Αφηρημένο

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θνησιμότητας από καρκίνο σε όλο τον κόσμο.

Helicobacter pylori

(

Η. Pylori

) είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την περιφερική καρκίνο του στομάχου, και μερικές μικρές μελέτες έχουν δείξει ότι

H. πυλωρού

μπορεί να είναι ένας πιθανός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα. Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη 350 περιπτώσεων του πνεύμονα αδενοκαρκίνωμα, 350 περιπτώσεις πλακώδες καρκίνωμα, και 700 έλεγχοι ένθετα εντός του α-τοκοφερόλη, β-καροτένιο του καρκίνου Μελέτη Πρόληψης (ATBC) ομάδα των ανδρών της Φινλανδίας καπνιστές. Οι μάρτυρες ήταν ένας-προς-έναν ταιριάζουν με την ηλικία και την ημερομηνία των αρχικών κλήρωσης ορού. Χρησιμοποιώντας δοκιμασίες ενζυμο-συνδεδεμένες ανοσορροφητικές για την ανίχνευση G αντισώματα ανοσοσφαιρίνης έναντι

H. pylori

ολόκληρων κυττάρων και γονιδίων κυτοτοξίνη που σχετίζονται με (CagA) αντιγόνα, υπολογίσαμε αναλογίες (ΕΑΠ) αποδόσεις και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (95% ΠΙ) για τις ενώσεις μεταξύ των

H. pylori

οροθετικότητας και τον καρκίνο του πνεύμονα κίνδυνο χρησιμοποιώντας όρους λογιστικής παλινδρόμησης.

Η. pylori

οροθετικότητας ανιχνεύθηκε στο 79.7% των περιπτώσεων και 78,5% των ελέγχων. Μετά από προσαρμογή για πακέτα-έτη και τα τσιγάρα που καπνίζονται ανά ημέρα,

H. pylori

οροθετικότητας δεν σχετίζεται είτε με αδενοκαρκίνωμα (OR: 1,1, 95% CI: 0,75 – 1,6) ή ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (OR: 1,1, 95% CI: 0,77 – 1,7). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια για CagA αρνητικά και CagA θετικών

H. pylori

οροθετικότητας. Παρά τις προηγούμενες μικρές μελέτες που προτείνουν ότι

H. pylori

μπορεί να συμβάλει στην πνευμονική καρκινογένεση,

H. pylori

οροθετικότητας δεν φαίνεται να σχετίζεται με τον καρκίνο του πνεύμονα

Παράθεση:. Koshiol J, Φλόρες R, Lam TK, Taylor PR, Weinstein SJ, Virtamo J, et al. (2012)

Helicobacter pylori

οροθετικότητας και κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. PLoS ONE 7 (2): e32106. doi: 10.1371 /journal.pone.0032106

Επιμέλεια: Masaru Katoh, Εθνικό Κέντρο Καρκίνου, Ιαπωνία

Ελήφθη: 5 Νοεμβρίου, 2011? Αποδεκτές: 23 Ιανουαρίου 2012? Δημοσιεύθηκε: 24 Φεβρουαρίου, 2012 |

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα αυτή χρηματοδοτήθηκε από τη Γενική Ταμεία από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Division of Cancer Epidemiology και Γενεσιολογία. Η διαίρεση των καρκινικών Επιδημιολογίας και Γενετικής ελεγχθεί και εγκριθεί η μελέτη ATBC και εκκαθαριστεί το χειρόγραφο για δημοσίευση, αλλά δεν είχε κανένα ρόλο στην ανάλυση, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του πνεύμονα σκοτώνει περισσότερους ανθρώπους σε όλο τον κόσμο (πάνω από 1 εκατομμύριο κάθε χρόνο) από οποιοδήποτε άλλο καρκίνο [1]. Αν και το κάπνισμα είναι η κύρια αιτία, οι περισσότεροι καπνιστές (≥80%) δεν αναπτύσσουν ποτέ καρκίνο του πνεύμονα [2], υποδηλώνοντας ότι η ογκογένεση απαιτεί πρόσθετα συν-παράγοντες. Λοιμώξεις και ανοσολογικές αποκρίσεις που διαμεσολαβούν στην φλεγμονή μπορεί να συνεισφέρει στην πνευμονική καρκινογένεση [3], [4]. Αποδεικτικά στοιχεία που υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση περιλαμβάνει ενώσεις του καρκίνου του πνεύμονα με 1) αυξημένα φλεγμονώδεις δείκτες, όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, ιντερλευκίνη (IL) -6, και IL-8 [5], [6]? 2) τη χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια, στην οποία μπορεί να συμβάλει λοιμώξεις [7], [8]? 3) πολυμορφισμοί αντιγόνο ανθρώπινων λευκοκυττάρων σε μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο [9], [10]? και 4) εμφανείς λοιμώξεις όπως η φυματίωση και η πνευμονία [3], [7]. Επιπλέον, ρετροϊός Jaagsiekte πρόβατα προκαλεί προβάτων πνευμονική αδενοκαρκίνωμα (OPA), μία κακοήθεια που συμβαίνουν σε πρόβατα [4]. OPA έχει παρόμοια ιστολογία του πνεύμονα αδενοκαρκίνωμα του ανθρώπου, βρογχιολιδικού-κυψελιδική αδενοκαρκίνωμα ειδικότερα. Στους ανθρώπους, αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα εμφανίζεται σε μικρότερες ηλικίες πιο συχνά από πλακώδες καρκίνωμα [4], το οποίο είναι σύμφωνο με ένα μολυσματικό προέλευσης, καθώς ορισμένοι καρκίνοι που σχετίζονται με λοίμωξη συμβαίνουν σε νεαρότερες ηλικίες [11], [12].

ένα μικρόβιο υποτεθεί ότι παίζουν ένα ρόλο στον καρκίνο του πνεύμονα είναι

Helicobacter pylori

(

H. pylori

) [13], [14].

Η. pylori

είναι ένα βασικό αιτιολογικός παράγοντας στην ανάπτυξη του καρκίνου του στομάχου άπω [15]. Ένα gram-αρνητικά σπειροειδές βακτήριο,

H. pylori

αποικίζει τον γαστρικό βλεννογόνο, προκαλώντας τοπική φλεγμονή και συστημική ανοσοαπόκριση [16].

Η. pylori

έχει ταξινομηθεί ως ομάδα 1 καρκινογόνο για τον καρκίνο του στομάχου από τον Διεθνή Οργανισμό Ερευνών για τον Καρκίνο [17].

Η. pylori

μπορούν να ταξινομηθούν ευρέως σε δύο ομάδες: τα στελέχη τύπου Ι, τα οποία εκφράζουν το γονίδιο κυτοτοξίνη που σχετίζονται με (

CagA

), και τα στελέχη τύπου ΙΙ, η οποία δεν [18].

CagA

-θετικό στελέχη επηρεάζουν γαστρικού επιθηλίου μεταγωγής σήματος των κυττάρων, τα οποία μπορούν να επηρεάσουν τον κυτταρικό σκελετό, φλεγμονώδεις καταρράκτες, και μιτογόνο οδών [16], [18].

H. pylori

θα μπορούσαν ενδεχομένως να επηρεάσουν τους πνεύμονες με διάφορους τρόπους. Ο λιποπολυσακχαρίτης είναι το κύριο συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος των gram-αρνητικών βακτηριδίων όπως

H. pylori

. Ο λιποπολυσακχαρίτης διεγείρει την παραγωγή προ-φλεγμονωδών κυτοκινών συμπεριλαμβανομένων των IL-1, IL-6, και παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF) -άλφα. Αυτή η τοπική φλεγμονή μπορεί να έχει συστημικές επιπτώσεις [16], [19], [20].

Η. pylori

επιμονή οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή και διέγερση του ανοσοποιητικού, η οποία θα μπορούσε να συμβάλει στην καρκινογένεση ή καταστάσεων που σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα, όπως η χρόνια βρογχίτιδα [16]. Οι πνεύμονες αναπτύσσουν εμβρυολογικά από τα ίδια ενδοδερμικά κύτταρα που καλύπτουν το γαστρεντερικό (GI) οδό και περιέχουν κύτταρα που παράγουν ορμόνες πεπτιδίων όπως γαστρίνης [14]. Ως εκ τούτου, τα υψηλότερα επίπεδα στο πλάσμα του γαστρίνης λόγω

H. pylori

στο στομάχι μπορεί να προάγει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό στους πνεύμονες, καθώς και [14].

Είναι επίσης δυνατό ότι η γαστρική

H. pylori

αποικισμού θα μπορούσε να μειώσει τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα.

Η. pylori

επικράτηση έχει μειωθεί κατά τα τελευταία 70 χρόνια, συνοδεύεται από μια σημαντική μείωση στην noncardia καρκίνο του στομάχου και την αύξηση του αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου [21]. Παρόμοια με τον οισοφάγο, όπου το ποσοστό των καρκίνων οφείλεται σε αδενοκαρκινώματα αυξάνονται σε σχέση με πλακωδών κυττάρων καρκίνων, η σχετική αναλογία του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονα έχει αυξηθεί [22]. Με την παρατηρούμενη αντίστροφη σχέση μεταξύ

H. pylori

και αδενοκαρκινώματος του οισοφάγου στις δυτικές χώρες και η έλλειψη σύνδεσης με οισοφαγικό καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων, μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ του

H. pylori

και αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, αλλά καμία συσχέτιση με πνεύμονα καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων θα μπορούσε επίσης να υποτεθεί.

Πριν από την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ

H. pylori

και ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν περιορισμένη, με λιγότερες από 75 περιπτώσεις σε καθένα από τα πέντε μελέτες ασθενών-μαρτύρων [13], [14], [23], [24], [25]. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση των οποίων τέσσερις από αυτές τις μελέτες υπολογίζεται μια συγκεντρωτική αναλογία πιθανοτήτων (OR) 3,2 [95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI): 1.1 – 9.5], αλλά οι συντάκτες σημείωσε σημαντική ετερογένεια στα αποτελέσματα από αυτές τις μελέτες [26]. Χρησιμοποιούν το υπάρχον

H. pylori

δεδομένα οροθετικότητας από προηγούμενες μελέτες στην ομάδα άλφα-τοκοφερόλη, β-καροτένιο του καρκίνου Μελέτη Πρόληψης (ATBC) των αρσενικών φινλανδική καπνιστές [27], [28], [29], [30], βρήκαμε ενδεικτικά στοιχεία μια αντίστροφη συσχέτιση της

H. pylori

με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, αλλά δεν είναι πλακώδες καρκίνωμα (βλέπε Μέθοδοι ενότητα). Με βάση αυτά τα ενδιαφέροντα προκαταρκτικά στοιχεία και την έλλειψη καλά-powered, μελέτες υψηλής ποιότητας, σχεδιάσαμε την πρώτη προοπτική μελέτη του

H. pylori

οροθετικότητας και καρκίνο του πνεύμονα σε ATBC.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμός Μελέτη

Η μελέτη ATBC, μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, πρωτοβάθμια δοκιμή πρόληψης, σχεδιάστηκε για να ελεγχθεί η υπόθεση ότι ημερήσιο συμπλήρωμα με άλφα-τοκοφερόλη, β-καροτένιο, ή και τα δύο θα μείωνε τη συχνότητα εμφάνισης του πνεύμονα ή άλλων καρκίνων στους άνδρες καπνιστές. Οι λεπτομέρειες αυτής της μελέτης έχουν δημοσιευτεί [31]. Εν συντομία, η φινλανδική άνδρες μεταξύ 50 και 69 ετών, εντοπίστηκαν μέσα από το Κεντρικό Μητρώο Πληθυσμού. Ερωτηματολόγια ταχυδρομηθεί σε εκείνους με τις διαθέσιμες διευθύνσεις. Οι άνδρες που κάπνιζαν ≥5 τσιγάρα την ημέρα και οι οποίοι συμφώνησαν να συμμετάσχουν ταχυδρομήθηκαν μια πρόσκληση σε ένα τοπικό σταθμό πεδίο για περαιτέρω αξιολόγηση. Μετά τον αποκλεισμό των ανδρών με αποδεδειγμένη κακοήθεια (εκτός από nonmelanoma καρκίνο του δέρματος ή καρκίνωμα in situ), σοβαρή στηθάγχη στην κόπωση, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, κίρρωση του ήπατος, χρόνιο αλκοολισμό, την τρέχουσα αντιπηκτική θεραπεία, άλλα ιατρικά προβλήματα που θα μπορούσαν να περιορίσουν τη συμμετοχή για 6 χρόνια, ή την τρέχουσα χρήση συμπληρωμάτων με βιταμίνη Ε (& gt? 20 mg /d) ή βιταμίνη Α (& gt? 20,000 ισοδύναμα IU /d = 2,000 ρετινόλη) ή το β-καροτένιο (& gt? 6 mg /d), 29.246 άνδρες τυχαιοποιήθηκαν. Αργότερα, 113 άνδρες βρέθηκαν να είναι μη επιλέξιμες, αφήνοντας 29.133 επιλέξιμες Φινλανδούς άνδρες καπνιστές που εγγράφονται στο ATBC μεταξύ του 1985 και του 1988. Τόσο το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ και οι φινλανδικές Εθνικό Ινστιτούτο Δημόσιας Υγείας πίνακες θεσμική αναθεώρηση ενέκρινε τη μελέτη ATBC, και όλοι οι συμμετέχοντες υπέβαλαν γραπτές εν επιγνώσει συναίνεση. Οι άνδρες συνεχίζουν να ακολουθηθεί ως ομάδα, δεδομένου ότι η δίκη ολοκληρώθηκε το 1993.

Προκαταρκτική αξιολόγηση χρησιμοποιώντας τα υπάρχοντα δεδομένα

Χρησιμοποιήσαμε τις υπάρχουσες

H. pylori

δεδομένα οροθετικότητας από προηγούμενες μελέτες σε ATBC [27], [28], [29], [30] για να διενεργήσει προκαταρκτική αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ

H. pylori

και καρκίνο του πνεύμονα. Ένζυμο-συνδεδεμένη ανοσορροφητική δοκιμασία (ELISA) μετρήσεις της

H. pylori

οροθετικότητας ήταν διαθέσιμα από 98 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα (11 με τεκμηριωμένη αδενοκαρκίνωμα και 33 με καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων) και πάνω από 1.500 άτομα χωρίς καρκίνο του πνεύμονα. Τα προκαταρκτικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν καμία εμφανή συσχέτιση μεταξύ της

H. pylori

οροθετικότητας και καρκίνο του πνεύμονα συνολικά (OR: 0,96, 95% CI: 0,61 – 1,5). Ωστόσο, παρατηρήσαμε μια τάση προς μια αντίστροφη συσχέτιση με αδενοκαρκίνωμα (OR: 0,46, 95% CI: 0,14 – 1,5), η οποία ήταν ισχυρότερη για CagA θετικά

H. pylori

στελέχη (OR: 0,38, 95% CI: 0,07 – 2,0).

Case και ελέγχου ορισμό

πνεύμονα περιπτώσεις καρκίνου εντοπίστηκαν με τη χρήση της Διεθνούς Ταξινόμησης των Νόσων, 9

ου Αναθεώρηση (ICD-9) [32] ο κωδικός 162, μέσα από το Αρχείο καρκίνου της Φινλανδίας, το οποίο παρέχει κάλυψη σχεδόν 100% όλων των περιπτώσεων καρκίνου στη Φινλανδία [33]. Ιστολογίας προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη διεθνή ταξινόμηση των Νόσων για την Ογκολογία, 2

ου έκδοση (ICD-O-2), και 3

έκδοση rd (ICD-O-3). Πλακώδες καρκίνωμα περιλαμβάνονται κακοήθη κωδικών ICD-O του 8070. Το αδενοκαρκίνωμα περιλαμβάνονται κωδικοί κακοήθη ICD-O του 8140 (αδενοκαρκίνωμα), 8250 (καρκίνωμα βρογχιολοκυψελιδικό), και 8260 (θηλώδες καρκίνωμα). Περιπτώσεις αυτές επελέγησαν ανάμεσα από όλες τις πρώτες περιπτώσεις πρωτογενούς πνεύμονα πλακώδες καρκίνωμα ή αδενοκαρκίνωμα διαγνωστεί τουλάχιστον 1 έτος από την ημερομηνία βασική κλήρωση μέσω 30 Ιουλίου 2007. Επιλέξαμε τυχαία 350 από 927 επιλέξιμες περιπτώσεις πλακώδες καρκίνωμα και 350 από 392 επιλέξιμες περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος (Σχήμα 1). Οι έλεγχοι συμφωνημένα ένα-προς-ένα από την ηλικία κατά την έναρξη κλήρωση ορού (+/- 5 έτη) και την ημερομηνία της βασικής γραμμής κλήρωσης ορού (+/- 30 ημέρες). Έλεγχοι έπρεπε να είναι ζωντανός και τον καρκίνο ελεύθερη, κατά την ημερομηνία που η αντίστοιχη υπόθεση είχε διαγνωστεί.

* Τα άτομα με καρκίνο του δέρματος nonmelanoma δεν εξαιρέθηκαν. † Οι επιλέξιμες περιπτώσεις περιλαμβάνονται όλες οι πρώτες περιπτώσεις πλακώδες καρκίνωμα ή αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα πρωτοβάθμια διαγνωστεί τουλάχιστον 1 χρόνο μετά την αρχική τιμή επιστήσει ημερομηνία έως τις 30 Ιουλίου 2007. ‡ Έλεγχοι αντιστοιχήθηκαν το ένα-προς-ένα με την ηλικία σε κλήρωση ορού βασικής γραμμής (+/- 5 χρόνια ) και η ημερομηνία της αρχικής τιμής κλήρωσης ορού (+/- 30 ημέρες). Έλεγχοι έπρεπε να είναι ζωντανός και τον καρκίνο ελεύθερη, κατά την ημερομηνία που η αντίστοιχη υπόθεση είχε διαγνωστεί.

Η

Helicobacter pylori

δοκιμές

Δοκιμάσαμε δείγματα ορού νηστείας που συλλέγονται κατά την έναρξη και αποθηκεύεται σε κλάσματα στους -70 ° C για G αντισώματα ανοσοσφαιρίνης έναντι

H. pylori

ολικού κυττάρου και CagA αντιγόνων χρησιμοποιώντας ELISAs [34], [35]. δείγματα έντεκα (τέσσερις από τις περιπτώσεις και επτά από τους ελέγχους) δεν είχε επαρκή ορού για τη δοκιμή. Υπολογίσαμε αναλογίες οπτική πυκνότητα σε σχέση με συν-αναλύθηκαν εργαστηριακά πρότυπα και διαβαθμισμένων αναλογίες οπτική πυκνότητα ≥1.0 για τη δοκιμασία αντιγόνο ολόκληρου κυττάρου και ≥0.35 για τη δοκιμασία αντιγόνο CagA θετικά. Αξιολογήσαμε

H. pylori

οροθετικότητας με δύο τρόπους. Κατ ‘αρχάς, εξετάσαμε κάθε

H. pylori

οροθετικότητα (ολικού κυττάρου ή CagA οροθετικότητα) σε σύγκριση με ορο-αρνητική τόσο για πλήρων κυττάρων και αντιγόνων CagA. Δεύτερον, χωρίσαμε

H. pylori

οροθετικότητα σε όλο το κύτταρο και CagA οροθετικότητας. Δώδεκα άτομα ταξινομήθηκαν ως οροθετικοί για CagA και οροαρνητικά για αντισώματα έναντι του αντιγόνου ολικού κυττάρου. Μια προηγούμενη μελέτη που συνέκρινε τον ορολογικό έλεγχο με γαστρικό πολιτισμό βιοψία διαπιστώθηκε ότι τα άτομα που είναι αρνητικά για

H. pylori

αντισωμάτων ολόκληρων κυττάρων, αλλά θετικό για CagA αντισώματα είχαν CagA θετικά

H. pylori

οργανισμών που υπάρχουν στο στομάχι τους με τον πολιτισμό [36]. Ως εκ τούτου, κατατάσσονται τα άτομα που ήταν οροαρνητικά τόσο ολόκληρου κυττάρου και αντισώματα CagA ως

H. pylori

αρνητικά, άτομα οροθετικών για ολόκληρο κύτταρο, αλλά οροαρνητικά για CagA ως

H. pylori

-seropositive /CagA οροαρνητικές (CagA αρνητικά στελέχη), και τα άτομα ήταν οροθετικοί για CagA, ανεξάρτητα από ολόκληρων κυττάρων οροθέση, όπως CagA οροθετικά (στελέχη CagA-θετικό).

Εκτός από το 1389 δείγματα από τις περιπτώσεις και τους ελέγχους του καρκίνου του πνεύμονα, δείγματα ορού ελέγχου 3 ποιότητας δειγματίστηκε από μια ενιαία μεγάλη πισίνα ήταν ισομερώς κατανεμημένα μεταξύ των 37 διαφορετικών παρτίδων. Όλα τα δείγματα αναλύθηκαν εις διπλούν στην ίδια παρτίδα από έμπειρους τεχνικούς γνώριζαν την κατάσταση ασθενών-μαρτύρων. Στην περίπτωση των απροσδιόριστα αποτελέσματα (δηλαδή, εάν οι τιμές από το αντίγραφο του δείγματος καβάλησε το όριο οροθετικότητας), μια ανάλυση επανάληψης διεξήχθη στην υπολειμματική του αρχικού κλάσματος και κατά μέσο όρο σε όλους τους αποτελέσματα, εκτός από προφανή ακραίες τιμές. 95,9% των δειγμάτων αναλύθηκαν με δύο τρεξίματα στο ολικού κυττάρου ELISA, και 94.9% των δειγμάτων αναλύθηκαν με δύο τρεξίματα στο CagA ELISA. Περισσότερο από το 99% των δειγμάτων αναλύθηκαν με δύο ή τρία τρεξίματα (99,5% για ολόκληρο-κυττάρου και 99,4% για CagA). Τα υπολείμματα επιλύθηκαν με τέσσερις τρεξίματα.

Η στατιστική ανάλυση

Με βάση την παρατηρούμενη επικράτηση του

H. pylori

οροθετικότητας σε μια προηγούμενη μελέτη ATBC με επικράτηση του 45% μεταξύ των ελέγχων [27], σχεδιάσαμε αυτή τη μελέτη να έχει το 90% της ισχύος για την ανίχνευση ΕΑΠ 0,70 ή 1,42 για CagA και όλους τους καρκίνους του πνεύμονα σε συνδυασμό. Υποθέτοντας μια συνολική

H. pylori

επικράτηση της έκθεσης 75% μεταξύ των ελέγχων, οι ελάχιστες ανιχνεύσιμες ΕΑΠ στο 90% της ισχύος ήταν 0,68 ή 1,53 για όλες τις περιπτώσεις του πνεύμονα σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Υπολογίσαμε μέσα-παρτίδα συντελεστές μεταβλητότητας (CV) για τις δοκιμασίες αντιγόνο ολόκληρου κυττάρου και CagA βασίζεται στη συνεχή τιμές οπτικής πυκνότητας από τις 111 ομαδοποιημένα δείγματα QC (τρεις σε κάθε παρτίδα). Η εντός CVs παρτίδας ήταν 12,9% για την δοκιμασία ολόκληρου κυττάρου και 25,5% για τη δοκιμασία CagA, παρόμοια με τα βιογραφικά των 15% και 20%, αντίστοιχα, σε μια προηγούμενη μελέτη του

H. pylori

και γαστρικού καρκίνου σε ATBC χρησιμοποιώντας το ίδιο εργαστήριο [27].

χρησιμοποιείται υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης για τον υπολογισμό ξεχωριστό ΕΑΠ και εμπιστοσύνης επιπέδου 95% για τη σύνδεση των αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και πλακώδες καρκίνωμα με

H. pylori

οροθετικότητας, χρησιμοποιώντας τις κατηγορίες που περιγράφονται παραπάνω. Αποτελέσματα για αδενοκαρκίνωμα και καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων ήταν παρόμοια σύμφωνα με τη δοκιμή Wald για ομοιογένεια [37] (Ρ = 0.8), έτσι ώστε να αξιολογούνται επίσης όλοι οι ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα σε συνδυασμό.

συγχυτικούς παράγοντες περιλαμβάνονται ομάδα θεραπείας ATBC (placebo, άλφα-τοκοφερόλη, β-καροτένιο, ή και τα δύο), την ηλικία κατά την τυχαιοποίηση (συνεχής), την έναρξη πακέτα-έτη (συνεχή), βασική αριθμό των τσιγάρων ανά ημέρα (συνεχής), απώλεια δοντιών (συνεχής), οδοντοστοιχίες (ναι /όχι), παχυσαρκία (δείκτης μάζας σώματος τακτικός & lt? 25, 25-30, 30+), άσθμα (ναι /όχι), εμφύσημα (ναι /όχι), βρογχίτιδα (ναι /όχι), και της εκπαίδευσης (& lt? δημοτικού, δημοτικό, μερική κατώτερος υψηλό, γυμνάσιο, λύκειο, μεταπτυχιακό). Αξιολογήσαμε τη σημασία αυτών των μεταβλητών με την αφαίρεση κάθε συμμεταβλητή από το μοντέλο ένα-ένα μέσα από προς τα πίσω μοντελοποίηση και προσδιορισμό κατά πόσο οι ΙΑΠ για στελέχη CagA αρνητικά και στελέχη CagA θετικά άλλαξε κατά τουλάχιστον 10% σε σύγκριση με την πλήρη μοντέλο. Δεν συμμεταβλητή πληρούσαν αυτό το κριτήριο. Ωστόσο, περιλαμβάνεται πακέτο-χρόνου και η ποσότητα του καπνίσματος (τσιγάρα ανά ημέρα) σε όλους τους τελικούς μοντέλα για την προσαρμογή για την έκθεση του καπνίσματος, σε συμφωνία με διάφορες πρόσφατες μελέτες [8], [38], [39], [40]. Ρύθμιση για τα πακέτα-έτη ή την ποσότητα του καπνίσματος είχε μικρή επίδραση στις ΕΑΠ (π.χ., 2-3% για κάθε

Η. Pylori

οροθετικότητας).

αναλύσεις ευαισθησίας.

Μια προηγούμενη μελέτη του

H. pylori

οροθετικότητας στη Φινλανδία διαπίστωσε ότι τα επίπεδα αντισωμάτων παραμένουν σχετικά σταθερές διαχρονικά σε αυτόν τον πληθυσμό [41], και ATBC τη σχέση μεταξύ

H. pylori

και καρκίνο του στομάχου ήταν παρόμοια όταν στρωματοποιημένη κατά το χρόνο για τη διάγνωση [27]. Ωστόσο, για να αξιολογηθεί η επίδραση των πιθανών αλλαγών στο

H. pylori

επίπεδα αντισωμάτων την πάροδο του χρόνου, θα στρωματοποιημένη κατά διάμεσος χρόνος από την κλήρωση του αίματος. Από καρκίνους μικρόβιο που σχετίζονται συχνά συμβαίνουν σε νεαρότερες ηλικίες από εκείνους που δεν σχετίζονται με τη μόλυνση [11], [12], θα στρωματοποιημένη και από διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση και αξιολογείται κατά πόσον η συσχέτιση μεταξύ κάθε

H. pylori

οροθετικότητας και καρκίνο του πνεύμονα ποικίλει ανάλογα με την ηλικία κατά τη διάγνωση (δηλαδή, αν υπήρχαν αποκλίσεις από πολλαπλασιαστική κοινές δράσεις) χρησιμοποιώντας το τεστ λόγου πιθανοφανειών (LRT) για τους όρους αλληλεπίδρασης [37], [42].

αποτελέσματα

σειρά Η υπόθεση και ελέγχου ήταν παρόμοια σε σχέση με την ηλικία, μεσαία τσιγάρα την ημέρα, και άλλα χαρακτηριστικά (Πίνακας 1). Όπως ήταν αναμενόμενο με βάση τα πρωτογενή αποτελέσματα της μελέτης [43], [44], πλακωδών κυττάρων περιπτώσεις ήταν ελαφρώς λιγότερο πιθανό να έχουν λάβει εικονικό φάρμακο και ελαφρώς πιο πιθανό να έχουν λάβει βήτα-καροτίνη από τους ελέγχους. Περιπτώσεις είχαν υψηλότερο αριθμό των πακέτων-ετών από τους ελέγχους, αλλά για την προσαρμογή για το πακέτο-χρόνια δεν επηρέασε τη σχέση μεταξύ

H. pylori

και καρκίνο των πνευμόνων, όπως περιγράφεται στην ενότητα Μέθοδοι. Μεταξύ των 696 περιπτώσεις και 693 έλεγχοι με επαρκές δείγμα διαθέσιμο, 555 περιπτώσεις (79,7%) και 544 μάρτυρες (78,5%) είχαν αντισώματα εναντίον είτε

H. pylori

ολικού κυττάρου ή αντιγόνα CagA (Πίνακας 2). Τριάντα επτά τοις εκατό των περιπτώσεων (Ν = 258) και το 34,3% των ελέγχων (Ν = 238) ήταν οροθετικοί για CagA αρνητικά στελέχη του

H. pylori

, και 42,7% των περιπτώσεων (Ν = 297) και 44.2% των μαρτύρων (Ν = 306) ήταν οροθετικοί για στελέχη CagA θετικά. Από τους 603 CagA-θετικά άτομα, 591 [289 έξω από 297 περιπτώσεις (97,3%) και 302 από 306 ελέγχους (98,7%)] ήταν επίσης θετικά για αντισώματα έναντι των αντιγόνων ολόκληρων κυττάρων.

Η

H. pylori

οροθετικότητας δεν σχετίζεται με τον καρκίνο του πνεύμονα σε ATBC (Πίνακας 2). Η ή για οποιαδήποτε

H. pylori

οροθετικότητας και όλοι οι καρκίνοι του πνεύμονα σε συνδυασμό ήταν 1,1 (95% CI: 0,86 – 1,5). Οι ΕΑΠ δεν διαφέρουν ανάλογα με ιστολογία (OR: 1,1, 95% CI: 0,75 – 1,6 για το αδενοκαρκίνωμα και 1,1, 95% CI: 0,77 – 1,7 για το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα). Επιπλέον, δεν υπήρξε αξιοσημείωτη μεταβλητότητα των ενώσεων για CagA αρνητικά ή CagA θετικών

H. pylori

οροθετικότητας (Πίνακας 2). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια όταν περιορίζεται σε βαρείς καπνιστές με πάνω από 35 πακέτα-έτη (π.χ., OR: 0,99, 95% CI:. 0,63 έως 1,6? P-value LRT: 0,7 για κάθε

H pylori

οροθετικότητας και όλα καρκίνους του πνεύμονα σε συνδυασμό).

Οι αναλύσεις ευαισθησίας

Παρά τις ανησυχίες ότι οι αλλαγές στο

H. pylori

οροθετικότητας την πάροδο του χρόνου μπορεί να αποδυναμώσει τη σχέση μεταξύ

H. pylori

οροθετικότητας και του καρκίνου του κινδύνου, οι ενώσεις ήταν παρόμοια με διάμεσος χρόνος μεταξύ της αρχικής τιμής κλήρωση ορού και διάγνωση σε αυτή τη μελέτη (Πίνακας 3). ΕΑΠ έτειναν να είναι αυξημένα ελαφρά για περιπτώσεις διαγνώστηκαν περισσότερα από 9 χρόνια μετά την έναρξη κλήρωση του ορού, αλλά δεν υπήρξε καμία σημαντική συσχέτιση. Επιπλέον, υπήρξε μικρή διαφορά στη σχέση μεταξύ

H. pylori

οροθετικότητας και του καρκίνου του πνεύμονα με διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση (ηλικία 68). Για παράδειγμα, οι ΕΑΠ για κάθε

H. pylori

οροθετικότητας και κάθε καρκίνου του πνεύμονα ήταν 1,1 (95% CI: 0,73 – 1,6) για τις περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε ή πριν την ηλικία των 68 σε σύγκριση με μάρτυρες τους και 1,2 (95% CI: 0,79 – 1,8) για περιπτώσεις διαγνώστηκαν μετά την ηλικία των 68 (p-value LRT: 0,7). Ομοίως, οι ΕΑΠ για CagA αρνητικά

H. pylori

οροθετικότητας και CagA θετικών

H. pylori

ήταν 1,0 (95% CI: 0,68 – 1,6) και 1,1 (95% CI: 0,72 – 1,7), αντίστοιχα, για τις περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε ή πριν από την ηλικία 68 και 1.3 (95% CI: 0,83 – 2,0) και 1,1 (95% CI: 0,69 – 1,7) για περιπτώσεις διαγνώστηκαν μετά την ηλικία των 68 (p-value LRT: 0,7). Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια και για το αδενοκαρκίνωμα και το καρκίνωμα των πλακωδών κυττάρων ξεχωριστά.

Η

Συζήτηση

Δεδομένου προκαταρκτική μας στοιχεία από υπάρχοντα δεδομένα στο ATBC υποστηρίζουν μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ της

H. pylori

οροθετικότητας και αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονα, αφενός, και τις προηγούμενες δημοσιευμένες μελέτες που υποστηρίζουν μια θετική συσχέτιση από την άλλη, εμείς προσεκτικά σχεδιασμένα μια μεγάλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετη να αντιμετωπίσει σε βάθος την υπόθεση ότι

H. pylori

συνδέεται με τον καρκίνο του πνεύμονα. Σε αυτό το καλά-powered μελέτη ένθετα-μαρτύρων, βρήκαμε καμία απόδειξη ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ

H. pylori

και καρκίνο του πνεύμονα. Ούτε συνολική

H. pylori

οροθετικότητας ούτε CagA ειδικές

H. pylori

οροθετικότητας ήταν σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα. Τα αποτελέσματα ήταν εξίσου μηδενική για αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα και πλακώδες καρκίνωμα. Αναλύσεις ευαισθησίας από το χρόνο από τη διάγνωση και την ηλικία είχαν μικρή επίδραση.

Τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών του

H. pylori

οροθετικότητας και καρκίνο του πνεύμονα έχουν αναμιχθεί. Από τις πέντε προηγούμενες μικρές μελέτες ασθενών-μαρτύρων, τρεις βρέθηκαν μέτρια έως ισχυρή αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα σχετίζεται με το

H. pylori

οροθετικότητας [13], [14], [25], και δύο που βρέθηκαν μόνο ασθενή, μη στατιστικά σημαντικές ενδείξεις για θετική συσχέτιση [23], [24]. Δύο μελέτες δεν παρείχαν πληροφορίες σχετικά με το κάπνισμα και την πνευμονική ιστολογία [14], [23], καθώς και τρεις παρέχονται περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με την κατάσταση του καπνίσματος [13], [24], [25]. Μόνο ένα προηγούμενο μικρή μελέτη 22 περιπτώσεων πλακώδες καρκίνωμα και 21 περιπτώσεις αδενοκαρκινώματος παρέχονται στοιχεία σχετικά με

H. πυλωρού

οροθετικότητας από πνεύμονα ιστολογία? Ο Σύνδεσμος σε αυτή τη μελέτη δεν διαφέρουν ανάλογα με τον πνεύμονα ιστολογία [13]. Καμία από αυτές τις μελέτες αξιολογήθηκαν παράγοντες όπως το κάπνισμα που θα μπορούσαν να επηρεάσουν τη σχέση μεταξύ

H. pylori

οροθετικότητας και τον καρκίνο του πνεύμονα. Δεδομένης αυτής της έλλειψης προσαρμογής για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες και το γεγονός ότι οι μικρές μελέτες είναι πιο πιθανό να επηρεαστούν από την τύχη [45] και λιγότερο πιθανό να δημοσιεύσει null ευρήματα [46], είναι έκπληξη το γεγονός ότι τα προηγούμενα, μικρές μελέτες βρέθηκε θετικό (αν και ασαφείς) ενώσεις .

Αυτή η μελέτη βελτιώνει σε προηγούμενες μελέτες σε έναν αριθμό τρόπων. Κατ ‘αρχάς, ως μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετα μέσα στην ομάδα ATBC, η μελέτη αυτή παρέχει τη μόνη προοπτική δεδομένα για

H. pylori

οροθετικότητας και μετέπειτα κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα. Με 700 περιπτώσεις καρκίνου του πνεύμονα, αυτή η μελέτη είναι σχεδόν 10 φορές μεγαλύτερη από την επόμενη μεγαλύτερη μελέτη και είναι καλά τροφοδοτείται να αξιολογήσει τις διαφορές με ιστολογία (αδενοκαρκίνωμα και το καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων). Επιπλέον, όλοι οι συμμετέχοντες ήταν καπνιστές στην αρχή της μελέτης, έτσι υπάρχει μικρότερη διακύμανση στις συνήθειες του καπνίσματος και επομένως μικρότερη πιθανότητα σύγχυσης με το κάπνισμα. Ως ένα καλά χαρακτηρίζεται επιδημιολογικές ομάδα, ATBC έχει εκτενείς πληροφορίες για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες, η οποία μας επέτρεψε να ελέγχουν προσεκτικά για την αθροιστική έκθεση του καπνίσματος και να αξιολογήσει διεξοδικά άλλων παραγόντων. Τέλος, η σχέση μεταξύ

H. pylori

και καρκίνο του στομάχου έχει ήδη καθιερωθεί σε αυτόν τον πληθυσμό, χρησιμοποιώντας τις ίδιες αναλύσεις, που αποδεικνύουν την επάρκεια αυτών των δοκιμασιών.

Αν και η συμπερίληψη μόνο Τελειώστε άνδρες καπνιστές είναι ευεργετική σε περιορισμό της πιθανότητας σύγχυσης, αυτό περιορίζει επίσης την δυνατότητα γενίκευσης των ευρημάτων αυτών. Η μελέτη αυτή δεν θα μπορούσε να αντιμετωπίσει τη συσχέτιση μεταξύ

H. pylori

οροθετικότητας και μετέπειτα κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα στις γυναίκες. Επιπλέον, ποτέ καπνιστές μπορεί να έχει διαφορετική κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα σχετίζεται με το

H. του πυλωρού

οροθετικότητας από ποτέ καπνιστές. Αν και είναι απίθανο, είναι πιθανό ότι οι πιθανές βιολογικές μηχανισμούς που περιγράφονται στην εισαγωγή (π.χ. συστηματική φλεγμονή από γαστρικό

H. Pylori

μόλυνση) μπορεί να είναι με βάση το φύλο ή μπορεί να είναι εμφανής μόνο σε μη καπνιστές.

Αυτή η μελέτη παρέχει τις πιο οριστικά συμπεράσματα για

H. pylori

οροθετικότητας και καρκίνο του πνεύμονα μέχρι σήμερα. Σε αυτό τον πληθυσμό των ανδρών καπνιστών Τέλος,

H. pylori

οροθετικότητας δεν σχετίζονται με τον καρκίνο του πνεύμονα. Παρά το γεγονός ότι τα ευρήματα αυτά δεν είναι απολύτως γενικευθούν σε άλλους πληθυσμούς (π.χ., μη καπνιστές), φαίνεται απίθανο ότι

H. pylori

εμπλέκεται στην καρκινογένεση του πνεύμονα.