Αφηρημένο

Ιστορικό

Η αποτελεσματικότητα της τρέχουσας αντικαρκινικών θεραπειών δεν είναι καθόλου ικανοποιητική και πολλοί ασθενείς εξακολουθούν να πεθαίνουν από τη νόσο τους. Μια γενική συμφωνία υπάρχει σχετικά με τον επείγοντα χαρακτήρα της ανάπτυξης μοριακά στοχευμένες θεραπείες, αν και η εφαρμογή τους στην κλινική ρύθμιση είναι στα σπάργανα. Στην πραγματικότητα, παρά τον πλούτο των προκλινικών μελετών αντιμετώπιση των ζητημάτων αυτών, η δυσκολία δοκιμή κάθε στοχευμένη υπόθεση θεραπεία στην κλινική αρένα αποτελεί ένα εγγενές εμπόδιο. Κατά συνέπεια, είμαστε μάρτυρες μια παράδοξη κατάσταση όπου οι περισσότερες υποθέσεις σχετικά με τη μοριακή και κυτταρική βιολογία του καρκίνου παραμένουν κλινικά δεν έχουν δοκιμαστεί και, επομένως, δεν μεταφράζονται σε ένα θεραπευτικό όφελος για τους ασθενείς.

Στόχος

Για να παρουσιάσει μια υπολογιστική μέθοδος με στόχο να εκμεταλλευτεί πλήρως την επιστημονική γνώση, ώστε να ενισχυθεί η ανάπτυξη της εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου που ταιριάζουν με μοριακό προφίλ του ασθενούς με τα διαθέσιμα στοιχεία για στοχευμένη θεραπεία.

Μέθοδοι

σε αυτό στοχεύουμε επικεντρώθηκε σε μελάνωμα, μια όλο και διαγνωσθεί κακοήθεια για την οποία η ανάγκη για νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις είναι παραδειγματική δεδομένου ότι καμία αποτελεσματική θεραπεία είναι διαθέσιμη σε προχωρημένο σκηνικό. Σχετικά δεδομένα με το χέρι που προέρχονται από έγκριτα πλήρες κείμενο πρωτότυπα άρθρα που περιγράφουν κάθε είδους αντι-μελανώματος στοχευμένη θεραπεία δοκιμάστηκε σε οποιοδήποτε τύπο πειραματικούς ή κλινικό μοντέλο. Για το σκοπό αυτό, Medline, Embase, CANCERLIT και οι βάσεις δεδομένων Cochrane αναζητήθηκαν.

Αποτελέσματα και Συμπεράσματα

Έχουμε δημιουργήσει ένα χειροκίνητα σχολιασμένη βάση δεδομένων (Η στοχευμένη θεραπεία Database, TTD), όπου συγκεντρώνονται τα σχετικά δεδομένα σε μια επίσημη εκπροσώπηση που μπορεί να αναλυθεί υπολογιστικά. Αφιερωμένο αλγόριθμοι που έχει συσταθεί για τον προσδιορισμό των διαδεδομένες θεραπευτικές υποθέσεις με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία και για την κατάταξη των θεραπειών με βάση το μοριακό προφίλ των μεμονωμένων ασθενών. Σε αυτό το δοκίμιο θα περιγράψουμε τις αρχές και υπολογιστικών αλγορίθμων μιας αρχικής μεθόδου που αναπτύχθηκε για την πλήρη αξιοποίηση του διαθέσιμου γνώσεων σχετικά με τη βιολογία του καρκίνου με απώτερο στόχο την γόνιμα οδήγησης τόσο προκλινική και κλινική έρευνα για την αντικαρκινική στοχευμένη θεραπεία. Υπό το φως της θεωρητικής φύσης της, η απόδοση πρόβλεψης του μοντέλου αυτού θα πρέπει να επικυρωθεί πριν να μπορεί να εφαρμοστεί σε κλινικό περιβάλλον

Παράθεση:. Mocellin S, Shrager J, Scolyer R, Pasquali S, D Verdi, Marincola FM, et al. (2010) Στοχευμένη Θεραπεία Βάση Δεδομένων (TTD): Ένα μοντέλο για να ταιριάζουν με μοριακό προφίλ του ασθενούς με τις σημερινές γνώσεις μας στη Βιολογία Καρκίνου. PLoS ONE 5 (8): e11965. doi: 10.1371 /journal.pone.0011965

Επιμέλεια: Roger Chammas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, Βραζιλία

Ελήφθη: 6 Ιούν του 2010? Αποδεκτές: 8 του Ιούλη, 2010? Δημοσιεύθηκε: 10 Αυγ, 2010

Copyright: © 2010 Mocellin et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Στοχευμένες θεραπεία για τον καρκίνο Ιατρικής

ο καρκίνος αποτελεί την τρίτη αιτία θανάτου παγκοσμίως και η δεύτερη στις δυτικές χώρες [1], [2]. Η έγκαιρη διάγνωση συνεχίζει να προσφέρει την καλύτερη ευκαιρία της θεραπείας για τους περισσότερους τύπους όγκων. Η αποτελεσματικότητα των διαθέσιμων αντικαρκινικών θεραπειών είναι πολύ ικανοποιητική σε προχωρημένο /μεταστατικό περιβάλλον όπου οι περισσότεροι ασθενείς υποκύπτουν στην ασθένεια τους. Γενικά υπάρχει συμφωνία σχετικά με τον επείγοντα χαρακτήρα της ανάπτυξης μοριακά στοχευμένες θεραπείες, η εφαρμογή τους στην κλινική είναι στα σπάργανα [3], [4], [5], [6], [7], [8].

Ο όρος «στοχευμένη θεραπεία» περιλαμβάνει όλες εκείνες τις προσεγγίσεις που στοχεύουν να προσαρμόσει το θεραπείας για τον ασθενή (ή ομάδα ασθενών) με βάση συγκεκριμένα μοριακά χαρακτηριστικά της ασθένειες και /ή τον ασθενή [3], [7], [9 ], [10], [11], [12], [13], [14]. Ο τελικός στόχος είναι προφανώς να μεγιστοποιηθεί η θεραπευτική αποτελεσματικότητα ελαχιστοποιώντας ταυτόχρονα την τοξικότητα, δηλαδή, η αύξηση της «θεραπευτικός δείκτης». Στην ιατρική καρκίνου, όγκου-ειδική μοριακή διαταραχές (π.χ., γονιδιακή μετάλλαξη ή πρωτεΐνη υπερενεργοποίηση), είναι οι ιδανικοί στόχοι για θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν να σκοτώσει τα κακοήθη κύτταρα ενώ διαφυλάσσει τα φυσιολογικά κύτταρα. Επιπλέον, ειδικά για τον ασθενή μοριακά χαρακτηριστικά όπως πολυμορφισμών αποτοξίνωσης ενζύμων μπορεί να επηρεάσει το μεταβολισμό των αντικαρκινικών φαρμάκων και επομένως μπορεί να παίξει ένα ρόλο και στις δύο προφίλ αποτελεσματικότητας και τοξικότητας. Σύμφωνα με τις αρχές αυτές, εξατομικευμένες στοχευμένη θεραπεία περιλαμβάνει όχι μόνο την ανάπτυξη και την κλινική εφαρμογή των «έξυπνων» φάρμακα (δηλ, παράγοντες που στοχεύουν ογκοειδικό μοριακή διαταραχές), αλλά και την ταυτοποίηση του ασθενούς μοριακό προφίλ που μεγιστοποιεί το θεραπευτικό δείκτη της » συμβατικά «χημειοθεραπευτικά

ως εκ τούτου, τα δύο κύρια ρεύματα της έρευνας στον τομέα της στοχευμένη αντικαρκινική θεραπεία μπορεί να συνοψιστεί ως εξής:.

για την ανάπτυξη νέων θεραπευτικών παραγόντων με βάση το μοριακό« αχίλλειος πτέρνα »( ιθ) «κακοήθων κυττάρων, τα οποία συνήθως συνεπάγεται την επιλογή των ασθενών που φέρουν καρκίνο που φιλοξενεί ότι οι ειδικές μοριακές διαταραχή?

για να προσδιορίσει βιοδεικτών (ες) προβλεπτικά της ανταπόκρισης του όγκου με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά τόσο του ασθενούς και ο όγκος? Η προσέγγιση αυτή, σε τελική ανάλυση, θα οδηγήσει σε διαχείριση συμβατικής ή /και στοχευμένα φάρμακα μόνο σε ασθενείς με τη μεγαλύτερη πιθανότητα ανταπόκρισης και το λιγότερο πιθανό να υποφέρουν από παρενέργειες.

Η

Η έρευνα για αντικαρκινικά στοχευμένη θεραπεία έχει κάνει αρκετές προόδους? μια σειρά από «έξυπνες» προσεγγίσεις έχουν πλέον φτάσει την κλινική φάση του πειραματισμού και μερικές από αυτές έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία ρουτίνας των ασθενών που πάσχουν από συγκεκριμένους τύπους καρκίνου [5], [8], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22]. Παρ ‘όλα αυτά, υπάρχει γενική συμφωνία ότι οι περισσότερες εργασίες είναι ακόμη που πρέπει να γίνουν πριν μπορούμε να δηλώσουμε ότι η στοχευμένη θεραπεία είναι το πρότυπο της φροντίδας για τον καρκίνο. Από αυτή την άποψη, οι πιο σημαντικές εμπόδια εμφανίζονται τα ακόλουθα: 1) διαλεύκανση των μοριακών οδών που διέπουν την ανάπτυξη και την εξέλιξη της νόσου έχει παράσχει ερευνητές με πολυάριθμους πιθανούς νέους θεραπευτικούς στόχους, αλλά έχει ταυτόχρονα αυξάνεται εκθετικά τον αριθμό των μεταβλητών που πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά το σχεδιασμό νέων φαρμάκων και δοκιμές? 2) η συνεχώς αυξανόμενη ποσότητα των πληροφοριών που παράγονται από την επιστημονική κοινότητα έρχεται σε έντονη αντίθεση με την παράλληλη έλλειψη διαθέσιμων στο κοινό εργαλείων βιοπληροφορικής σε θέση να ενσωματώνει τα δεδομένα και γνώσεις σε ένα ορθολογικά οργανωμένο, βιολογικά κατατοπιστική και θεραπευτικά προσανατολισμένο τρόπο, που θα μεγιστοποιήσουν την πιθανότητα βρίσκοντας τη συντομότερη διαδρομή για αποτελεσματικές θεραπείες του καρκίνου? 3) η θεραπεία εξατομίκευση απαιτεί τη μελέτη των μοριακών προφίλ στη βάση μιας ασθενούς, η οποία απαιτεί τη διαθεσιμότητα των τεράστιων υπολογίσιμο βιολογικές βάσεις δεδομένων? μια τρομερή συνέπεια το ζήτημα είναι ότι η κοινοχρησία δεδομένων προϋποθέτει τη συμβατότητα των διαφορετικών τεχνολογικών πλατφορμών που χρησιμοποιούνται σε όλο τον κόσμο από διαφορετικές ερευνητές (όπως αποδεικνύεται και από το έργο CaBig, https://cabig.nci.nih.gov)? 4) οι δαπάνες για την ανάπτυξη και την παραγωγή των «έξυπνων» φαρμάκων μπορεί να δημιουργήσει προβλήματα δαπάνες που δεν μπορούν να διατηρηθούν είτε από δημόσια ή ιδιωτικά ερευνητικά ιδρύματα ή ακόμα και από τα εθνικά συστήματα υγειονομικής περίθαλψης.

Σε γενικές γραμμές, παρά τον πλούτο των προκλινικών μελετών αντιμετώπιση του ζητήματος της στοχευμένη αντικαρκινική θεραπεία, η πολυπλοκότητα των δοκιμών κάθε προκλινικές υπόθεση στην κλινική αρένα αποτελεί ένα εγγενές εμπόδιο. Κατά συνέπεια, το χάσμα διευρύνεται μεταξύ του ρυθμού της ανακάλυψης στο πεδίο της βιολογίας του καρκίνου και τις βελτιώσεις στην θεραπευτικό όφελος για τους ασθενείς. Συγκεκριμένα, η επιστημονική κοινότητα έχει μόλις πρόσφατα αναγνώρισε ότι η έλλειψη εργαλείων για τη συστηματική και θεραπεία προσανατολισμένη συλλογή των βιοϊατρικών δεδομένων μπορεί τελικά να προκαλέσει μια τεράστια και παραδόξως ανήθικη σπατάλη των πληροφοριών [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32].

η δημιουργία ενός αποθετηρίου ανοικτής πρόσβασης για την αποθήκευση και την ανάλυση των δεδομένων για στοχευμένη θεραπεία είναι μια σχετικά εφικτό βήμα προς την πλήρη αξιοποίηση των πληροφοριών που παράγονται από την επιστημονική κοινότητα. Παρά το γεγονός ότι κάποιες προσπάθειες έχουν γίνει προς αυτή την κατεύθυνση [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], κανένα σχέδιο για συγκεκριμένες ασθένειες υπάρχει η συστηματική συλλογή και την αξιοποίηση των επιστημονικών συνολικά δεδομένα για την θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών.

Ο στόχος του παρόντος έργου είναι η δημιουργία ενός χειροκίνητα σχολιασμένη βάση δεδομένων όπου τα σχετικά στοιχεία που συγκεντρώθηκαν σε μια επίσημη εκπροσώπηση που μπορεί να αναλυθεί υπολογιστικά για την ταυτοποίηση των θεραπευτικών υποθέσεων με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία και για την κατάταξη των θεραπειών με βάση το μοριακό προφίλ του μόνο ασθενείς.

για το σκοπό αυτό έχουμε επικεντρωθεί σε μελάνωμα, μια όλο και διαγνωσθεί κακοήθεια για την οποία υπάρχει επείγουσα ανάγκη να αναπτυχθούν νέες θεραπευτικές προσεγγίσεις, δεδομένου ότι δεν αποτελεσματική θεραπεία είναι διαθέσιμη, ιδιαίτερα στην προηγμένη ρύθμιση.

η περίπτωση του μελανώματος

Αν και δερματικό κακόηθες μελάνωμα είναι η λιγότερο συχνή μορφή καρκίνου του δέρματος, που αντιπροσωπεύει το 75% των θανάτων από καρκίνο του δέρματος [2] , [40], [41], [42], [43]. Κατά το μεγαλύτερο μέρος του εικοστού αιώνα, η συχνότητα εμφάνισης του μελανώματος σε πληθυσμούς ευρωπαϊκής καταγωγής αυξήθηκε ταχύτερα από ό, τι οποιαδήποτε άλλη στερεά καρκίνο, φραγής καρκίνο του πνεύμονα. Υπολογίζεται ότι 160.000 νέες περιπτώσεις και 41.000 θάνατοι έχουν αναφερθεί σε όλο τον κόσμο το 2002. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, η Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία αναφερθεί περίπου 60.000 νέες περιπτώσεις μελανώματος (με εκτιμώμενο κίνδυνο της ζωής του 1 σε 49 για τους άνδρες και 1 σε 73 για τις γυναίκες), οδηγεί σε μια αναμενόμενη 8.110 θανάτους το 2007. σε σύγκριση, η επίπτωση το 2001 ήταν περίπου 47.700 νέες περιπτώσεις. Αυτό υπογραμμίζει ότι το μελάνωμα είναι μια σημαντική και αυξανόμενη ανησυχία για τη δημόσια υγεία.

Η θεραπευτική αντιμετώπιση του δερματικού μελανώματος είναι ένα από τα πιο δύσκολα ζητήματα για ογκολόγους [40], [41], [42]. Επειδή το μελάνωμα είναι μεταξύ των στερεών κακοηθειών πιο ανθεκτική στη φαρμακευτική θεραπεία, η έγκαιρη διάγνωση σε συνδυασμό με χειρουργική αφαίρεση του πρωτογενούς όγκου είναι ουσιαστικά το μόνο θεραπευτική προσέγγιση που διατίθενται σήμερα. Για μεταστατικό μελάνωμα, καμία συμβατική ή μοριακά στοχευμένες φάρμακο είναι καλύτερο από δακαρβαζίνη (DTIC)? Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία πειστική απόδειξη ότι DTIC είναι καλύτερη από την καλύτερη υποστηρικτική φροντίδα [44], [45], [46].

Σε ασθενείς με μελάνωμα υψηλού κινδύνου, δηλαδή, με την αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο ( AJCC) το στάδιο TNM II (T2-4 N0 M0) και ΙΙΙ (Tany Ν + M0) της νόσου, το ποσοστό υποτροπής της νόσου κυμαίνεται από 20% έως 60%, με 5-ετή συνολική επιβίωση (OS) που κυμαίνεται μεταξύ 45% και 70% [ ,,,0],47]. Ο μόνος παράγοντας που εγκρίθηκε σήμερα θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς μετά από φαινομενικά ριζική χειρουργική επέμβαση (π.χ., επικουρική ρύθμιση) είναι η ιντερφερόνη (IFN) α [48]: σύμφωνα με την πιο πρόσφατη μετα-ανάλυση που δημοσιεύθηκε για το θέμα αυτό, η χρήση της IFN-α μειώνει το κίνδυνο θανάτου κατά 10% περίπου [49].

σε γενικές γραμμές, είναι σαφές το επείγον της επιτάχυνσης του ρυθμού με τον οποίο νέες, αποτελεσματικές θεραπευτικές επιλογές μπορούν να προσφέρονται σε ασθενείς που πάσχουν από μελάνωμα.

από μια μεταγραφική προοπτική, ένας τρόπος για τη μεγιστοποίηση της πρακτικής χρησιμότητας των διαθέσιμων επιστημονικών στοιχείων θα ήταν να μοιραστούν τη γνώση και να την οργανώσει σε υπολογιστικά προσανατολισμένο τρόπο: σε τελική ανάλυση, αυτό θα επιτρέψει να αξιοποιήσει πλήρως τόσο κλινικές και προκλινικές πληροφορίες για στοχευμένη θεραπεία για το θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών.

το 2007 έχουμε ξεκινήσει μια πρωτοβουλία προς αυτή την κατεύθυνση από την έναρξη του μελανώματος Μοριακής Χάρτης Έργου (MMMP, https://www.mmmp.org), μια ιστοσελίδα ανοιχτής πρόσβασης αφιερωμένο στους συστηματική συλλογή επιστημονικών πληροφοριών σχετικά με τη βιολογία του μελανώματος και θεραπεία [50]. Η ιστοσελίδα MMMP, η οποία συγκεντρώνει σήμερα περισσότερα από 4.000 αρχεία που διανέμονται σε επτά διασυνδεδεμένες βάσεις δεδομένων, κατατάσσεται σήμερα για πρώτη φορά ως «βάση δεδομένων μελάνωμα» στη μηχανή αναζήτησης Google.

Αυτό το δοκίμιο περιγράφει τα κύρια χαρακτηριστικά ενός πρόσφατα σε εφαρμογή βάσης δεδομένων MMMP ονομάζεται στοχευμένη θεραπεία Database (TTD), η οποία επικεντρώνεται ειδικότερα στη διαθέσιμες επιστημονικές πληροφορίες που μπορούν να αξιοποιηθούν για την προώθηση της ανάπτυξης εξατομικευμένων θεραπειών για τους ασθενείς που έχουν προσβληθεί από μελάνωμα.

Μέθοδοι

Η στοχευμένη θεραπεία Database

Η στοχευμένη θεραπεία Database (TTD) είναι μια συστηματική συλλογή της επιστημονικής γνώσης σχετικά με την ανάπτυξη της στοχευμένης θεραπείας για το μελάνωμα. Ένα αντίγραφο της βάσης δεδομένων είναι διαθέσιμη ως αρχείο ανοικτής πρόσβασης στην ιστοσελίδα MMMP (https://www.mmmp.org).

Αυτή η βάση δεδομένων έχει ως στόχο να συγκεντρώσει σε ένα τυποποιημένο και υπολογιστικά προσανατολισμένο τρόπο το δημοσιευμένο στοιχεία σχετικά με τα μοριακά χαρακτηριστικά που έχουν μέχρι σήμερα ερευνηθεί να αναπτύξουν μελάνωμα ειδικές θεραπείες

Η TTD μπορεί να ερωτηθούν για τους ακόλουθους σκοπούς:.

να παρέχει δύο βασικές ερευνητές και κλινικούς ερευνητές με ένα πρωτοφανή σύνοψη της διαθέσιμης επιστημονικής βιβλιογραφίας σχετικά με τη στοχευμένη θεραπεία του μελανώματος?

για να αποκτήσετε περιλήψεις του τρέχοντα στοιχεία σχετικά με τη σχέση μεταξύ των μεμονωμένων μορίων (ή σύνολο μορίων) και η αποτελεσματικότητα (ή την τοξικότητα) μιας δεδομένης θεραπευτικής παράγοντα (ή ένα σύνολο θεραπευτικών παραγόντων)? μπορούν επίσης να ληφθούν περιλήψεις σχετικά με τις συνεργιών μεταξύ των φαρμάκων (συμβατική ή /και στοχευμένα φάρμακα)?

Για να ταιριάζει με τον ασθενή (καρκίνος) μοριακό προφίλ με τα διαθέσιμα επιστημονικά στοιχεία σχετικά με τη στοχευμένη θεραπεία του μελανώματος, αναπτύσσοντας έτσι ένα φάρμακο σύστημα κατάταξης για την εξατομικευμένη θεραπεία του μελανώματος.

η

Ως εκ τούτου, οι πληροφορίες που συλλέγονται στο TTD θα παρέχει μια συνολική εικόνα των δεδομένων που παράγονται από την επιστημονική κοινότητα όσον αφορά την αντι-μελάνωμα στοχευμένη θεραπεία, η οποία σήμερα διάσπαρτα σε χιλιάδες μεμονωμένα άρθρα που δημοσιεύονται σε εκατοντάδες επιστημονικά περιοδικά συχνά δεν ανοικτής πρόσβασης. Ακόμη πιο σημαντικό, η υπολογιστική ανάλυση των TTD δεδομένων μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη για την προώθηση τόσο την προκλινική και κλινική ανάπτυξη της θεραπείας του ασθενούς, προσαρμοσμένες με βάση την ολοκληρωμένη (αντί για τμηματικά) τη χρήση των διαθέσιμων στοιχείων.

Συλλογή δεδομένων

οι πηγές της εισόδου πληροφοριών στο TTD είναι οι βάσεις δεδομένων PubMed, Medline, Embase, CANCERLIT και Cochrane. βιβλιογραφική έρευνα μας έχει ως στόχο να προσδιορίσει επιστημονικά στοιχεία για τη σχέση μεταξύ:

κάθε μόριο (το καθένα σε μια συγκεκριμένη κατάσταση, όπως μεταλλαγμένα, overxpressed, φωσφορυλιωμένη και ούτω καθεξής) και η αποτελεσματικότητα αντι-μελάνωμα ενός θεραπευτικού παράγοντα χρησιμοποιείται ή διερευνάται για τη θεραπεία του μελανώματος (δηλαδή η σχέση της ευαισθησίας /αντοχής)?

οποιοδήποτε μόριο και η τοξικότητα οποιουδήποτε θεραπευτικού παράγοντα χρησιμοποιείται ή διερευνάται για τη θεραπεία του μελανώματος (δηλαδή η σχέση του τοξικότητα)?

οποιοδήποτε μόριο το οποίο – μετά τη διαφοροποίηση των λειτουργικών του κατάσταση από ένα «τροποποιητής» (π.χ., αναστολή από ένα φάρμακο) – μπορεί να αυξηθεί (ή μείωση) της αποτελεσματικότητας που χρησιμοποιείται ένας θεραπευτικός παράγοντας ή διερευνάται για η θεραπεία του μελανώματος (δηλαδή, η σχέση της συνεργίας /ανταγωνισμός).

η

Μόνο τα πρωτότυπα άρθρα πλήρους μήκους λαμβάνονται υπόψη, ώστε να διασφαλίζεται ότι τα δεδομένα που συλλέγονται στο TTD υποστηρίζονται από ερευνητικές εργασίες των οποίων μεθόδους, τα αποτελέσματα και τα συμπεράσματα που αναφέρονται πλήρως σε ένα χειρόγραφο που έχει περάσει μέσα από μια τυπική διαδικασία αξιολόγησης από ομότιμους.

κατά τη στιγμή της γραφής, πάνω από 1.200 αρχεία (δηλαδή, σειρές δεδομένων) έχουν δημιουργηθεί, οι οποίες καλύπτουν περισσότερα από το 50% της σχετικής βιβλιογραφίας που δημοσιεύθηκε από τον Ιανουάριο του 2000 και τον Ιανουάριο του 2010, ενώ για τα προηγούμενα έτη η κάλυψη είναι μικρότερη του 50%. Η δέσμευσή μας είναι να ολοκληρωθεί η αναζήτηση βιβλιογραφίας πίσω έως τον Ιανουάριο του 1990 μέσα στους επόμενους 12 μήνες.

αναζήτησή μας είναι συστηματική, δηλαδή, καμία λέξη κλειδί, εκτός από «μελάνωμα» χρησιμοποιείται, ο μόνος περιορισμός είναι η αγγλική γλώσσα . Κατά συνέπεια, κάθε είδος μελέτης (δηλ, προκλινικές /κλινικές, ανθρώπου /ζώου, in vitro /in vivo) σχετικά με οποιοδήποτε τύπο μελανώματος (δηλαδή, δερματική, του βλεννογόνου, uveal) αφήνεται να συνεισφέρει στο περιεχόμενο της βάσης δεδομένων.

οργάνωση δεδομένων

οι πληροφορίες που εξάγονται από κάθε ανακτηθεί το άρθρο σύμφωνα με το ακόλουθο οδήγηση αρχή: οι συγγραφείς κάθε άρθρου περιγράφουν τις διαπιστώσεις τους και σχεδόν πάντα έρχονται με ένα κύριο συμπέρασμα, είτε «θετικά» (π.χ., ένα μόριο σε μια συγκεκριμένη κατάσταση μπορεί να ευνοήσει ανταπόκριση του όγκου σε μία δεδομένη θεραπεία), «αρνητική» (π.χ., ένα μόριο σε μια συγκεκριμένη κατάσταση μπορεί να αντιταχθεί όγκου απόκριση) ή «μηδενική» (π.χ., η απόκριση του όγκου είναι ανεπηρέαστη από ένα δεδομένο μόριο σε ένα συγκεκριμένη κατάσταση). Με άλλα λόγια, κάθε μελέτη που στηρίζει μία στοχευμένη θεραπεία υπόθεση, είτε θετικό (η σχέση μεταξύ μορίου και του φαρμάκου είναι ευνοϊκή για τον ασθενή), αρνητική (αρνητική) ή μηδενική (ασήμαντο, δεν επιρροή).

Τα δεδομένα οργανώνονται σε γραμμές και στήλες χρησιμοποιώντας ένα αρχείο Microsoft Excel. Κάθε σειρά περιέχει τα κύρια δεδομένα που αντιπροσωπεύουν την στοχευμένη υπόθεση θεραπεία γίνονται από τους συγγραφείς του συγκεκριμένου αντικειμένου. Κάθε στήλη περιέχει έναν τύπο δεδομένων σύμφωνα με μια τυποποιημένη μορφή

Οι ακόλουθες 15 στήλες συνθέτουν τη βάση δεδομένων:.

ID

: αυτό είναι ένα μοναδικό αναγνωριστικό αριθμό κάθε εγγραφή ( δηλαδή, κάθε σειρά της βάσης δεδομένων)

Πηγή

:. αυτό δείχνει το είδος του ιστού /κυττάρου όπου το μόριο υπό έρευνα (βλέπε διπλανή στήλη) εκφράζεται /παρούσες. Για παράδειγμα: Οι σωματικές μεταλλάξεις του BRAF διερευνηθεί σε δείγματα μελανώματος, πολυμορφισμοί των γονιδίων που εμπλέκονται στο μεταβολισμό των φαρμάκων μπορεί να μελετηθεί σε εμπύρηνα κύτταρο οποιουδήποτε ασθενούς, και την έκφραση των υποδοχέων των κυτοκινών μπορεί να εκτιμηθεί σε κύτταρα του ανοσοποιητικού

. μόριο

: αυτό είναι το όνομα του μορίου υπό έρευνα σαν ένας στόχος όγκου-ειδικό, ή ως βιοδείκτη της ευαισθησίας /τοξικότητας του μελανώματος /ασθενή σε θεραπευτικούς παράγοντες. Το όνομά του μορίου είναι γενικά αυτό που αναφέρθηκε από τους συγγραφείς του αντίστοιχου άρθρου

Alias ​​(μόριο)

:. δεδομένου ότι τα μόρια έχουν συχνά πολλά ονόματα, τα ψευδώνυμα που αναφέρθηκαν σε αυτήν τη στήλη, προκειμένου να διευκρινιστούν τα μόρια «ταυτότητας. Τα ψευδώνυμα επιλέγονται βάσει των διεθνών βάσεων δεδομένων, όπως η HUGO (https://www.genenames.org) και UniProt (https://www.uniprot.org).

κράτος (μόριο)

: αυτό αναφέρεται στην κατάσταση (π.χ., μεταλλαγμένες, υπερεκφράζεται, φωσφορυλιωμένα) βάσει του οποίου το μόριο εξασκεί τη βιολογική δραστηριότητα που σχετίζεται με το στοχευόμενο υπόθεση θεραπεία που αναφέρθηκαν στο άρθρο. Για παράδειγμα, η έκφραση «mut V600E» για την πρωτεΐνη BRAF αναφέρεται σε V600E μετάλλαξη του (σε αντίθεση με την πρωτεΐνη άγριου τύπου ή οποιοδήποτε άλλο κατάστασης μεταλλάξεων)

Τροποποίησης

:. Αυτό αναφέρεται σε οποιοδήποτε φάρμακο ή φάρμακο σαν ένωση ή εργαστηριακή μέθοδο που μπορεί να ρυθμίζουν τη βιολογική λειτουργία ενός μορίου ενδιαφέροντος ώστε να αλληλεπιδρούν με την αποτελεσματικότητα ενός θεραπευτικού παράγοντα. Για παράδειγμα, ένα μικρό μόριο αναστολέα μπορεί να μειώσει τη δραστικότητα ενός μορίου στόχου, η οποία μπορεί τελικά να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα ενός αντικαρκινικού φαρμάκου? Ομοίως, η τεχνολογία βασίζεται στην παρεμβολή RNA (π.χ. μικρά παρεμβαλλόμενα RNA) μπορούν να ρυθμίζουν προς τα κάτω την έκφραση ενός γονιδίου που μας ενδιαφέρει η οποία μπορεί τελικά να επηρεάσουν την ευαισθησία του μελανώματος σε μια δεδομένη θεραπεία.

Alias ​​(τροποποιητής)

: επειδή τροποποιητές συχνά έχουν πολλά ονόματα, ψευδώνυμα μπορεί να βρεθεί σε αυτήν τη στήλη, προκειμένου να διευκολυνθεί η ταυτοποίησή τους

Σχέσεις

:. η στήλη αυτή αναφέρει την υποτιθέμενη σχέση μεταξύ του μορίου του ενδιαφέροντος και η αντίστοιχη θεραπεία /φάρμακο (βλέπε «Drug» στήλη). Τρεις κύριοι τύποι σχέσεων θεωρούνται: Α) Αποτελεσματικότητα: εξεταζόμενο μόριο μπορεί να συνδέεται είτε με την ευαισθησία ή αντίσταση σε έναν θεραπευτικό παράγοντα? Β) Η συνέργεια: η διαμόρφωση ενός μορίου δραστηριότητας από έναν τροποποιητή (βλέπε «τροποποιητής» στήλη) μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο (συνεργισμός) ή μειωμένη (ανταγωνισμός) θεραπευτική δραστικότητα ενός δεδομένου φαρμάκου /θεραπεία? Γ) Τοξικότητα: εξεταζόμενο μόριο μπορεί να συνδέεται είτε με αυξημένη ή μειωμένη τοξικότητα ενός συγκεκριμένου φαρμάκου /θεραπείας. Φυσικά, όλες αυτές οι ενώσεις μπορούν να αναφερθεί ότι είναι απούσα. Για το σκοπό της άμεσης αναγνώρισης, θετική (δηλαδή με θετικά αποτελέσματα για τη θεραπεία αντι-μελάνωμα), αρνητική (δηλαδή με αρνητικές επιπτώσεις) και μηδενική ενώσεις επισημαίνονται με διαφορετικά χρώματα (πράσινο, πορτοκαλί και μπλε, αντίστοιχα).

φαρμάκων (θεραπεία)

: αυτό είναι το φάρμακο (ή γενικότερα η θεραπεία), των οποίων η αποτελεσματικότητα μπορεί να επηρεάζεται (θετικά, αρνητικά ή όχι σημαντικά) από το μόριο που αναφέρονται στη στήλη «μόριο». Το όνομα του φαρμάκου γενικά είναι αυτό που αναφέρθηκε από τους συγγραφείς του αντίστοιχου άρθρου

Alias ​​(φάρμακο)

:. δεδομένου ότι τα φάρμακα συχνά έχουν πολλά ονόματα, ένα ψευδώνυμο του φαρμάκου που ενδιαφέρει είναι συχνά αναφερθεί σε αυτή η στήλη, προκειμένου να διευκρινιστεί η ταυτότητα του

μοντέλο

:. Αυτή η στήλη αναφέρει το μοντέλο που χρησιμοποιείται από τους συγγραφείς για να δημιουργήσει την υπόθεση. Οι επτά διαφορετικά μοντέλα θεωρούνται:

ζώων, in vitro (π.χ., ποντικού μελανώματος κυτταρική γραμμή)

ζώων, in vivo (π.χ., συγγενή μοντέλο μελανώματος ποντικού)

ανθρώπινης in vitro (π.χ. , ανθρώπινου μελανώματος κυτταρική γραμμή)

ανθρώπινο ξενομόσχευμα (π.χ., ανθρώπινο μελάνωμα ξενογενή μοντέλο)

κλινική μελέτη /μη-τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή

τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη

μετα-ανάλυση κλινικών δοκιμών /μελέτες

η

η

Αυτή η σειρά αυτή υπαγορεύεται από την «απόσταση» του μοντέλου από το ανθρώπινο-in vivo κατάσταση, ή – με άλλα λόγια – από το επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων των δημοσιευμένων στοιχείων. Αυτή η σειρά θα παίξει καθοριστικό ρόλο στην «βάρος» που αποδίδεται σε κάθε μελέτη, όπως περιγράφεται λεπτομερώς αργότερα για την πώληση

H (υπόθεση)

:. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, κάθε άρθρο μπορεί να χαρακτηριστεί σύμφωνα με τα κύρια συμπεράσματα των συντακτών της υποστηρίζει μια «θετική» υπόθεση (π.χ., ένα μόριο σε μια συγκεκριμένη κατάσταση μπορεί να ευνοήσει ανταπόκριση του όγκου σε μια δεδομένη θεραπεία), «αρνητικό» υπόθεση (π.χ., ένα μόριο σε μια συγκεκριμένη κατάσταση μπορεί να αντιταχθεί ανταπόκριση του όγκου ) ή «μηδενική» υπόθεση (π.χ. ανταπόκριση του όγκου δεν επηρεάζεται από ένα δεδομένο μόριο σε μια συγκεκριμένη κατάσταση). Μετά από αυτή την αρχή, κάθε εγγραφή (γραμμή) του TTD έχει εκχωρηθεί μια τιμή που προσδιορίζει την αντίστοιχη υπόθεση (+1, -1 ή 0, αντίστοιχα)

Θήκες

:. Αυτή είναι η αριθμός των περιπτώσεων (π.χ., τους ασθενείς, τα ζώα, οι κυτταρικές σειρές) εξετάστηκαν. Προς το παρόν, η πληροφορία αυτή είναι διαθέσιμη μόνο για τις κλινικές μελέτες /δοκιμές (δηλαδή, ο αριθμός των ασθενών)

Αναφορά

:.. Η αναφορά της πηγής των πληροφοριών έχει αναφερθεί

Σημειώσεις

: πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματα της μελέτης /λειτουργίες μπορεί να βρεθεί σε αυτήν τη στήλη, προκειμένου να διευκολυνθεί η ερμηνεία των δεδομένων που αναφέρονται στις προηγούμενες στήλες. Αυτή η πληροφορία μπορεί να βοηθήσει τους χρήστες να κατανοήσουν εάν ή όχι η μοριακή κατάσταση που περιγράφεται στην εγγραφή ισχύει για έρευνα /κλινικές ερώτησή τους.

Η

Οι πληροφορίες που βρίσκονται στο TTD αφορά δερματικού μελανώματος, εκτός από τα στοιχεία για την τοξικότητα του φαρμάκου (το οποίο είναι ανεξάρτητα από τον τύπο του όγκου). Εάν η καταχώρηση αφορά ραγοειδές μελάνωμα, αυτό καθορίζεται στην αρχή της στήλης «Σημειώσεις» από την έντονη γραφή έκφραση «Uveal μελάνωμα». Ως εκ τούτου, θα πρέπει κάποιος να ενδιαφέρεται αποκλειστικά και μόνο στη στοχευμένη θεραπεία για ραγοειδές μελάνωμα, τα δεδομένα πρέπει να καταδικαστεί από τη στήλη «Σημειώσεις»: με ​​αυτόν τον τρόπο οι πληροφορίες που περιέχονται σε αυτήν τη στήλη αναδιατάσσεται με την αλφαβητική σειρά και τα δεδομένα σχετικά με ραγοειδές μελάνωμα εμφανίζεται προς το τέλος του βάση δεδομένων ως μια ακολουθία γραμμών ετικέτα με την έκφραση «Uveal μελάνωμα», γραμμένη στη στήλη «Σημειώσεις».

Επίσης, πληροφορίες για συγκεκριμένες υποτύπους του μελανώματος (π.χ., κακόηθες μελάνωμα των άκρων, του βλεννογόνου μελάνωμα) μπορεί εύκολα να ανακτηθεί χρησιμοποιώντας την ίδια μέθοδο.

Πληροφορίες για τους πολυμορφισμούς του γονιδίου και την τοξικότητα του φαρμάκου μπορεί να αντλήσει από τα μοντέλα μη-μελάνωμα, όπως ορίζεται στις «Σημειώσεις» στήλη με έντονους χαρακτήρα.

Αποτελέσματα

Σύνοψη των στοιχείων

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ο στόχος της TTD είναι να επιτρέψει στους ερευνητές να βρουν στοχευμένη πληροφορίες που σχετίζονται θεραπεία οργανώνεται με τυποποιημένο και υπολογιστικά προσανατολισμένο τρόπο. Δεδομένου ότι τα δεδομένα που συλλέγονται σε ένα αρχείο Excel, μπορούν να παραγγελθούν από κάθε μία από τις 15 στήλες, καθώς και από οποιοδήποτε συνδυασμό των τριών στηλών είναι διαδοχική σειρά.

Για παράδειγμα, με τη διαλογή της βάσης δεδομένων με «μόριο», » κράτος «και» ναρκωτικά «(με αυτή τη σειρά), κάποιος μπορεί εύκολα να αποκτήσει για κάθε μόριο (και κατάσταση) τον κατάλογο των θεραπευτικών παραγόντων των οποίων η αποτελεσματικότητα έχει επηρεαστεί από αυτό το μόριο (στο συγκεκριμένο κράτος), όπως φαίνεται στο Σχήμα 1.

από τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη σχέση μεταξύ ενός μορίου κατάσταση (BRAF μετάλλαξη V600E) και τις επιπτώσεις της σε διαφορετικούς θεραπευτικούς παράγοντες φαίνεται. Λόγω περιορισμένου χώρου, δεν είναι ούτε όλες οι στήλες, ούτε όλες οι γραμμές που εμφανίζονται.

Η

Από την άλλη πλευρά, με τη διαλογή της βάσης δεδομένων με «ναρκωτικά», «μόριο» και «κράτος» (με αυτή τη σειρά), κάποιος μπορεί εύκολα να αποκτήσει για κάθε θεραπευτικό παράγοντα του καταλόγου των μορίων (και τους κατάσταση), που μπορούν να διαμορφώσουν την αποτελεσματικότητά του, όπως φαίνεται στο Σχήμα 2.

τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη σχέση ανάμεσα σε ένα φάρμακο (τεμοζολομίδη) και το μοριακό καθοριστικούς παράγοντες του θεραπευτικού αποτελέσματος του παρουσιάζεται. Λόγω περιορισμένου χώρου, δεν είναι ούτε όλες οι στήλες, ούτε όλες οι γραμμές που εμφανίζονται.

Η

Επίσης, με τη διαλογή της βάσης δεδομένων με «ναρκωτικά», «Σχέσεις» και «Τροποποίησης» (με αυτή τη σειρά), κάποιος μπορεί εύκολα να αποκτήσει για κάθε θεραπευτικό παράγοντα ο κατάλογος των ενώσεων που μπορούν να ρυθμίζουν την αποτελεσματικότητά του.

Προφανώς, πολλές άλλες αναζητήσεις μπορεί να πραγματοποιηθεί με την παραγγελία των στηλών με βάση ένα ειδικό ενδιαφέρον (π.χ. αποδείξεις μόνο από ανθρώπινα μοντέλα) ή ερευνητική ερώτηση (π.χ., «τι γονιδίου πολυμορφισμοί επηρεάζουν την τοξικότητα της σισπλατίνης;»).

Περίληψη των στοιχείων

Ένας από τους στόχους της TTD είναι να επιτρέψει στους ερευνητές να συνοψίσει εύκολα τα διαθέσιμα στοιχεία για ένα συγκεκριμένο θέμα. Αυτό είναι ένα σημαντικό χαρακτηριστικό, επειδή η επιστημονική βιβλιογραφία αποτελεί συνήθως το πρόβλημα των πολλαπλών (κάποτε συντριπτικά πολλές) εισόδους που συχνά δεν είναι σύμφωνη (αν όχι αντικρουόμενα).

Ο συνήθης τρόπος κάνοντας μια ποσοτική αναθεώρηση των διαθέσιμων επιστημονικών γνώση εκτελεί μια μετα-ανάλυση, που θεωρείται το υψηλότερο επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων στον τομέα της ιατρικής, ιδιαίτερα όταν βασίζεται σε τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες [51], [52], [53], [54], [55], [56]. Η βασική ιδέα πίσω από μια μετα-ανάλυση είναι για τον υπολογισμό του σταθμισμένου μέσου όρου των αποτελεσμάτων που αναφέρθηκαν από διάφορες μελέτες που αφορούν ένα συγκεκριμένο θέμα? για το σκοπό αυτό, πρέπει να λαμβάνονται τα ακόλουθα βασικά βήματα: 1) ένα μέτρο αποτελέσματος (π.χ., αναλογία πιθανοτήτων, αναλογία κινδύνου, σχετικός κίνδυνος, η διαφορά του κινδύνου, μέση, ποσοστό) κοινές σε όλες τις μελέτες πρέπει να αναγνωρίζονται? 2) το μέγεθος της επίδρασης (και διακύμανση της) πρέπει να εξάγεται (ή να υπολογίζεται) από κάθε μελέτη? και στη συνέχεια 3) ο σταθμισμένος μέσος όρος των μεγεθών επίδρασης (συνολική επίδραση) μπορεί να υπολογιστεί. Από θεραπευτική άποψη, η συνολική επίδραση ποσοτικοποιεί το όφελος (ή τη βλάβη) μιας δεδομένης θεραπείας, και το διάστημα εμπιστοσύνης (CI) αντιπροσωπεύει το μέτρο της αβεβαιότητας για την εκτίμηση του (η οποία με τη σειρά της καθορίζει τη στατιστική σημασία από την άποψη του σφάλματος τύπου Ι , με βάση το προκαθορισμένο επίπεδο άλφα σημαντικότητας).

Υπό το φως αυτών των σκέψεων, μπορεί κανείς να δει ότι η μετα-ανάλυση είναι

δεν

κατάλληλο για συνοψίζει τις πληροφορίες που περιέχονται στο TTD. Στην πραγματικότητα, τα διάφορα μέτρα που θα εκδοθούν από τους συγγραφείς για να περιγράψουν τα αποτελέσματα που λαμβάνονται σε διαφορετικά μοντέλα (που κυμαίνονται από ζωικά μοντέλα in vitro σε τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες), δεν μπορούν να συγκεντρωθούν. Επιπλέον, ακόμη και αν τα μέτρα αποτέλεσμα ήταν το ίδιο, διαφορετικά πειραματικά μοντέλα δεν μπορεί να θεωρηθεί εξίσου κατατοπιστική και αξιόπιστη: προφανώς, ανθρώπινη και in vivo μοντέλα παρέχουν υψηλότερο επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων σε σύγκριση με τα ζώα και in vitro μοντέλα (με την προϋπόθεση ότι κάθε μελέτη είναι εξίσου καλά σχεδιασμένα, εκτελείται και αναλύονται).

Ως εκ τούτου, η TTD δεν μπορεί να αξιοποιηθεί για να υπολογίσει ένα συνολικό μέγεθος επίδρασης για μια συγκεκριμένη θεραπευτική προσέγγιση, η οποία είναι ο λόγος που δεν καταγράφει τα μεγέθη επίδραση των μεμονωμένων μελετών.

Τι, λοιπόν, σημαίνει «σύνοψη των αποδεικτικών στοιχείων», κατά την TTD;

όπως αναφέρθηκε παραπάνω, η κάθε μελέτη (η οποία αντιπροσωπεύεται από μια σειρά της βάσης δεδομένων) μπορεί να επιλεγεί ως υπόθεση εργασίας για μια στοχευμένη θεραπεία κατά του μελανώματος. Όταν (δηλαδή, μία σειρά της βάσης δεδομένων) υπάρχουν περισσότερες από μία εγγραφή για μια δεδομένη υπόθεση (π.χ., BRAF μετάλλαξη V600E διαμορφώνει την αποτελεσματικότητα του μικρού μορίου αναστολέας sorafenib), προτείνουμε μια προσέγγιση βαθμολογία που βασίζεται για να κάνει μια περίληψη των διαθέσιμων στοιχείων . Με τη μέθοδο αυτή έχουμε ως στόχο να προσδιορίσει την «επικρατούσα» υπόθεση, μια διαδικασία ακολουθώντας τα παρακάτω βήματα (βλέπε επίσης Σχήμα 3):

1) Όπως αναφέρεται στη στήλη «H (υπόθεση)», κάθε εγγραφή (δηλαδή, κάθε σειρά της βάσης δεδομένων) αντιστοιχίζεται ένας από τους αριθμούς ακέραιο «1», «-1» ή «0», με βάση το γεγονός ότι αποτελεί ένα κομμάτι των στοιχείων για την υποστήριξη μιας από τις τρεις πιθανές υποθέσεις (όπως εκφράζεται από τους συγγραφείς του αντίστοιχου χειρόγραφο):

θετική σχέση

(πράσινο χρώμα στη στήλη «σχέση»): η μελέτη υποστηρίζει την υπόθεση ότι το μόριο (π.χ. BRAF) σε μια συγκεκριμένη κατάσταση (π.χ. μετάλλαξη V600E) συνδέεται με αυξημένη αποτελεσματικότητα ενός φαρμάκου, συνεργισμό μεταξύ των φαρμάκων ή μειωμένη τοξικότητα ενός φαρμάκου. Σε πρακτικό λόγο, ένας ασθενής που φέρει αυτό το μόριο (στη συγκεκριμένη κατάσταση) θα επωφεληθούν από τη συγκεκριμένη θεραπεία?

αρνητική σχέση

(πορτοκαλί χρώμα): η μελέτη υποστηρίζει την υπόθεση ότι το μόριο μπορεί να αντιταχθεί στην αποτελεσματικότητα του φαρμάκου? ένας ασθενής (όγκο) που φέρει αυτό το μόριο (στο συγκεκριμένο κράτος) θα είναι ανθεκτική σε δεδομένη θεραπεία

null σχέση

(μπλε χρώμα) εάν η μελέτη υποστηρίζει την υπόθεση ότι το μόριο δεν αλλάξει το αποτελεσματικότητα του φαρμάκου? γνωρίζοντας ότι ένας ασθενής (όγκου) φέρει αυτό το μόριο (στο συγκεκριμένο κράτος) θα είναι μη κατατοπιστική όσον αφορά την ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η

2) Όπως αναφέρεται στη στήλη «μοντέλο», κάθε εγγραφή είναι επίσης αποδίδεται μια βαθμολογία (μοντέλο σκορ), με βάση την πειραματική /κλινική μοντέλο που χρησιμοποιείται για να δημιουργήσει τη στοχοθετημένη υπόθεση θεραπεία. Σαφώς, τα στοιχεία που προέρχονται από in vitro μελέτη διενεργείται με ποντικού κυτταρικές σειρές μελανώματος δεν μπορεί να έχει την ίδια «βάρος», όπως τα αποδεικτικά στοιχεία που προέρχονται – για παράδειγμα – από μία μελέτη που διεξήχθη σε έναν άνθρωπο δοκιμή μοντέλου.