωση και θεραπεία εξαρτώνται κυρίως σε αυτή την κατάταξη.

Νωρίς το στάδιο του καρκίνου των ωοθηκών έχει επιβίωσης πέντε χρόνια από 75-100%, με τους πιο σημαντικούς παράγοντες που επηρεάζουν την επιβίωση είναι η διαφοροποίηση βαθμό του όγκου και η πληρότητα της στάσης [ ,,,0],1]. Κατά τη διάρκεια της χειρουργικής σταδιοποίησης, τα τυφλά δείγματα βιοψίας από προκαθορισμένες περιοχές και δείγματα βιοψίας των ύποπτων αλλοιώσεων που λαμβάνονται. Ο πρωταρχικός στόχος της διαδικασίας στάσης είναι να διαπιστωθεί αν υπάρχει απόκρυφη μεταστατική νόσο όχι κυρίως ορατό με γυμνό μάτι. Όταν δεν υπάρχουν μεταστάσεις είναι παρόντες, εκτομή του πρωτογενούς όγκου είναι η θεραπεία επιλογής και τη χημειοθεραπεία μπορεί να αποφευχθεί [4]. Όταν μεταστάσεις είναι παρόντες, χειρουργική εκτομή συμπληρώνεται με χημειοθεραπεία. Βέλτιστη στάσης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση στον καρκίνο των ωοθηκών χαμηλό στάδιο, διότι διακρίσεις αλήθεια πρώιμο στάδιο του καρκίνου των ωοθηκών από την απόκρυφη εξάπλωση του όγκου, η οποία οδηγεί σε πιο προχωρημένο στάδιο της νόσου [4].

Ωστόσο, οι περισσότεροι ασθενείς (περίπου 75% ) παρουσιάζουν με προχωρημένη νόσο [5]. Ο πιο σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για τη συνολική επιβίωση σε προχωρημένο στάδιο της νόσου είναι η ποσότητα του υπολειμματικού όγκου μετά από κυτταρομειωτική χειρουργική [6-8]. Ως εκ τούτου πλήρη cytoreduction, ορίζεται ως μη ορατό υπολειμματική όγκου μετά τη χειρουργική επέμβαση, ή βέλτιστη cytoreduction, δεν ορίζεται σταθερά ως μέγιστη διάμετρος του υπολειμματικού όγκου των 0-2 cm [5,9-11], είναι ο στόχος για τη χειρουργική επέμβαση καρκίνου των ωοθηκών σε προχωρημένο στάδιο .

για να επιτευχθεί είτε με τη βέλτιστη στάσης ή πλήρη ή βέλτιστη cytoreduction, απεικόνιση των βλαβών όγκου έχει μεγάλη σημασία. Με απεικονιστικές μεθόδους όπως η αξονική και μαγνητική τομογραφία, προεγχειρητική ταυτοποίηση και τον εντοπισμό των καρκινικών βλαβών είναι εύλογα εφικτό, ωστόσο διεγχειρητική απεικόνιση του ιστού του όγκου μπορεί να είναι προκλητική.

Το εγγύς υπέρυθρο (NIR) απεικόνιση φθορισμού είναι μια πολλά υποσχόμενη τεχνική για να βοηθήσει στον πραγματικό χρόνο ενδοεγχειρητική εντοπισμό κακοήθων βλαβών [12]. Αυτή η τεχνική κάνει χρήση του NIR φθορίζον φως (700-900 nm) που εκπέμπεται από παράγοντες αντίθεσης μετά από διέγερση με ένα σύστημα απεικόνισης σε θέση να ανιχνεύσει αυτό το σήμα φθορισμού NIR. NIR φθορισμού είναι σχετικά εύκολη και παρέχει αρκετή αντίθεση λόγω της υψηλής διείσδυσης ιστού και χαμηλή αυτο-φθορισμός [13].

Για την ταυτοποίηση των όγκων, είναι σημαντικό ότι οι παράγοντες αντίθεσης συσσωρεύονται στον ιστό του όγκου είτε ενεργά είτε παθητικά. Ενεργά συσσώρευση μπορεί να επιτευχθεί με συνδέτες στόχευσης που υπερ-εκφράζεται σε ιστό όγκου. Van Dam et al. ήταν η πρώτη που δείχνει αναγνώριση του όγκου χρησιμοποιώντας μια φολικού άλφα υποδοχέα (FR-α) στόχευσης παράγοντα [14]. Στη σειρά τους ήταν σε θέση να προσδιορίσει ιστό όγκου σε 3 ασθενείς με FR-θετικού καρκίνου των ωοθηκών διεγχειρητικά. Ωστόσο, τα αποτελέσματα αυτά δεν έχουν ακόμα αναπαραχθεί σε άλλες μελέτες με χρήση FR-α ή διαφορετικούς παράγοντες στόχευσης. Μια πιθανή αιτία για αυτό μπορεί να είναι η δαπανηρή και χρονοβόρα φύση της ανάπτυξης αυτών των παραγόντων όγκου-ειδικά. Ως εκ τούτου, έχει μεγάλη σημασία να εκμεταλλευτεί κλινικά διαθέσιμους παράγοντες αντίθεσης, όπως πράσινο ινδοκυανίνης (ICG) [15].

In vivo ICG συνδέεται με τις πρωτεΐνες του ορού και, κατά συνέπεια συμπεριφέρεται ως ένα μακρομόριο στην κυκλοφορία. Είναι γνωστό ότι τα μακρομόρια συσσωρεύονται στον ιστό του όγκου λόγω της αυξημένης αγγειακής διαπερατότητας και μειωμένη αποστράγγιση. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται «ενισχυμένης διαπερατότητας και κατακράτησης» (EPR) αποτέλεσμα και έχει παρατηρηθεί σε πιο συμπαγείς όγκους [16,17].

Οι κλινικές δοκιμές σκοπιμότητας χρησιμοποιώντας αυτό το αποτέλεσμα με το ICG σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού σε μια προ -operative διαγνωστικό περιβάλλον και σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο κατά τη διάρκεια ενδοσκοπική χειρουργική έδειξε ότι ήταν δυνατόν να γίνει διάκριση του όγκου από τον περιβάλλοντα ιστό [18-23]. Επιπλέον, Kosaka κ.ά. [24]. Ανιχνευθούν μικρές ωοθηκών (1-2 mm σε μέγεθος) εμφυτεύματα καρκίνου χρησιμοποιώντας NIR φθορίζοντα απεικόνισης μετά από ενδοφλέβια (IV) χορήγηση του ICG σε ένα μοντέλο ποντικού. Παθοφυσιολογικοί ετερογένεια των συμπαγών όγκων, για παράδειγμα σε μέγεθος, παρουσία νέκρωση, ή παρουσία αγγειακής μεσολαβητών μπορεί να επηρεάσουν τη συσσώρευση των μακρομορίων στον ιστό του όγκου [25,26]. Επομένως, δεν είναι σαφές εάν όλοι οι προκλινικά αποτελέσματα μπορεί να μεταφραστεί στην κλινική.

Η primairy Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να προσδιοριστεί η σκοπιμότητα του καρκίνου των ωοθηκών μεταστάσεων ανίχνευσης με ICG και απεικόνιση φθορισμού NIR σε κλινικό περιβάλλον. Δευτερεύων στόχος ήταν να εκτιμηθεί αντιστοιχία μεταξύ του σήματος φθορισμού και την κατάσταση του όγκου για ιστοπαθολογία. Επιπλέον, επιδιώξαμε να προσδιοριστεί εάν μία επαρκής όγκου-προς-υπόβαθρο αναλογία (TBR), με βάση το EPR αποτέλεσμα, θα μπορούσε να ληφθεί για τη διάκριση μεταξύ κακοήθους και μη-κακοήθους ιστού.

Υλικά και Μέθοδοι

Tracer προετοιμασία

ICG παρασκευάστηκε στο χειρουργείο ακολουθώντας τις οδηγίες προετοιμασίας του θεσμικού φαρμακοποιού. ICG (25 mg φιαλίδια, που αγοράζονται από ενόρμηση Medical Systems Μόναχο, Γερμανία) διαλύθηκε σε 10 cc αποστειρωμένου ύδατος για ένεση για να δώσει ένα 2,5 mg /ml (3.2 mM) διαλύματος.

Κλινική δοκιμή

το πρωτόκολλο της μελέτης (S1 και S2 πρωτόκολλα) εγκρίθηκε από την τοπική ιατρική επιτροπή Δεοντολογίας του Ιατρικού Κέντρου του Πανεπιστημίου του Leiden (ΤΕΔΚ) στις 27-06-2012 και έγινε σύμφωνα με τις ηθικές προδιαγραφές της Διακήρυξης του Ελσίνκι το 1975 . Λόγω Διοικητική σφάλματος, καταγραφή διαδρομής έγινε μετά την έναρξη της μελέτης (ημερομηνία εγγραφής δίκη 11/9/2014? ISRCTN16945066). Αυτή η μη τυχαιοποιημένη μελέτη εμμένει στο διαφάνειας των εκθέσεων των αξιολογήσεων με μη τυχαίες σχέδια (TREND) κατευθυντήριες γραμμές (S1 TREND Checklist). Οι συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλες οι συνεχιζόμενες και οι σχετικές μελέτες για την παρέμβαση αυτή καταχωρηθεί. Επειδή αυτή η μελέτη συστάθηκε ως μελέτη σκοπιμότητας, καμία επίσημη μέγεθος του δείγματος θα μπορούσε να υπολογιστεί. Καθορισμός της σκοπιμότητας ήταν αναμενόμενη μετά την ένταξη των 15 ασθενών. Σε περίπτωση που παρατηρήθηκε εμφανής μη σκοπιμότητα, τον πρόωρο τερματισμό της μελέτης θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί.

Τελικά, δέκα ασθενείς που προσέρχονται στο τμήμα της Γυναικολογικής Ογκολογίας της ΤΕΔΚ μεταξύ 14 του Οκτώβρη του 2012 και 11η Δεκεμβρίου 2013 υποψίες είτε πρώιμο στάδιο καρκίνο των ωοθηκών έχει προγραμματιστεί να υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση στάσης ή του προχωρημένου καρκίνου των ωοθηκών έχει προγραμματιστεί να υποβληθεί σε κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση, είχαν συμπεριληφθεί. Όλες οι χειρουργικές διαδικασίες πραγματοποιήθηκαν με λαπαροτομία μέσω μίας μέσης γραμμής κοιλιακή τομή. Όλοι οι ασθενείς έδωσαν γραπτή συγκατάθεση. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν η εγκυμοσύνη, σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR & lt? 55 mL /min /1,73 m

2), ή αλλεργία στο ιώδιο ή ICG

Στο χειρουργείο, μετά το άνοιγμα της κοιλιακής κοιλότητας. , 20 mg της ICG χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ως εφάπαξ ένεση από τον αναισθησιολόγο. Ο μέσος χρόνος μεταξύ της χορήγησης του ICG και απεικόνισης της πρώτης βλάβη ήταν 37 λεπτά. Η τελευταία βλάβη φωτογραφήθηκε κατά μέσο όρο 141 λεπτά μετά την χορήγηση της ICG. Πρώτα η χειρουργικό πεδίο αναζητήθηκε για μεταστάσεις ορατές με γυμνό μάτι. Μετά την εκτομή του πρωτογενούς όγκου, της μήτρας και των ωοθηκών, το Mini-έξαρση ήταν χρησιμοποιείται για να προσδιορίσει τα σήματα φθορισμού NIR. Όταν παρατηρήθηκε ένα φθορίζον σήμα, το λειτουργικό χειρουργός εκτελείται μια βιοψία ή εκτομή του φθορισμού των ιστών, εκτός εάν αυτό θα έθετε σε κίνδυνο την υγεία ή την επιτυχία της επέμβασης ασθενούς. Σε περίπτωση μη φθορισμού, μόνο μακροσκοπικά ύποπτο αλλοιώσεις αποκόπηκαν. Εκτομή δείγματα χαρακτηρίστηκαν ως φθορισμού ή μη φθορίζοντα και ήταν συνήθως εξετάζεται από παθολογοανατόμο για την παρουσία κακοήθων κυττάρων.

διεγχειρητικές Near-Infrared φθορισμού απεικόνισης

διεγχειρητικές διαδικασίες απεικόνισης πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του Mini -Fluorescence-Assisted εκτομή και Ερευνών (Mini-FLARE) απεικονιστικά καθοδηγούμενη σύστημα χειρουργική επέμβαση, όπως περιγράφεται παραπάνω [27]. Εν συντομία, το σύστημα αποτελείται από 2 μήκος κύματος απομονωμένες πηγές φωτός: ένα «λευκό» πηγή φωτός, δημιουργώντας 26.600 LX 400 και 650 nm φως, και ένα «εγγύς υπέρυθρο» πηγή φωτός, δημιουργώντας 1,08 mW /ήρθε από ≈ 760 nm φωτός. Χρώμα βίντεο και φθορισμού NIR εικόνες ταυτόχρονα απέκτησε και εμφανίζεται σε πραγματικό χρόνο χρησιμοποιώντας έθιμο οπτικών και το λογισμικό που διαχωρίζουν το βίντεο χρώμα και εικόνες φθορισμού NIR. Ένα ψευδο-χρωματιστό (πράσινο lime) συγχωνεύονται εικόνα του βίντεο χρώματος και εικόνες φθορισμού NIR εμφανίζεται επίσης. Η κεφαλή απεικόνισης είναι προσαρτημένη σε ένα εύκαμπτο βραχίονα gooseneck, το οποίο επιτρέπει την τοποθέτηση της κεφαλής απεικόνισης σε ακραίες γωνίες σχεδόν οπουδήποτε πάνω από το χειρουργικό πεδίο. Για διεγχειρητική χρήση, η κεφαλή απεικόνισης και απεικόνισης πόλο του συστήματος περίπτερο είναι τυλιγμένο σε ένα αποστειρωμένο ασπίδα και ντραπέ (Ιατρική Τεχνική Α.Ε., Tucson, AZ).

Στατιστική Ανάλυση

Για την στατιστική ανάλυση, SPSS στατιστικό πακέτο λογισμικού (Έκδοση 20.0, Chicago, IL) χρησιμοποιήθηκε. TBRs υπολογίστηκαν διαιρώντας το σήμα φθορισμού του όγκου από φθορίζον σήμα από τον περιβάλλοντα ιστό. η ηλικία του ασθενούς, αναφέρθηκε στην μέση, τυπική απόκλιση (SD), και το εύρος και ΚΕΦ αναφέρθηκε στη μέση, SD, και το εύρος. Για να συγκρίνετε τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, χρησιμοποιήθηκαν ανεξάρτητα δείγματα t-test και chi-square τεστ. Για να συγκρίνετε ΚΦΕ και το σήμα υποβάθρου μεταξύ των κακοήθεις και καλοήθεις βλάβες, χρησιμοποιήθηκε ανεξάρτητα δείγματα t-test. P & lt? 0.05 θεωρήθηκε σημαντική.

Αποτελέσματα

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Δέκα ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη αυτή. Το σχήμα 1 δείχνει το διάγραμμα ροής CONSORT για την εγγραφή των ασθενών. Η διάμεση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος 42-74). Ο Πίνακας 1 δείχνει τα χαρακτηριστικά του ασθενούς. Επτά ασθενείς υποβλήθηκαν σε μια διαδικασία στάσης (70%), και 3 ασθενείς υποβλήθηκαν σε μια διαδικασία debulking (30%) Όλα τα σταδιοποίησης και debulking διαδικασίες ήταν ανοικτές διαδικασίες.

Η

Η ιστολογική αξιολόγηση από τον παθολογοανατόμο του εκτομή αλλοιώσεων επιβεβαίωσε την ακόλουθη διάγνωση: 6 ασθενείς διαγνώστηκαν με είτε καρκίνο των ωοθηκών (5) ή ο καρκίνος της σάλπιγγας (1), εκ των οποίων είχαν διαγνωστεί οι ακόλουθες υποτύπους: ορώδες (3), σαφής-κυττάρων (1), ενδομητριοειδές ( 1), μικτή (1)? ένας ασθενής διαγνώστηκε με καρκίνο του ενδομητρίου (τύπου endometriod)? και 3 ασθενείς είχαν καλοήθεις όγκους των ωοθηκών. Μια επισκόπηση των τελικών ιστολογικές διαγνώσεις και το στάδιο ΦΥΓΩ δίνεται στον Πίνακα 1.

μεταστατικών βλαβών

2 από τους 6 ασθενείς με κακοήθη νόσο των ωοθηκών ή σάλπιγγα, υπέφερε από ιστολογικά αποδεδειγμένη μεταστατικής νόσου (ασθενείς # 4 και # 5). Ένα σύνολο 8 μεταστατικών βλαβών, η οποία επιβεβαιώθηκε από τον παθολογοανατόμο, βρέθηκαν σε αυτούς τους 2 ασθενείς (4 αλλοιώσεις τόσο # 4 και # 5). Οι βλάβες ήταν εντοπισμένες στο θύλακα του Douglas (Ν = 3), περιτόναιο κύστη (Ν = 2), παρα iliacal λεμφαδένες (Ν = 2) και επίπλουν (Ν = 1).

NIR φθορισμού απεικόνισης

εντοπίστηκαν συνολικά 21 φθορισμού βλαβών. Το σχήμα 2Α δείχνει ένα παράδειγμα ενός κλινική υποψία βλάβης, η οποία ήταν NIR φθορισμού. Αυτό βλάβης ανατομικά βρίσκεται δίπλα στην δεξιά λαγόνιο φλέβα. Το σχήμα 2Β δείχνει τις

ex vivo

εικόνες του ίδιου NIR φθορίζοντα βλάβης. Αυτό βλάβη βρέθηκε ιστολογικά να είναι μια μετάσταση ορώδους αδενοκαρκίνωμα της ωοθήκης. Σχήμα 3Α και 3Β δείχνουν 2 NIR φθορίζοντα αλλοιώσεις που βρίσκεται στο μείζον επίπλουν του ίδιου ασθενή όπως παρουσιάζεται στο Σχήμα 2, τόσο που περιέχουν ορώδες αδενοκαρκίνωμα. Όλα τα 8 ιστολογικά αποδεδειγμένο κακοήθων μεταστατικών βλαβών ήταν NIR φθορίζοντα, έτσι ανίχνευση μεταστατικών βλαβών του καρκίνου των ωοθηκών με ICG είχε ευαισθησία 100% σε αυτή τη μελέτη (Πίνακας 2). Η ειδικότητα της απεικόνισης φθορισμού NIR δεν θα μπορούσε να υπολογιστεί, δεδομένου ότι οι βλάβες που δεν ήταν ούτε κλινικά υποψιάζονται ούτε φθορισμού δεν αποκόπηκαν.

Α. Ταυτοποίηση των ωοθηκών μεταστάσεων του καρκίνου που βρίσκεται σε ένα λεμφαδένα δίπλα στην δεξιά λαγόνιο φλέβα (βέλος) χρησιμοποιώντας απεικόνιση φθορισμού NIR. Η βλάβη βρέθηκε ιστολογικά να είναι μια μετάσταση ορώδους αδενοκαρκίνωμα. Β

Ex vivo

απεικόνιση των ίδιων των μεταστάσεων του καρκίνου των ωοθηκών που βρίσκεται σε ένα λεμφαδένα δίπλα στη φλέβα δεξιά λαγόνιο (βέλος).

Η

Α. Προσδιορισμός των 2 μεταστάσεων καρκίνου των ωοθηκών βρίσκεται στο μείζον επίπλουν (βέλος και διακεκομμένη βέλος) χρησιμοποιώντας απεικόνιση φθορισμού NIR. B. Απεικόνιση των ίδιων δύο αλλοιώσεις NIR φθορίζοντα απομακρύνεται από το επίπλουν (βέλος και διακεκομμένη βέλος). Και οι δύο αλλοιώσεις βρέθηκαν ιστολογικά να μεταστάσεις του ορώδες αδενοκαρκίνωμα.

Η

Κλινικά κανένα από αυτά τα 8 κακοήθη και φθορισμού βλάβες είχε μια καλοήθη εμφάνιση, ως εκ τούτου, η χρήση του φθορισμού NIR δεν οδήγησε στην ανίχνευση κατά τα άλλα απαρατήρητα κακοήθεις αλλοιώσεις. Επιπλέον 13, στην ιστολογική εκτίμηση, μη-κακοήθεις αλλοιώσεις ήταν επίσης NIR φθορισμού, με αποτέλεσμα ένα ποσοστό ψευδώς θετικών αποτελεσμάτων 62% (Πίνακας 2). Αυτών των βλαβών, 2 ήταν κλινικά χαρακτηρίζονται ως κακοήθεις, 6 ως ύποπτες για κακοήθεια, και 5 όπως δεν ύποπτες για κακοήθεια. Το σχήμα 4 δείχνει ένα παράδειγμα ενός NIR φθορισμού βλάβη που βρέθηκε να είναι ιστολογικά καλοήθη, έτσι ένα ψευδώς θετικό αλλοίωση. Η συγκεκριμένη βλάβη ήταν μια ασβεστοποιημένη λεμφαδένα. Ο εντοπισμός, η κλινική εμφάνιση, παθολογία, και TBR για κάθε ψευδώς θετικά βλάβη παρατίθενται στον Πίνακα 3. Συνολικά αυτά τα ψευδώς θετικά αλλοιώσεις μπορούν να χωριστούν σε δύο ομάδες: φυσιολογικό ιστό (Ν = 10) και ιστού με αντιδραστικές αλλαγές (Ν = 3).

Α. Ταυτοποίηση ενός NIR φθορισμού βλάβη βρίσκεται στο μεσεντέριο του εντέρου. Η βλάβη είχε χαρακτηριστεί κλινικά ως μετάσταση, αλλά βρέθηκε ιστολογικά να είναι μια αποθέματα ασβεστίου λεμφαδένων.

Η

Η μέση ΚΕΦ των φθορισμού βλαβών ήταν 2.0 ± 0.6. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στο ΚΕΦ μεταξύ ιστολογικά επιβεβαιωμένη κακοήθεις και καλοήθεις αλλοιώσεις (2,0 vs 2,0? P = 0,99). Αν και οι αριθμοί είναι μικροί, εντός της ομάδας των ψευδώς θετικών αλλοιώσεις μια σημαντική διαφορά στο ΚΕΦ (P = 0,003) υπήρχε μεταξύ του ιστολογικά φυσιολογικό (1,7 ± 0,4) και αντιδραστική ιστού (2.7 ± 0.2).

Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις σχετικά με τη χρήση του ICG ή απεικόνισης φθορισμού NIR παρατηρήθηκαν.

Συζήτηση

Σε αυτή τη μελέτη σκοπιμότητας ερευνήσαμε την χρήση απεικόνισης φθορισμού NIR με το κλινικά διαθέσιμα, μη στοχευμένες ανιχνευτή φθορισμού ICG σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών ο οποίος υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση στάσης ή κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση. Κακοήθεις μεταστατικές αλλοιώσεις ήταν παρόντα σε μόνο 2 από τους 10 ασθενείς, αλλά βρήκαμε ότι το 100% αυτών των ιστολογικά αποδεδειγμένο κακοήθεις αλλοιώσεις ήταν φθορισμού χρησιμοποιώντας αυτήν την τεχνική. Ωστόσο, υπήρχε επίσης ένα υψηλό ψευδώς θετικό ποσοστό 62%.

Σε κυτταρομειωτική χειρουργική επέμβαση, ο στόχος είναι να αφαιρέσετε όσο όγκου όσο είναι δυνατόν, με στόχο την πλήρη (όχι του όγκου ορατό μετά την επέμβαση) ή leastwise βέλτιστη cytoreduction (εναπομένουσα όγκου μεγιστοποιείται έως 10 mm), επειδή η ποσότητα του υπολειμματικού όγκου είναι ένας από τους σημαντικότερους παράγοντες για την προγνωστικούς επιβίωση σε ασθενείς προχωρημένο στάδιο. Van Dam et al. [14] έδειξε ότι ήδη με τη χρήση της απεικόνισης με φθορισμό χρησιμοποιώντας φυλλικό οξύ άλφα υποδοχέα στόχευση ανιχνευτή (δηλαδή υπερ-εκφράζεται σε 90-95% των ασθενών με καρκίνο των ωοθηκών), ήταν δυνατό να προσδιοριστούν περισσότερες καταθέσεις όγκου από με γυμνό μάτι. Στη μελέτη μας δεν μπορούσε να αποδείξει μια τέτοια προστιθέμενη αξία της NIR φθορισμού χρησιμοποιώντας το μη ειδικό παράγοντα ICG, επειδή όλα τα φθορισμού, ιστολογικά κακοήθεις αλλοιώσεις εντοπίσθηκαν με γυμνό μάτι.

Οι αποφάσεις αγωγής στις αρχές των ωοθηκών στάδιο ασθενείς με καρκίνο, για παράδειγμα όσον αφορά επικουρική χημειοθεραπεία, βασίζονται στην παρουσία της απόκρυφης μεταστάσεων και την έκταση της νόσου που βρέθηκαν κατά την διάρκεια χειρουργικών διαδικασιών στάσης. Αν στάσης δεν γίνει σωστά, αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε υπό θεραπεία του ασθενούς. Έχει δειχθεί ότι η πληρότητα της χειρουργικής σταδιοποίησης είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τη συνολική επιβίωση των ασθενών πρώιμο στάδιο [4]. Εάν η χρήση της απεικόνισης φθορισμού NIR οδηγεί σε πιο ακριβή ανίχνευση (απόκρυφο) ωοθηκών μεταστάσεις του καρκίνου, οι περισσότεροι ασθενείς θα μπορούσε να είναι άριστα οργάνωσαν, ενδέχεται να οδηγήσει σε καλύτερη λήψη αποφάσεων θεραπείας και η συνολική επιβίωση. Σε κανένα από τους 3 ασθενείς με πρώιμη ωοθηκική στάδιο ή καρκίνος των σαλπίγγων ο οποίος υποβλήθηκε σε μία διαδικασία στάσης σε αυτή τη μελέτη, μεταστατική νόσο βρέθηκε. Επομένως, δεν προστιθέμενη αξία της απεικόνισης με φθορισμό NIR θα μπορούσε να αποδειχθεί σε αυτή τη μελέτη με χρήση ICG. Ένα σύνολο 13 φθορισμού παρατηρήθηκαν βλάβες στα 7 ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική σταδιοποίηση. Σε παθολογικές δοκιμές, οι 13 βλάβες ήταν καλοήθεις και έτσι ψευδώς θετικά. Για να ολοκληρώσω, NIR απεικόνισης φθορισμού δεν μπόρεσε να αποδείξει την προστιθέμενη αξία στις διαδικασίες ανασυγκρότησης, επειδή θα μπορούσε να βρεθεί κανένας αλλιώς απαρατήρητα μεταστατική νόσο, αλλά είχε ως αποτέλεσμα την αφαίρεση του μη-κακοήθεις αλλοιώσεις.

Το επιδιωκόμενο αποτέλεσμα της απεικόνισης φθορισμού NIR με ICG βασίστηκε στην EPR αποτέλεσμα. Λόγω προκαλούμενη από όγκο αγγειογένεση, συμπαγείς όγκους παρουσιάζουν διαρροή και ανώριμα αγγεία. Λόγω αυτής της μακρομορίων είναι σε θέση να διαπερνά μέσα από τα αγγεία και σε ιστό όγκου όπου συγκρατούνται λόγω εξασθενημένη λεμφικό [16]. ICG δεν είναι ένα μακρομόριο, αλλά συμπεριφέρεται σαν μία μετά την σύνδεση με τις πρωτεΐνες του ορού. Αυτό, σε συνδυασμό με την ταχεία κάθαρση από την κυκλοφορία, καθιστά ICG ένα δυνητικά καλή ανιχνευτής για NIR φθορισμού απεικόνιση συμπαγών όγκων. Αυτή η θεωρία έχει αποδειχθεί για να είναι αληθινό για γαστρικό καρκίνο του μαστού και [18-23]. Αλλά θα πρέπει να σημειωθεί ότι όλες οι δοκιμές σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού διεξήχθησαν σε προεγχειρητική διαγνωστική ρύθμιση και τα αποτελέσματα μπορεί να διαφέρουν από διεγχειρητική χρήση του ICG.

Ο μεγάλος αριθμός των ψευδώς θετικών βρέθηκε στη μελέτη αυτή μπορεί να να οφείλεται στην έλλειψη εξειδίκευσης της EPR επίδρασης. Είναι γνωστό ότι ο EPR αποτέλεσμα επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες, όπως το μέγεθος, η παρουσία του νέκρωση, τύπο όγκου, παρουσία αγγειακών μεσολαβητών όπως η βραδυκινίνη ή προσταγλανδίνες, και τη θέση (συμπεριλαμβανομένης της πρωτογενούς όγκου vs μεταστατική βλάβη) της βλάβης. Επιπλέον, αντιδραστικές διεργασίες και ο καρκίνος έχει αναλογίες με παθοφυσιολογικές οδούς και στο αγγειακό μεσολαβητές. Έχει αποδειχθεί ότι ο EPR επίδραση εμφανίζεται και σε φλεγμονώδεις βλάβες [25,28,29]. Αυτό είναι σε συμφωνία με το μέρος των ψευδώς θετικών βλάβες που εντοπίζονται στην παρούσα μελέτη. Ειδικά δεδομένου ότι η EPR επίδραση στην αντιδραστική ιστό είναι πιο έντονα παρούσα ώρες μετά την ένεση (που συμπίπτει με παράθυρο απεικόνισης μας) έναντι ημέρες έως εβδομάδες μετά την ένεση στον ιστό του όγκου [26].

Αρκετές μελέτες περιγράφουν την διεγχειρητική ταυτοποίηση των συμπαγών όγκων χρησιμοποιώντας κλινικά διαθέσιμα, μη στοχευμένες ανιχνευτές φθορισμού ως ICG και μπλε του μεθυλενίου (MB). Αυτές οι μελέτες αναφέρουν υψηλότερα TBRs από ό, τι βρέθηκε στην παρούσα μελέτη. Για παράδειγμα, η απεικόνιση του παχέος ηπατικές μεταστάσεις χρησιμοποιώντας ICG (ΚΕΦ 7.0) [30], αδενώματα του παραθυρεοειδούς αδένα χρησιμοποιώντας MB (6.1) [31] και του καρκίνου του μαστού χρησιμοποιώντας MB (2.4) [32] έδειξαν όλα υψηλότερο TBRs από την παρατηρούμενη 2.0. Μια πιθανή εξήγηση για αυτό είναι ότι σε αυτές τις μελέτες άλλους μηχανισμούς που προκαλούν συσσώρευση του φθορίζοντος ανιχνευτή μέσα ή γύρω από ιστό όγκου έπαιξε ρόλο εκτός από την πιθανή EPR αποτέλεσμα. Η EPR επίδραση από μόνη της δεν μπορεί να είναι επαρκής για την παροχή αρκετά υψηλή TBRs για την απεικόνιση του όγκου. Τέλος, η μέση ΚΕΦ των ψευδώς θετικών, καλοήθεις βλάβες ήταν εξίσου υψηλή με το μέσο όρο ΚΕΦ της αληθινής θετική κακοήθεις αλλοιώσεις, ενώ η μέση ΚΕΦ των αντιδραστικών καλοήθεις αλλοιώσεις ήταν ακόμη υψηλότερο από εκείνο των κακοήθων βλαβών. Αυτή η έλλειψη διακριτικής εξουσίας καθιστά απεικόνιση φθορισμού NIR με βάση το αποτέλεσμα EPR ακατάλληλο για περαιτέρω κλινική εφαρμογή στον καρκίνο των ωοθηκών.

Συμπεράσματα

Αυτή είναι η πρώτη κλινική δοκιμή που αποδεικνύουν τη σκοπιμότητα της διεγχειρητικής ανίχνευσης των ωοθηκών μεταστάσεις καρκίνου με τη βοήθεια NIR απεικόνισης φθορισμού και ICG. Ωστόσο, βρέθηκε ότι ένας υψηλός αριθμός ψευδώς θετικών βλάβες που θα μπορούσε να εξηγηθεί από την έλλειψη ειδικότητας του αποτελέσματος EPR. Επιπλέον, δεν μπορεί να γίνει διάκριση μεταξύ των κακοήθων, αντιδραστική, ή καλοήθη ιστό με βάση ΚΕΦ των διαφόρων βλαβών. Επομένως, η χρήση του ICG, ακόμη και όταν βελτιστοποιηθεί, δεν είναι ικανοποιητική για την ενδοεγχειρητική απεικόνιση φθορισμού NIR των μεταστάσεων του καρκίνου των ωοθηκών και την ανάγκη για πιο ογκοειδικό παράγοντες στόχευσης παραμένει. Αυτά τα αποτελέσματα θα πρέπει να επιβεβαιωθούν σε άλλους συμπαγείς όγκους, όπου απεικόνισης διεγχειρητική φθορισμού NIR με βάση το EPR επίδραση μελετάται.

Υποστήριξη Πληροφορίες

S1 πρωτοκόλλου. Πρωτόκολλο μελέτης στα ολλανδικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129766.s001

(DOCX)

πρωτόκολλο S2. Πρωτόκολλο μελέτης στα αγγλικά

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129766.s002

(DOCX)

S1 TREND Checklist. TREND Λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0129766.s003

(PDF)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Margriet Ι.Ο. Löwik και Dorien Μ.Α. Berends-van der Meer για τη βοήθειά τους κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ασθενή ένταξης και David J. Burrington, Jr. για επεξεργασία.