Αφηρημένο

Ιστορικό

Η κυκλίνη D1 (

CCND1

) παίζει σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του κύκλου καρκινικών κυττάρων. Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν αξιολογήσει τη συσχέτιση μεταξύ του

CCND1

G870A πολυμορφισμός και τον κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες έχουν αποδώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Για να προκύψει μια πιο ακριβή εκτίμηση της εν λόγω ένωσης, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση και συστηματική ανασκόπηση.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Μια πλήρης αναζήτηση διεξήχθη για τον εντοπισμό επιλέξιμες μελέτες του

CCND1

G870A πολυμορφισμός και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου. Συγκεντρωτικά αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) προήλθαν από ένα σταθερό αποτέλεσμα ή μοντέλο τυχαίο αποτέλεσμα. Έχουμε εφαρμόσει ένα σύστημα βαθμολόγησης (κριτήρια της Βενετίας) που αξιολόγησε την επιδημιολογική δύναμη του σωματείου. Εντοπίστηκαν συνολικά 22 εκδόσεις που περιλαμβάνονται 6157 περιπτώσεις και 8198 ελέγχους. Βρήκαμε ότι το

CCND1

G870A πολυμορφισμός σχετίζεται σημαντικά με το συνολικό κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου (ομοζυγώτες γενετικό μοντέλο: OR = 1.130, 95% CI = 1,023 – 1,248, P = 0,016? Ετερόζυγο γενετικό μοντέλο: OR = 1.124, 95% CI = 1,030 – 1,226, P = 0,009? κυρίαρχο γενετικό μοντέλο: OR = 1.127, 95% CI = 1,037 – 1,224, P = 0,005). Μετά από περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση, ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε μόνο σε υποομάδες του νοσοκομείου με βάση μελέτες, PCR-RFLP μεθόδους προσδιορισμού του γονότυπου, σποραδικές καρκίνο του παχέος εντέρου, και του Καυκάσου εθνικότητας.

Συμπεράσματα

Τα διαθέσιμα στοιχεία αποδεικνύει ότι η

CCND1

αλληλόμορφο 870Α μπορεί να είναι ένας παράγοντας χαμηλού διεισδυτικό κινδύνου για καρκίνο του παχέος εντέρου

Παράθεση:. Yang Υ, Wang F, Shi C, Ζου Υ, Τσιν η, Ma Υ ( 2012) κυκλίνης D1 G870A πολυμορφισμός συμβάλλει στην καρκίνο του παχέος εντέρου Ευαισθησία: Στοιχεία από μια συστηματική ανασκόπηση των 22 μελέτες ασθενών-μαρτύρων. PLoS ONE 7 (5): e36813. doi: 10.1371 /journal.pone.0036813

Συντάκτης: Amanda Ewart Toland, Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Οχάιο Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 27 Ιαν 2012? Αποδεκτές: 6 Απρίλη του 2012? Δημοσιεύθηκε: May 11, 2012 |

Copyright: © 2012 Yang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο ήταν οικονομικά χρηματοδοτείται από Σαγκάη Rising-Star Program (No.11QA1404800), επιχορηγήσεις από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (No.81001069) και το Εθνικό Ίδρυμα 863 υψηλής Τεχνολογίας (No.2009AA02Z118). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι η δεύτερη πιο κοινή μορφή καρκίνου στις γυναίκες και ο τρίτος πιο κοινός τύπος στους άνδρες στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη [1], [2]. Η πολλών σταδίων καρκινογένεση της αλληλουχίας αδενώματος-καρκινώματος προσδιορίζεται από επιστάτη μοριακών οδών, και αυτή η συμβατική θεωρία θεωρείται επίσης για να περιγράψει παχέος ογκογένεση [3], [4]. Ωστόσο, είναι πλέον κοινώς αποδεκτό ότι η παθογένεση του CRC περιλαμβάνει τα πολυπαραγοντική αλληλεπιδράσεις περιβαλλοντικές αιτίες και γενετική ευαισθησία [5]. Μια πρόσφατη μελέτη που αποκάλυψε ότι περίπου το 35% των περιπτώσεων CRC μπορεί να αποδοθεί σε κληρονομική γενετική προδιάθεση [5].

Η αδενίνη-to-γουανίνη (A /G) η υποκατάσταση στο νουκλεοτίδιο 870 (

CCND1

G870A πολυμορφισμό, rs603965) και υπερβολική δραστηριότητα της κυκλίνης D1 είναι κοινά σε πολλές ανθρώπινους όγκους, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του μαστού, καρκίνο του πνεύμονα, κεφαλής και τραχήλου, γαστρικό καρκίνο, γυναικολογικών καρκίνων, οι καρκίνοι του αίματος που σχετίζονται με και CRC [6], [7 ]. Αν και διάφορες μελέτες έχουν συνδέσει το

CCND1

G870A πολυμορφισμός σε αυξημένο κίνδυνο CRC, τα αποτελέσματα παραμένουν αμφιλεγόμενα. Για να διερευνήσουν περαιτέρω το συνδυασμένο αποτέλεσμα των

CCND1

G870A πολυμορφισμός στην ευαισθησία CRC, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση και συστηματική ανασκόπηση.

Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Όλα δημοσιευμένη βιβλιογραφία ερευνά τη σύνδεση μεταξύ των

CCND1

G870A πολυμορφισμός και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου ήταν επιλέξιμες. Ψάξαμε για μελέτες που χρησιμοποιούν τη βάση δεδομένων PubMed μέχρι τον Οκτώβριο του 2011. Η σχετικούς όρους αναζήτησης «G870A», «A870G», «

CCND1

«, «κυκλίνη D1», «πολυμορφισμός», «καρκίνος», «παχέος εντέρου «,» κολονική »,« κόλον »,« ορθού »,« ορθού », και« άνθρωπο »χρησιμοποιήθηκαν. Τόσο ελεύθερο κείμενο και μια αναζήτηση των ματιών για τις λέξεις-κλειδιά χρησιμοποιήθηκαν. Έχουμε, επίσης, έψαξε το χέρι τους καταλόγους αναφοράς σε επιλεγμένα άρθρα και τις περιλήψεις που δημοσιεύονται σε μεγάλα διεθνή συνέδρια. Οι περιλήψεις που δεν γράφτηκαν στα αγγλικά αποκλείστηκαν. Όλες οι μελέτες πληρούσαν τα ακόλουθα κριτήρια: (1) η

CCND1

G870A πολυμορφισμός προσδιορίστηκε? (2) το αποτέλεσμα έπρεπε να είναι ορθοκολικού καρκίνου στον άνθρωπο. Τα κύρια κριτήρια αποκλεισμού ήταν (1) σχόλια, τα σεμινάρια, τα γράμματα, και editorials? (2) εις διπλούν δεδομένων? (3) δεν είναι ένα σχέδιο περίπτωση ελέγχου? (4) ανεπαρκή δεδομένα αναφέρθηκαν ως τα επίπεδα έκφρασης της κυκλίνης D1 δόθηκαν χωρίς δεδομένων γονότυπο? (5) επικάλυψη δεδομένων και αντικαταστάθηκε από τις τελευταίες εκθέσεις.

Εξόρυξη Δεδομένων

Τα δεδομένα εξήχθησαν ανεξάρτητα και διασταυρώνονται κατά την έρευνα συναίνεση. Οι ακόλουθες μεταβλητές καταγράφηκαν: το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα? έτος δημοσίευση? περιοχή /χώρα στην οποία πραγματοποιήθηκε η μελέτη? συμμετέχων φύλο? εθνικότητα (συμπεριλαμβάνονται Καυκάσου, της Ασίας και της Μικτή) του πληθυσμού της μελέτης? επιδημιολογική τύπος του καρκίνου του παχέος εντέρου (συμπεριλαμβάνεται κληρονομικό μη-πολυποειδούς ορθοκολικού καρκίνου (HNPCC), σποραδικές ορθοκολικό καρκίνο (SCRC), και σποραδικές του κόλου καρκίνου (SCC))? ιστοπαθολογικές πληροφορίες υποομάδα εάν είναι γνωστή (περιλαμβάνεται το στάδιο κατά Dukes (A /B και C /D) και του βαθμού διαφοροποίησης (και /μέτρια, μέτρια και κακή))? πηγή ελέγχου (που βασίζονται στην οικογένεια μελέτη (FB), βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη (PB), και το νοσοκομείο με βάση μελέτη (ΗΒ))? Μέθοδος προσδιορισμού του γονότυπου (αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) μονόκλωνη διαμόρφωση πολυμορφισμού (PCR-SSCP), PCR μήκους θραυσμάτων εκ περιορισμού πολυμορφισμού (PCR-RFLP), υψηλής απόδοσης υγρή χρωματογραφία (HPLC), TaqMan PCR, και της αλληλουχίας του DNA)? μέγεθος του δείγματος (συνολικά περιπτώσεις και ελέγχων, καθώς και ο αριθμός των περιπτώσεων και ελέγχων με G /G, G /A, και γονότυπους A /A)? και η τιμή Ρ του Hardy-Weinberg ισορροπία στην ομάδα ελέγχου. Μόνο οι πιο πρόσφατες μελέτες συμπεριλήφθηκαν όταν τα σύνολα δεδομένων επικαλύπτονται ή έχουν αναπαραχθεί. Οι πρωτογενείς συγγραφείς ήρθαν σε επαφή για την παροχή πρόσθετων πληροφοριών όταν είναι απαραίτητο. ταυτοποίηση της μελέτης και την εξόρυξη δεδομένων διεξήχθησαν ανεξάρτητα από τρεις ερευνητές και ελέγχονται για την ακρίβεια από ένα συγγραφέα.

Στατιστική Ανάλυση

διχοτομικές μεταβλητές συγκεντρώθηκαν χρησιμοποιώντας μια αναλογία πιθανοτήτων (OR). Η περίληψη ή αντικαταστάθηκε από τη διαφορά κινδύνου (RD), αν μία από τις μελέτες δεν ανέφεραν τα γεγονότα είτε στην ομάδα υπόθεσης ή την ομάδα ελέγχου.

Η άγριου τύπου G /G γονότυπο θεωρήθηκε ως σημείο αναφοράς. Συγκεντρωτικά αποτελέσματα υπολογίστηκαν για ένα μοντέλο σύγκρισης ομοζυγώτες (Α /Α έναντι G /G), ένα μοντέλο σύγκρισης ετεροζυγώτες (G /A εναντίον G /G), ένα κυρίαρχο μοντέλο (G /A + A /A εναντίον G /G), και ένα υπολειπόμενο μοντέλο (α /α έναντι G /G + G /A).

Η στατιστική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας το chi-square-based Q-test [8], [9]. Σύμφωνα με την Higgins ‘I

2 στατιστικό στοιχείο, ετερογένεια ορίστηκε ως χαμηλή ή μέτρια αν είναι λιγότερο από το 50% και υψηλό αν είναι μεγαλύτερο από το 50% [8]. Ένα μοντέλο σταθερής επίδραση εφαρμόσθηκε με τη χρήση της μεθόδου Mantel-Haenszel για χαμηλή ή μέτρια στατιστικά ετερογενείς μελέτες [10]. Ένα τυχαίο φαινόμενο μοντέλο, το οποίο υποτίθεται ότι οι μελέτες που συμμετείχαν προέρχονταν από ένα τυχαίο δείγμα ένα υποθετικό πληθυσμό μελέτες που έλαβε υπόψη η ετερογένεια, χρησιμοποιήθηκε κατά την ετερογένεια ήταν υψηλό [11]. Ένα οικόπεδο Galbraith δημιουργήθηκε για να αξιολογηθεί γραφικά την έκταση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών από το τρέχον μετα-ανάλυση [12], [13]. Ένα οικόπεδο L’Abbé χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση επιπροσθέτως του ορθοκολικού κίνδυνο καρκίνου [14], [15]. Η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square στις ομάδες ελέγχου [16].

Οι αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν είτε αντικαθιστώντας την τιμή του αποτελέσματος με άλλο ή η αφαίρεση μεμονωμένων μελετών από τα δεδομένα σειρά. αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν επίσης με τον αποκλεισμό μελέτες στις οποίες οι συχνότητες γονοτύπου στους ελέγχους παρέκκλινε σημαντικά από την HWE. εκτιμήθηκε πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων του σχεδιασμού της μελέτης, το είδος του καρκίνου, τη θέση του καρκίνου, την εθνικότητα, το Dukes ‘στάδιο, τον βαθμό διαφοροποίησης, το φύλο και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου να διερευνήσει πιθανές πηγές ετερογένειας.

προκατάληψη Δημοσίευση μεταξύ των περιλαμβάνονται μελέτες γραφικά χρησιμοποιώντας χωνί οικόπεδο ενός Begg [17]. Επιπλέον, η προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε επίσης στατιστικά με δοκιμή ενός Egger του [18].

Το διάστημα εμπιστοσύνης μελέτη (CI) ιδρύθηκε στο 95%. Δύο-ουρά τιμές Ρ μικρότερες από 0,05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του STATA έκδοση 11.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, TX).

αξιολόγηση των σωρευτικών Απόδειξη

Τα κριτήρια της Βενετίας [19] αναπτύχθηκαν από το Ανθρώπινο Γονιδίωμα Επιδημιολογία δίκτυο (HuGENet) Ομάδα εργασίας για την αξιολόγηση της σωρευτικής επιδημιολογικές δύναμη των μελετών γενετικής σύνδεσης? Αυτά τα ίδια κριτήρια εφαρμόστηκαν στην παρούσα μελέτη. Σύμφωνα με τα κριτήρια της Βενετίας, μας μετα-ανάλυση βαθμολογήθηκε με βάση τρεις κατηγορίες: (1) το ποσό των αποδείξεων (το μέγεθος των δειγμάτων των υποθέσεων και των ελέγχων που ήταν μεγαλύτερες από ό, τι 1000, 100-1000, ή λιγότερο από 100 είχαν ανατεθεί ένα βαθμό Α , Β, ή Γ, αντιστοίχως)? (2) την έκταση της αντιγραφής (Α Higgins ‘I

2 Στατιστική [8] ​​που ήταν λιγότερο από 25%, 25% – 50% ή μεγαλύτερη από 50% αποδόθηκε έναν βαθμό Α, Β, ή C, αντιστοίχως )? (3) προστασία από την προκατάληψη (α βαθμού Α ανατέθηκε, αν δεν υπήρχε παρατηρήσιμη προκατάληψη, ένας βαθμός της Β ανατέθηκε αν μεροληψία θα μπορούσε να είναι παρόντες ή θα μπορούσε να εξηγήσει την παρουσία του συλλόγου? Βαθμό C ανατέθηκε αν προκατάληψη ήταν σημαντική και είχε ένα αποτέλεσμα ακόμη και η παρουσία ή απουσία της ένωσης).

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά των μελετών

Μέσα από βιβλιογραφική έρευνα και επιλογής, συνολικά 22 δημοσιεύσεις [20 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41] συμπεριλαμβανομένων των 6157 περιπτώσεις και 8198 ελέγχους συγκρίνοντας το

CCND1

G870A πολυμορφισμός και την ευαισθησία του ορθοκολικού καρκίνου προσδιορίστηκαν με βάση την MOOSE (μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στην Επιδημιολογία) κατευθυντήριες γραμμές [42]. Δύο μελέτες [24], [35] διερευνηθεί τόσο HNPCC και SCRC, και ως εκ τούτου οι συχνότητες γονοτύπου χωρίστηκαν σε τρεις τύπους: Μικτή, HNPCC, και SCRC. Ένα άρθρο [26] αναφέρονται δύο ανεξάρτητους πληθυσμούς (Ασιάτες και Καυκάσιοι), και η μελέτη έτσι αντιμετωπίζονται ως τρεις ξεχωριστές εκτιμήσεις: Μικτά, Ασιάτες, και Καυκάσιους. Ένα διάγραμμα ροής των κριτηρίων ένταξης και αποκλεισμού παρουσιάζονται στο Σχήμα 1.

Η

Πέντε άρθρα [20], [26], [34], [37], [39] έδειξε μικτή ή λείπει εθνικότητα δεδομένα. Εννέα μελέτες [24], [30], [32], [33], [34], [35], [37], [40], [41] έδειξε μικτούς τύπους δεδομένων καρκίνου. Από τους 22 που περιλαμβάνονται μελέτες, 2 ήταν που βασίζονται στην οικογένεια [20], [22], 11 υποβλήθηκαν βάσει πληθυσμού [21], [23], [24], [26], [28], [31], [32 ], [33], [37], [38], [40], και 9 του νοσοκομείου με βάση [25], [27], [29], [30], [34], [35], [36 ], [39], [41]. Πολλαπλές μέθοδοι γονοτύπησης χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες και περιελάμβανε PCR-RFLP, PCR-SSCP, HLC, TaqMan PCR, και της αλληλουχίας του DNA. Η κατανομή των γονότυπων στους ελέγχους όλων των μελετών ήταν σύμφωνη με την ισορροπία Hardy-Weinberg, εκτός από μια μελέτη [29]. Τα χαρακτηριστικά των μελετών που περιλαμβάνονται συνοψίζονται στον Πίνακα 1.

Η

Η ετερογένεια Ανάλυση

Τα δεδομένα γονότυπου στις 22 μελέτες ήταν ομοιογενής για την ετερόζυγο γενετικό μοντέλο (G /A εναντίον G /G: Q-test = 23.65, Ρ = 0.310, I

2 = 11.20) και το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (G /A + A /A εναντίον G /G: Q-test = 27.93, Ρ = 0,142, Ι

2 = 24.80), αλλά η ανομοιογένεια ήταν σημαντική για το γενετικό μοντέλο ομοζυγώτες (Α /Α έναντι G /G: Q-test = 39.53, Ρ = 0,008, I

2 = 46.90) και το υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (Α /Α έναντι G /G + G /A: Q-test = 27.93, Ρ = 0,142, I

2 = 52.70).

Galbraith οικόπεδο αναλύσεις όλων περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση οι πιθανές πηγές ετερογένειας. Δύο μελέτες [20], [41] διαπιστώθηκε ότι είναι συνεργάτες της ετερογένειας στο μοντέλο σύγκριση ομοζυγώτες (Σχήμα 2).

Ο άξονας y δείχνει την αναλογία του ημερολογίου ή να το τυπικό σφάλμα της (SE) , και το x-άξονας δείχνει το αντίστροφο της SE. Κάθε μελέτη αντιπροσωπεύεται από το όνομα του πρώτου συγγραφέα. Μια γραμμή παλινδρόμησης διατρέχει κεντρικά μέσω του ονόματος. Σε 2 τυπική απόκλιση απόσταση παράλληλα με τη γραμμή παλινδρόμησης, οι 2 γραμμές δημιουργούν ένα διάστημα. Μελέτες λείπει ετερογένεια θα βρίσκονται εντός του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% (τοποθετημένη 2 μονάδες πάνω και κάτω από την κεντρική γραμμή παλινδρόμησης).

Η

Σύλλογος του

CCND1

G870A πολυμορφισμός με CRC Ευαισθησία

Οι προσαρμοσμένος με πολυπαραγοντικό ΕΑΠ για κάθε μελέτη και το OR για τον συνδυασμό όλων των μελετών παρουσιάζονται στον πίνακα 2? Αυτές οι ΙΑΠ χρησιμοποιήθηκαν για να προσδιοριστεί η συσχέτιση του πολυμορφισμού G870A με ευαισθησία CRC. Μια σημαντική συσχέτιση του πολυμορφισμού G870A με ευαισθησία CRC παρατηρήθηκε στην ομοζυγώτες σύγκριση μοντέλο, το μοντέλο σύγκρισης ετεροζυγώτη, και το κυρίαρχο μοντέλο, όταν όλες οι μελέτες που εξετάστηκαν (Α /Α έναντι G /G: OR = 1.130, 95% CI = 1,023 – 1,248, P = 0,016? G /A εναντίον G /G: OR = 1.124, 95% CI = 1,030 – 1,226, P = 0,009? G /A + A /A εναντίον G /G: OR = 1.127 , 95% CI = 1,037 – 1,224, P = 0,005), όμως, η συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε στο υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο (Α /Α έναντι G /G + G /A: OR = 1.067, 95% CI = 0.941- 1.210, P = 0.311).

η

Στρωματοποίηση αναλύσεις

πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων, και τα αποτελέσματα παρατίθενται στον πίνακα 2. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκε επίσης η πλοκή L’Abbé να αξιολογήσει ο κίνδυνος CRC σε κάθε ομάδα σε όλες περιλαμβάνονται μελέτες (Εικόνα 3).

κάθε κύκλος αντιπροσωπεύει μεμονωμένα μεγέθη δίκη, καθώς και οι κύκλοι είναι ανάλογη με τα βάρη της μελέτης (αριθμός συμμετεχόντων). Η διαγώνια διακεκομμένη γραμμή δείχνει ότι ο κίνδυνος CRC ήταν ίση σε δύο σκέλη μέσα στις δοκιμές. Η συνεχής γραμμή παλινδρόμησης αντιπροσώπευε μια περίληψη ή από 1.127 (G /A + A /A εναντίον G /G), η οποία εκτιμήθηκε από τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα όλων των 22 μελετών.

Η

σημαντική συσχέτιση της

CCND1

G870A πολυμορφισμός με CRC κίνδυνο παρατηρήθηκε σε πολλές κατηγορίες υποομάδα, συμπεριλαμβανομένων των υποσυνόλων των μελετών νοσοκομείο με βάση (A /A εναντίον G /G: OR = 1.260, 95% CI = 1,072 – 1,482, P = 0.005? G /A εναντίον G /G: OR = 1.249, 95% CI = 1,082 – 1,442, P = 0,002? G /A + A /A εναντίον G /G: OR = 1.252, 95% CI = 1.093- 1.433, P = 0,001), υποσύνολα των περιπτώσεων SCRC (G /A εναντίον G /G: OR = 1.204, 95% CI = 1,053 – 1,376, P = 0,007? G /A + A /A εναντίον G /G: OR = 1.188, 95% CI = 1,046 – 1,348, P = 0,008), υποσύνολα του Καυκάσου εθνικότητας (G /A εναντίον G /G: OR = 1.145, 95% CI = 1,004 – 1,306, P = 0,043? G /A + Α /Α έναντι G /G: OR = 1.162, 95% CI = 1,026 – 1,316, P = 0,018), υποσύνολα του Δούκα σταδίου C /D (A /A εναντίον G /G: OR = 1.275, 95% CI = 1,007 – 1,613, P = 0,043? G /A εναντίον G /G: OR = 1.365, 95% CI = 1,097 – 1,698, P = 0,005), τα υποσύνολα του και /μέτριο βαθμό διαφοροποίησης (G /A + Α /Α έναντι G /G: OR = 1.337, 95% CI = 1,063 – 1,682, P = 0,013), οι άρρενες (G /A εναντίον G /G: OR = 1.393, 95% CI = 1,073 έως 1,809, P = 0,013? G /A + A /A εναντίον G /G: OR = 1.359, 95% CI = 1,080 – 1,710, P = 0,009), και υποσύνολα της μεθόδου προσδιορισμού του γονότυπου PCR-RFLP (Α /Α έναντι G /G: Ή = 1.262, 95% CI = 1,126 – 1,415, P & lt? 0.001? G /A εναντίον G /G: OR = 1.190, 95% CI = 1,076 – 1,315, P = 0,001? G /A + A /A εναντίον G /G: OR = 1.216, 95% CI = 1,106 – 1,337, P & lt? 0.001). Συγκεκριμένα, η υποομάδα του Καυκάσου εθνικότητας συνδέθηκε με 1,3 έως 1,5 φορές αυξημένο κίνδυνο SCRC χωρίς ετερογένεια (Α /Α έναντι G /G: OR = 1.511, 95% CI = 1,158 – 1,972, P = 0,002? G /Ένας εναντίον G /G: OR = 1.307, 95% CI = 1,057 – 1,617, P = 0,014? G /A + A /A εναντίον G /G: OR = 1.369, 95% CI = 1,118 – 1,676, P = 0,002) (Πίνακας 2).

αναλύσεις ευαισθησίας

αναλύσεις ευαισθησίας έγινε με την παράλειψη μια μελέτη σε μια στιγμή. Αυτή η διαδικασία δεν επηρεάζει την συγκεντρωτική αξία, η οποία υποστηρίζει την ευρωστία αυτού του ρεύματος μετα-ανάλυση.

Δημοσίευση Bias Ανάλυση

οικόπεδο χοάνη του Begg και δοκιμή του Egger του (Α /Α έναντι G /G: P = 0,465? G /A εναντίον G /G: P = 0,731? G /A + A /A εναντίον G /G: P = 0,516? Α /Α έναντι G /G + G /A: P = 0,399) δεν έδειξε στοιχεία προκατάληψη δημοσίευση (Σχήμα 4).

η

αξιολόγηση των σωρευτικών απόδειξη

Έχουμε εφαρμόσει τα κριτήρια της Βενετίας [19] για την αξιολόγηση της συνολικής αποδείξεις ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ του

CCND1

G870A πολυμορφισμός και του παχέος εντέρου ευαισθησία. Το συνολικό μέγεθος του δείγματος (6157 περιπτώσεις και 8198 ελέγχους) σε μας μετα-ανάλυση υπέρβαση 1000. Ως εκ τούτου, αποδίδεται το ποσό της κατηγορίας αποδεικτικών στοιχείων μιας Α βαθμού. Στη συνέχεια, αξιολογείται ο βαθμός της αντιγραφής. μετα-ανάλυση μας έδειξε ένα σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου στην ομοζυγώτη γενετικό μοντέλο, το ετεροζυγώτη γενετικό μοντέλο και το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο αλλά όχι με τον υπολειπόμενο μοντέλο σε οποιαδήποτε κατηγορία. Παρατηρήσαμε ελάχιστες ετερογένεια στην ετερόζυγο γενετικό μοντέλο και το κυρίαρχο γενετικό μοντέλο και μέτρια ετερογένεια στην ετερόζυγο γενετικό μοντέλο. Ως εκ τούτου, αποδίδεται βαθμό Β για την έκταση της αντιγραφής. Τέλος, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης στην συγκεντρωτικά δεδομένα μας, και οι περισσότεροι από τους περιλαμβάνονται οι μελέτες ήταν καλά συμφωνημένα για τη φυλή, την εθνικότητα, το φύλο και την ηλικία. Τα συνοπτικά ΕΑΠ κάθε γενετικό μοντέλο ήταν μεγαλύτερο από 1,15? Ως εκ τούτου, η προκατάληψη δεν θα μπορούσε εύκολα να καταστήσει την παρατηρούμενη συσχέτιση. Παρ ‘όλα αυτά, οι περισσότερες μελέτες δεν δημοσιεύουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με το αν ο πολυμορφισμός G870A ήταν σχετική με άλλους πολυμορφισμούς ή άλλα υποψήφια γονίδια. Ως εκ τούτου, το κριτήριο της Βενετίας προστασίας από προκαταλήψεις δόθηκε ένα βαθμό Β. Η συνολική βαθμολογία των κριτηρίων της Βενετίας για τα δεδομένα μας ήταν «ABB», το οποίο είναι σύμφωνο με μέτρια στοιχεία που να αποδεικνύουν τη σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού G870A και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου.

Συζήτηση

παίζει ρύθμιση κυτταρικού κύκλου ένα σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου με επηρεασμό του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και της απόπτωσης [43]. Έχει αποδειχθεί σε όλες τις ευκαρυωτικούς οργανισμούς, ότι η μετάβαση από τη φάση G1 στην φάση S του κυτταρικού κύκλου ελέγχεται από διαδοχική ενεργοποίηση κυκλίνης /εξαρτώμενης από κυκλίνη κινάσης (Cdk) σύμπλοκα [44]. Ο τόπος κυκλίνης D1 (που ονομάζεται επίσης

CCND1

ή PRAD1, που βρίσκεται στο 11q13) αποτελείται από πέντε εξόνια και τέσσερα ιντρόνια και κωδικοποιεί κυκλίνη D, ένα κλειδί ρυθμιστικής πρωτεΐνης προώθηση της μετάβασης από το σημείο περιορισμού στη φάση G1 [45 ]. Πάνω από 250 πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNP) που εκτείνονται σε

CCND1

έχουν εντοπιστεί και καταχωρήθηκαν στις δημόσιες βάσεις δεδομένων SNP (dbSNP: www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/? HapMap: www.hapmap.org). Από τους πολυμορφισμούς που προσδιορίζονται, η κοινή αδενίνη-προς-γουανίνη (A /G) υποκατάσταση στο νουκλεοτίδιο 870 στην περιοχή διατηρημένη δότη ματίσματος του εξωνίου 4 έχει λάβει την πλέον έρευνα [6]. Κανονικά, το αλληλόμορφο G870 δημιουργεί μια βέλτιστη θέση δότη ματίσματος και καταλήγει σε ένα καλά-περιγράφονται μεταγραφής για κυκλίνη D1, που ονομάζεται κυκλίνη D1a? Ωστόσο, η

CCND1

G870A πολυμορφισμός στο όριο του εξονίου 4 και ιντρονίου 4 επηρεάζει εναλλακτικό μάτισμα και οδηγεί σε μία παραλλαγή μεταγραφής για κυκλίνη D1, που ονομάζεται κυκλίνη D1b, το οποίο στερείται το εξόνιο 5 [6], [46], [47]. Ως εκ τούτου, η κυκλίνη D1b είναι ομόλογο με κυκλίνη D1a αλλά στερείται δύο ρυθμιστικά μοτίβα, στην εκτίμηση της σημείο με διαδοχική δοκιμή (PEST) περιοχή και την θέση φωσφορυλίωσης θρεονίνης 286 για 3SS κινάση συνθάση γλυκογόνου, δύο από τα οποία είναι ζωτικής σημασίας για την πρόληψη της υπερέκφραση της κυκλίνης D1 [ ,,,0],6], [46], [47]. Υπερβολική κυκλίνης D1 ενεργοποιεί CDK4 σύμπλοκα Δ1 /κυκλίνης και ενεργοποιεί τη φωσφορυλίωση της RB, η οποία διαταράσσει RB-μεσολάβηση μεταγραφική καταστολή των E2F και διευκολύνει την εξέλιξη του κυτταρικού κύκλου [48], [49].

Η τρέχουσα μετα-ανάλυση και συστηματική ανασκόπηση συνοψίζει τα αποτελέσματα από 22 μελέτες ασθενών-μαρτύρων σχετικά με τη σύνδεση της

CCND1

G870A πολυμορφισμός με CRC κίνδυνο. συμπεριλήφθηκαν συνολικά 6157 περιπτώσεις και 8198 ελέγχους. Με βάση τα κριτήρια της Βενετίας, ανέφερε τα αποτελέσματα ότι το G /Α ή Α /Α γονότυπος του

CCND1

rs603965 SNP ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC. Επιπλέον, βρήκαμε κανένα σημαντικό κίνδυνο CRC συνδέονται με το

CCND1

G870A πολυμορφισμός για το υπολειπόμενο μοντέλο σε οποιαδήποτε κατηγορία, έμμεσα, γεγονός που υποδηλώνει τη σύνδεση του A-αλληλόμορφο και αυξημένο κίνδυνο CRC.

οι στρωματοποιημένη αναλύσεις, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η συσχέτιση μεταξύ του

CCND1

G870A πολυμορφισμός και τον κίνδυνο CRC παρέμειναν σημαντικές σε Καυκάσιους και SCRC αλλά όχι σε Ασιάτες ή HNPCC, το οποίο υποστηρίζει την υπόθεση ότι οι γενετικές υπόβαθρο και το περιβάλλον στο οποίο οι ασθενείς ζουν σε μπορεί να διαδραματίσει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του CRC [5]. Εν τω μεταξύ, η διαπίστωση ότι δεν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του

CCND1

γονότυπου και του κινδύνου CRC παρατηρήθηκε στο μοντέλο σύγκριση είτε της υποομάδας του παχέος εντέρου ή του ορθού υποομάδα ήταν σε αντίθεση με τα αποτελέσματα από μια άλλη μετα-ανάλυση διερεύνηση των καρκίνων του πεπτικού συστήματος και ο κίνδυνος που συνδέεται με το

CCND1

G870A πολυμορφισμός [50]. Βρήκαμε επίσης μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ G870A και τον κίνδυνο CRC σε ένα υποσύνολο των μελετών νοσοκομείο με βάση, αλλά όχι στις πληθυσμιακές μελέτες. Η έλλειψη σωστής αντιστοίχισης των ελέγχων μεταξύ των μελετών θα μπορούσε να επηρεάσει τη συνοχή σε τρέχοντα αποτελέσματα μας.

Η μετα-ανάλυση είναι ένα σημαντικό εργαλείο για την αποκάλυψη των τάσεων που μπορεί να μην είναι εμφανής σε μία μόνο μελέτη. Η συγκέντρωση των ανεξάρτητων αλλά παρόμοιες μελέτες αυξάνει την ακρίβεια και επομένως αυξάνει το επίπεδο εμπιστοσύνης των ευρημάτων. Η σημερινή μετα-ανάλυση έχει κάποια πλεονεκτήματα. Πρώτον, ο αριθμός των συνολικών περιπτώσεων και ελέγχων ήταν ουσιαστική, πράγμα που αύξησε σημαντικά την στατιστική ισχύ της ανάλυσης. Δεύτερον, υπάρχουν προκαταλήψεις δημοσίευση εντοπίστηκαν, γεγονός που δείχνει ότι ολόκληρη η συγκεντρωτική αποτέλεσμα μπορεί να είναι αμερόληπτη.

Παρά τα πλεονεκτήματα αυτά, ορισμένοι περιορισμοί στη σημερινή μετα-ανάλυση θα πρέπει να αναγνωριστεί. Πρώτον, οι έλεγχοι δεν ήταν ομοιόμορφα ορίζεται. Αν και οι περισσότεροι από τους ασθενείς στις ομάδες ελέγχου επιλέχθηκαν από υγιείς πληθυσμούς, μερικοί μπορεί να είχαν μια καλοήθη νόσο. Ως εκ τούτου, υπήρχε έλλειψη της σωστής αντιστοίχισης, και τα αποτελέσματα βασίζονται σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις. Η σημερινή μετα-ανάλυση δεν είναι σε θέση να λύσει τα προβλήματα με συγχυτικούς παράγοντες που θα μπορούσαν να είναι συνυφασμένη με τις περιλαμβάνονται μελέτες. Ανεπαρκής έλεγχος των συγχυτικούς παράγοντες θα μπορούσαν να ωθούν τα αποτελέσματα είτε προς την υπερβολή ή την υποτίμηση των εκτιμήσεων κινδύνου. Δεύτερον, διαστρωμάτωση αναλύσεις βασίστηκαν σε ένα σχετικώς μικρό αριθμό μελετών από τις οποίες αναφέρονται λεπτομερώς ήταν διαθέσιμα ατομικά δεδομένα? Ως εκ τούτου, μερικές από τις αναλύσεις υποομάδων ήταν δύσκολο να εκτελέσει. Τρίτον, αν και δεν υπάρχει καμία ένδειξη των μεγάλων προκατάληψη δημοσίευση στην επίσημη αξιολόγηση χρησιμοποιείται, η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση είναι αδύνατον να αποκλειστεί εντελώς, διότι μικρές μελέτες με μηδενικά αποτελέσματα τείνουν να μην δημοσιεύονται. Τέλος, και ως επί το πλείστον σημαντικό, αν η

CCND1

G870A πολυμορφισμός είναι ανεξάρτητα ικανότητα πρόβλεψης του κινδύνου καρκίνου του παραμένει αμφιλεγόμενη [6], [51]. Έτσι, θα πρέπει να σημειωθεί ότι εάν το αλληλόμορφο Α είναι έχει ακόμα να καθοριστεί μια συγκεκριμένη παραλλαγή συνάφεια. Ορισμένες λειτουργικές μελέτες έχουν δείξει ότι το αλληλόμορφο G μπορεί επίσης να παράγει μεταγραφή β (κυκλίνη D1b), και το Α αλληλόμορφο μπορεί επίσης να παράγει μεταγραφή α (κυκλίνη D1a) [22], [51], [52]? Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το αλληλόμορφο Α δεν είναι καθολικά απαιτείται για μεταγραφή b (κυκλίνη D1b) παραγωγής. Επιπλέον, μία μελέτη έδειξε ότι οι G870A και G1722C πολυμορφισμούς της κυκλίνης D1 ήταν σε ανισορροπία σύνδεσης σε καρκινώματα της κεφαλής και του λαιμού [52]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι υπήρχε συνεργιστική δράση μεταξύ

CCND1

G870A και κασπάσης-8 6 n del /ins για CRC [40]. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι G870A είναι σε ανισορροπία σύνδεσης με μια άλλη λειτουργική παραλλαγή που διαμορφώνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Επιπλέον, δεν υπάρχει καμία μελέτη σύνδεσης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) τον προσδιορισμό του τόπους ευαισθησία του

CCND1

για καρκίνο του παχέος εντέρου, αν μία ομάδα δημοσίευσε πρόσφατα μια GWAS στην οποία

CCND1

ήταν έντονα υποβλητική στο μελάνωμα καρκινογένεση [53]. Ως εκ τούτου, είναι μεγάλη, προοπτική, με βάση τον πληθυσμό κλινικές δοκιμές και μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος σε επίπεδο που απαιτείται για την επικύρωση με τη σύνδεση της

CCND1

G870A πολυμορφισμός με CRC κίνδυνο.

Εν κατακλείδι, το σημερινό μετα -την ανάλυση και συστηματική επανεξέταση έδειξε ότι η

CCND1

G870A πολυμορφισμός σχετίζεται με την ευαισθησία CRC, ιδιαίτερα μεταξύ των ασθενών του Καυκάσου εθνικότητας. Τα σημερινά αποτελέσματα μπορεί να ζητήσει περαιτέρω διερεύνηση των διαγνωστικών προσεγγίσεων και στρατηγικών πρόληψης για την καταπολέμηση της CRC.

Ευχαριστίες

Όλες οι διαδικασίες πραγματοποιήθηκαν σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι. Ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς, καθώς και η Επιτροπή Δεοντολογίας Ινστιτούτο ενέκρινε το πρωτόκολλο της μελέτης.