Αφηρημένο

Ιστορικό

ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) είναι ένας ογκογόνος ιός που προκαλεί στοματοφαρυγγική καρκίνων και καταλήγοντας σε ένα ευνοϊκό αποτέλεσμα μετά τη θεραπεία. Ο ρόλος του HPV σε κοιλότητα πλακωδών κυττάρων καρκινώματος του στόματος (OSCC) παραμένει ασαφής.

Στόχος

Αυτή η μελέτη είχε ως στόχο να εξετάσει την επίδραση της λοίμωξης HPV για τον έλεγχο της νόσου σε ασθενείς με OSCC μετά από ριζική χειρουργική επέμβαση με ακτινοβολία που βασίζεται επικουρική θεραπεία.

ασθενείς και Μέθοδος

παρακολουθήθηκαν προοπτικά 173 ασθενείς με προχωρημένο OSCC (96% ήταν σε στάδιο III /IV), οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε ριζική χειρουργική επέμβαση και επικουρική θεραπεία μεταξύ των ετών 2004 και 2006 . ακολούθησαν μεταξύ χειρουργική επέμβαση και θανάτου ή έως και 60 μήνες. Χειρουργικά δείγματα εξετάστηκαν χρησιμοποιώντας ένα τεστ HPV κηλίδα που βασίζεται σε PCR. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν ο κίνδυνος της υποτροπής και ο χρόνος για υποτροπή? Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η ελεύθερη νόσου επιβίωση, συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωση και τη συνολική επιβίωση

Αποτελέσματα

Ο επιπολασμός της HPV-θετικών OSCC ήταν 22%.? HPV-16 (9%) και HPV-18 (7%) ήταν οι γονότυποι που συναντώνται πιο συχνά. Μοναχικές HPV-16 μόλυνσης ήταν ένα φτωχό μέσο πρόβλεψης των 5 ετών απομακρυσμένες μεταστάσεις (αναλογία κινδύνου, 3.4? 95% διάστημα εμπιστοσύνης, 1,4 έως 8,0?

P

= 0,005), την ελεύθερη νόσου επιβίωση (

P

= 0.037), συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης (

P

= 0.006), και τη συνολική επιβίωση (

P

= 0,010), ενώ HPV-18 μόλυνση δεν είχε καμία επίδραση στις 5 ετών αποτελέσματα. Το ποσοστό του 5-ετή απομακρυσμένες μεταστάσεις ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα μετάσταση HPV-16 ή το επίπεδο IV /V σε σχέση τόσο με την εξωκαψική διάδοση ή όγκου βάθους ομάδα ≥11-mm και ασθενείς χωρίς παράγοντες κινδύνου (

P

Είναι οι κλινικές και βιολογικές συμπεριφορές του HPV σε OSCC τα ίδια με εκείνα στη στοματοφαρυγγική SCC; Είναι διαφορετικές στρατηγικές θεραπείας και πρωτόκολλα παρακολούθησης είναι απαραίτητη σε ασθενείς OSCC HPV-θετικό; Μήπως HPV λοίμωξη επηρεάζει τα αποτελέσματα της μετεγχειρητικής επικουρική θεραπεία; Για να απαντήσουμε στα ερωτήματα αυτά, μελετήσαμε μια μεγάλη ομάδα των ασθενών με μη προθεραπευμένο OSCC που υποβλήθηκαν σε ριζική χειρουργική επέμβαση, με ή χωρίς συμπληρωματική θεραπεία? Ειδικότερα, επικεντρώθηκε στην επίπτωση των λοιμώξεων HPV σχετικά με τα αποτελέσματα της επικουρικής θεραπείας ακτινοβολίας που βασίζεται για προχωρημένους OSCC. Κατά συνέπεια, η μελέτη αυτή στοχεύει να ελέγξει την υπόθεση ότι οι HPV λοιμώξεων στους ασθενείς με προχωρημένο OSCC σχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο υποτροπής της νόσου, συμπεριλαμβανομένης της τοπικής υποτροπής, υποτροπή στον αυχένα, και μακρινή μετάσταση, και ως εκ τούτου, να βελτιώσει τα ποσοστά επιβίωσης, συμπεριλαμβανομένων ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS), συγκεκριμένες ασθένειες επιβίωσης (DSS), και τη συνολική επιβίωση (OS).

Υλικά και Μέθοδοι

ασθενείς

Το Institutional Review Board στις Chang Gung Memorial Hospital ενέκρινε την εν λόγω μελέτη, η οποία συμμορφώθηκε με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι. Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν έγγραφη συγκατάθεση. Τα κριτήρια ένταξης ήταν τα εξής: μια ιστολογική διάγνωση OSCC, την παρουσία ενός λάβει προηγούμενη θεραπεία όγκου προγραμματιστεί για ριζική χειρουργική επέμβαση με εκτομή τραχήλου (ΝΔ), ελλείψει άλλων υποψία μακρινές μεταστατικές αλλοιώσεις ανιχνεύονται με απεικόνιση, και μια προθυμία να υποβληθούν imaging- καθοδηγούμενη βιοψία ή διερευνητική χειρουργική επέμβαση, εάν είναι απαραίτητο. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν την άρνηση ή την αδυναμία να υποβληθεί σε ριζική χειρουργική επέμβαση.

Μεταξύ των ετών 2004 και 2006, 333 ασθενείς προοπτικά που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς συναινέσει και συμμετείχε στο μακροπρόθεσμο πρόγραμμα έρευνας έκβαση της κεφαλής και του τραχήλου Ογκολογική Ομάδα στο Memorial Hospital Chang Gung. Όλοι οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε μια εκτενή προεγχειρητικές αξιολόγησης, που περιλάμβανε ένα ιατρικό ιστορικό και μια πλήρη φυσική εξέταση, ευέλικτη οπτικών ινών pharyngoscopy, μια γενική αίματος, ρουτίνα βιοχημεία του αίματος, αξονική ή μαγνητική τομογραφία του κεφαλιού και του λαιμού, ακτινογραφίες θώρακα, σπινθηρογραφήματα οστών και του ήπατος υπερηχογράφημα . σταδιοποίηση του καρκίνου έγινε σύμφωνα με το 2002 αμερικανική μεικτής επιτροπής για τον Καρκίνο 6η κριτήρια έκδοση στάσης [19].

Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ριζική εκτομή του πρωτοπαθούς όγκου με ≥1 cm μικτά περιθώρια ασφαλείας (περιφερικό και βαθιά περιθώρια) . Classic ρίζα ή τροποποιημένα NDs (επίπεδο Ι-V) διεξήχθησαν σε ασθενείς με κλινικά θετική νόσο λεμφαδένα. Supra-omohyoid NDs (επίπεδο Ι-ΙΙΙ) διεξήχθησαν σε ασθενείς με κλινικά αρνητικούς λεμφαδένες. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς χωρίς επιπλοκές, υποβλήθηκε σε χειρουργική επέμβαση και μόνο, εκτός από εκείνους που είχαν απροσδόκητα στενή περιθώρια ≤4 mm ή /και θετικούς λεμφαδένες, όπως προσδιορίζονται από τις παθολογικές εξετάσεις. Σε αυτή τη μελέτη, τα άτομα που υποβλήθηκαν σε επικουρική θεραπεία θεωρήθηκαν ως ασθενείς με προχωρημένο OSCC. Οι ενδείξεις για μετεγχειρητική RT (60-66 Gy) περιλαμβάνεται παθολογικά όγκου Τ4, ένα θετικό λεμφαδένα, ή ένα στενό περιθώριο ≤4 mm. ECS ή πολλαπλές μεταστάσεις στους λεμφαδένες ήταν οι λόγοι για τη χορήγηση CCRT με 50 mg /m

2 σισπλατίνη δύο φορές την εβδομάδα συν 800 mg ημερησίως από του στόματος τεγαφούρης και 60 mg λευκοβορίνη, ή 30 mg /m

2 εβδομαδιαίες σισπλατίνης [17] , [18]. Στην παρούσα μελέτη, 173 (52%) από τους 333 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε OSCC ριζική χειρουργική επέμβαση ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία για προχωρημένους OSCC για τους λόγους που αναφέρονται παραπάνω.

κλινικοπαθολογική Χαρακτηριστικά

Τα δεδομένα των ασθενών προήλθαν από ιατρικά αρχεία και ταξινομούνται σύμφωνα με προηγουμένως εντοπιστεί παράγοντες κινδύνου μας για OSCC, οι οποίες περιγράφονται λεπτομερώς αλλού [20]. Τα κλινικά και παθολογικά χαρακτηριστικά του ενδιαφέροντος περιλαμβάνονται το φύλο, η ηλικία έναρξης της νόσου, η κατανάλωση αλκοόλ, betel λίρες μάσημα, το κάπνισμα, δευτερεύουσα τοποθεσία του όγκου, τη διαφοροποίηση, παθολογική Τ-κατάσταση, παθολογική Ν-καθεστώς, παθολογικές στάδιο, ECS, το επίπεδο IV /V μεταστάσεις , τον τρόπο θεραπείας, και την κατάσταση του ασθενούς κατά την τελευταία παρακολούθηση. Tumor δευτερεύουσα προσδιορίστηκε με άμεση στοματική επιθεώρηση και επιβεβαιώθηκε από παθολογική εξέταση. Τοπική υποτροπή ορίστηκε ως θετική βιοψία στην περιοχή του πρωτογενούς όγκου μετά από μια ρίζα χειρουργείο όπως προσδιορίζεται από ένα αρνητικό οθόνη μετά τη θεραπεία. Μια επανάληψη λαιμός ορίστηκε ως θετική κυτταρολογική εξέταση /βιοψία στην αυχενική περιοχή του λεμφικού μετά την πρωτογενή χειρουργική επέμβαση. Ένα περιστατικό μακρινή μετάσταση αναγνωρίστηκε μέσω βιοψίας ή απεικόνισης, όπως επαληθεύεται από το διοικητικό συμβούλιο του όγκου μας.

HPV Ανίχνευση

εκτομή δείγματα όγκων συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια ριζική χειρουργική επέμβαση. Το DNA που εξάγεται από τα δείγματα όγκων παραφίνη-ενσωματωμένες χρησιμοποιώντας ένα αυτόματο σύστημα νουκλεϊκών οξέων εξόρυξη Lab Turbo 48 και Virus Lab Turbo Mini Kit LVN500 (Taigen, Ταϊπέι, Ταϊβάν). Τέλος, 50 μι διαλύματος DNA εκλούστηκε, και 1 μL χρησιμοποιήθηκε ως μήτρα PCR. HPV λοίμωξη διαγνώστηκε σε άτομα με χρήση PCR για το γονίδιο HPV L1. HPV DNA ενισχύθηκε με ΜΥ11 /βιοτινυλιωμένο GP6 + εκκινητές, οι οποίες στοχεύουν την περιοχή L1 και παρήγαγε ένα 192-bp DNA. Ο όγκος της αντίδρασης PCR ήταν 25 μL, η οποία περιελάμβανε ένα υποπολλαπλάσιο 2-μί καθαρισμένου DNA. Στις θετικές περιπτώσεις, το γονίδιο HPV L1 ήταν ο γονότυπος χρησιμοποιώντας ένα κιτ HPV Blot (EasyChip ™, ο βασιλιάς αυτοκινήτου Ltd., Γιλάν, Ταϊβάν) που μπορούν να διαφοροποιήσουν τους τύπους 39 του HPV (HPV 6, 11, 16, 18, 26, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 82, CP8061, CP8304, L1AE5, MM4, ΜΜ7 και MM8). τύπου ειδικούς ανιχνευτές HPV ακινητοποιήθηκαν πάνω σε μία μεμβράνη νάιλον, το οποίο χρησιμοποιήθηκε για υβριδισμό κηλίδος αντίστροφη για την ανίχνευση HPV DNA σε μία μόνο ανάλυση. Οι τύποι του HPV προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μια οπτική πρωτόκολλο αξιολόγησης που προβλέπεται από τον κατασκευαστή [21] – [23].

τελικά σημεία της μελέτης

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο χρόνος υποτροπής της νόσου, συμπεριλαμβανομένων τοπικής υποτροπής, η επανεμφάνιση του λαιμού και μακρινή μετάσταση. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν DFS, DSS, και OS. DFS υπολογίστηκε ως η ημερομηνία της πρωτογενούς χειρουργική επέμβαση για την ημερομηνία της υποτροπής της νόσου. DSS υπολογίστηκε ως η ημερομηνία της πρωτοβάθμιας χειρουργική επέμβαση για την ημερομηνία του θανάτου που προκαλείται από μια υποτροπή της νόσου, και OS ορίστηκε ως το χρονικό διάστημα μεταξύ της πρωτοβάθμιας χειρουργική επέμβαση και θανάτου που προκαλείται από οποιοδήποτε λόγο.

Στατιστική Ανάλυση

παρακολούθηση επισκέψεων συνεχίστηκε μέχρι τον Δεκέμβριο του 2011. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν εξετάσεις παρακολούθηση για τουλάχιστον 60 μήνες μετά την επέμβαση ή μέχρι το θάνατο. Η διαδικασία που χρησιμοποιείται για την επιλογή των βέλτιστων τιμών αποκοπής για κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες έχει περιγραφεί προηγουμένως (20). Πενταετής τοπικό έλεγχο, τον έλεγχο του λαιμού, μακρινή μετάσταση, DFS, DSS, και τα ποσοστά OS υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier (δοκιμασία log-rank). Μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν για τον εντοπισμό ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες των αποτελεσμάτων 5 ετών. Ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox με μια προς τα εμπρός τη διαδικασία επιλογής. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό SPSS (έκδοση 17.0? SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Ένα δύο όψεων P τιμή & lt?. 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική

Αποτελέσματα

Χαρακτηρισμός των Ασθενών

Κατά τη διάρκεια της μελέτης, θα προσληφθούν 333 ασθενείς OSCC (316 άνδρες και 17 θηλυκά? μέση ηλικία κατά την έναρξη, 51 ετών? εύρος ηλικίας, 25-83 ετών). Ένα σύνολο 240 ασθενών (72%) ανέφεραν ότι η κατανάλωση αλκοόλ, 284 (85%) ανέφεραν ότι το μάσημα λίρες ινδοκάρυδο, και 290 (87%) ανέφεραν ότι το κάπνισμα τσιγάρων. Δεκαεννέα ασθενείς (6%) υποβλήθηκαν σε πρωτογενή εκτομή του όγκου μόνο, και το άλλο 314 (94%) υποβλήθηκαν σε ND Εκτός από την πρωτογενή εκτομή του όγκου. Τα αποτελέσματα της παθολογικής στάσης ήταν ως εξής: ρΤ1 (15%)? ρΤ2 (41%)? ρΤ3 (15%)? ρΤ4 (29%)? pNx (6%)? PN0 (55%)? ρΝ1 (12%)? pN2b (24%)? και pN2c (3%). Όταν pNx (απουσία ND) ταξινομήθηκε ως PN0, οι παθολογικές στάδια έχουν ως εξής: π-σταδίου Ι (14%), ρ-σταδίου II (29%), ρ-σταδίου III (15%), και ρ -Στάδιο IV (43%). Τα ποσοστά ελέγχου και την επιβίωση 5 ετών για το σύνολο των ασθενών OSCC είχαν ως εξής: τοπικό έλεγχο, 89%? ελέγχου λαιμό, 86%? απομακρυσμένες μεταστάσεις, 12%? DFS, 73%? DSS, 79%? και το λειτουργικό σύστημα, το 66%

Ανάμεσα στους 333 ασθενείς, 52% είχαν προηγμένη OSCC και υποβλήθηκε σε ριζική χειρουργική επέμβαση ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία (RT, n = 81? CCRT, n = 92)., ενώ το 48% ήταν η απλή ασθενείς OSCC που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση και μόνο. Η επιθετικότητα του όγκου που παρατηρήθηκε στις ασθενείς με προχωρημένο OSCC ήταν ευδιάκριτα διαφορετικό από εκείνο των μη επιπλεγμένη ασθενών OSCC από την άποψη της παθολογικής Τ-κατάσταση (pT3-4: 70% έναντι 30%, Ρ & lt? 0.001), παθολογική Ν-κατάστασης ( pN1-2: 72% έναντι 4%, P & lt? 0.001), παθολογική στάδιο (π-σταδίου III-IV: 96% έναντι 17%, P & lt? 0.001), και ECS (θετικά: 45% έναντι 2%, P & lt? 0.001). Τα ποσοστά ελέγχου /5-ετή επιβίωση ήταν σημαντικά χειρότερες από τις ασθενείς με προχωρημένο OSCC σε σύγκριση με αυτές των ασθενών χωρίς επιπλοκές OSCC: τοπικού ελέγχου (84% έναντι 93%, p = 0,003), τον έλεγχο του λαιμού (81% έναντι 92%, P = 0,007), απομακρυσμένες μεταστάσεις (22% έναντι 2%, P & lt? 0.001), DFS (60% έναντι 87%, P & lt? 0.001), DSS (65% έναντι 93%, P & lt? 0.001), και OS (50% έναντι 83%, P & lt? 0.001).

Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης για τους ασθενείς με προχωρημένο OSCC ήταν 58 μήνες (μέση τιμή, 47 μήνες? εύρος, 2-95 μήνες). Κατά το χρόνο της ανάλυσης, 81 του 173 ασθενείς (47%) ήταν ζωντανοί, και 92 (53%) ήταν νεκρά (59 λόγω του πρωτογενούς καρκίνου, 20 λόγω άλλων καρκίνων, και 13 από αιτίες μη καρκινικά) . Είκοσι πέντε ασθενείς (15%) ανέπτυξαν τοπικές υποτροπές, 31 (18%) είχαν υποτροπές λαιμό, και 35 (20%) εμφάνισαν απομακρυσμένες μεταστάσεις. Ένα σύνολο 47 ασθενών (27%) εμφάνισαν τοπικές ή /και το λαιμό επανάληψη, θεραπεία διάσωσης διεξήχθη σε 29 άτομα (62%) και 21 (72%) νεκρός κατά τη στιγμή της ανάλυσης.

HPV Κατάσταση , Νόσος υποτροπή και η επιβίωση

Η συνολική συχνότητα της HPV λοίμωξης στους ασθενείς OSCC ήταν 21,3% (n = 71), και τα 3 πιο κοινά γονότυπους, συμπεριλαμβανομένων των εφάπαξ και πολλαπλές μολύνσεις, είχαν ως εξής: HPV- 16 (9,6%, η = 26), HPV-18 (7,8%, η = 23), και HPV-52 (2,4%, η = 6). Το ποσοστό των HPV-θετικών περιπτώσεων μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο OSCC ήταν παρόμοιο με εκείνο μεταξύ των ασθενών χωρίς επιπλοκές OSCC (22,0% έναντι 20,6%, p = 0,765). Οι κατανομές των HPV-16 (9,2% έναντι 6,3%), HPV-18 (6,9% έναντι 6,9%), και HPV-52 (0,6% έναντι 3,1%) ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες (όλα τα P & gt? 0,05) .

Εμείς υπολογίζονται τα 5-ετή DFS, DSS, και OS ποσοστά μεταξύ των ασθενών OSCC ανάλογα με την κατάσταση του HPV. Σε σύγκριση με τους ασθενείς HPV-αρνητικά, ενώ εκείνα με HPV-θετικούς όγκους είχαν παρόμοια ποσοστά DFS (Ρ = 0,212? Σχήμα 1Α.) Και DSS (Ρ = 0,210? Εικ. 1Β), αλλά είχε μια λιγότερο ευνοϊκή OS (Ρ = 0,041 ? Εικ. 1Γ), ανεξάρτητα από τη μέθοδο θεραπείας. Όταν όλη η ομάδα αναλύθηκε περαιτέρω ανάλογα με την ανάγκη για θεραπεία, η επίδραση του HPV σε 5-ετή DFS και DSS δεν ήταν σημαντική και στις δύο απλές και προηγμένες ομάδες (όλα τα P & gt? 0,05? Εικ. 1D & amp? Σχ. 1Ε) . Ανάμεσα στα απλά και ασθενείς με προχωρημένο OSCC, οι HPV-θετικές περιπτώσεις φάνηκε να έχουν μικρότερο χρόνο μέχρι θανάτου από εκείνους που δεν ανιχνεύσιμο HPV, αν και αυτά η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0.075 & amp? 0.112, αντίστοιχα? Εικ. 1F).

Α, DFS από την κατάσταση του HPV για το σύνολο του πληθυσμού? Β, DSS από την κατάσταση του HPV για το σύνολο του πληθυσμού? C, OS από την κατάσταση του HPV για το σύνολο του πληθυσμού? D, DFS από την κατάσταση του HPV για την απλή και ασθενείς με προχωρημένο OSCC? Ε, DSS από την κατάσταση του HPV για την απλή και ασθενείς με προχωρημένο OSCC? F, OS από την κατάσταση του HPV για την απλή και ασθενείς με προχωρημένο OSCC.

Η

Για να ρίξει περισσότερο φως στην επίδραση του HPV γονότυπου για τα τελικά σημεία της μελέτης, που ταξινομούνται περαιτέρω τους συμμετέχοντες της μελέτης σύμφωνα με τις διαφορετικές καταστάσεις HPV ( δηλαδή, μοναχικά HPV-μόλυνση, μοναχικό λοίμωξης από HPV-18, HPV-16 και /ή HPV-18 μόλυνσης, HPV λοίμωξη υψηλού κινδύνου, και HPV λοίμωξη). Τα αποτελέσματα 5 ετών υπολογίστηκαν τόσο στην προηγμένη ομάδα OSCC και στην απλή ομάδα OSCC. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στο χρόνο-να-υποτροπή ή time-to-θανάτου μεταξύ των HPV υποομάδες στην απλή ομάδα OSCC (όλα τα P & gt? 0,05? δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ο Πίνακας 1 δείχνει ότι μοναχικά HPV-16 μόλυνσης συσχετίστηκε με σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των απομακρυσμένων μεταστάσεων (56% έναντι 19%, P = 0,007), κάτω DSS (37% έναντι 68%, p = 0,025) και χαμηλότερη OS ( 25% έναντι 53%, p = 0,028) σε ασθενείς με προχωρημένο OSCC. HPV-16 και /ή HPV-18 μόλυνση ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα απομακρυσμένων μεταστάσεων (43% έναντι 18%, Ρ = 0,031). Σε αντίθεση, μοναχικά λοίμωξης από HPV-18, HPV λοίμωξη υψηλού κινδύνου, και HPV λοίμωξη (Εικ. 1) δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τα ποσοστά ελέγχου και την επιβίωση 5 ετών.

Η

Για την περαιτέρω Συγκριτικά, μπορούμε διαιρείται περαιτέρω μόλυνση HPV σε 3 υποομάδες ανάλογα με τη συχνότητα του γονότυπου (δηλαδή, HPV-αρνητική [n = 135], μοναχικά HPV-16 μόλυνση [n = 16], και μοναχικά HPV-18 μόλυνση [n = 12). Μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο OSCC, μόνο HPV-16 μόλυνσης ήταν άσχετη με τον τοπικό έλεγχο ή την επανάληψη του λαιμού. Μοναχικές λοίμωξης από HPV-16 συσχετίστηκε με υψηλότερο ποσοστό απομακρυσμένων μεταστάσεων από το HPV-αρνητική κατάσταση (56% έναντι 20%, P = 0,009? Εικ. 2Α). Παρά μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία, HPV-16 μόλυνση φαίνεται να έχουν αρνητική, αν και όχι στατιστικά σημαντική, επίπτωση στην DFS σε σύγκριση με HPV-αρνητική κατάσταση (38% έναντι 62%, Ρ = 0,062? Εικ. 2Β). Επιπλέον, ασθενείς με προχωρημένο OSCC με HPV-16 μόλυνσης είχαν σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά DSS και OS από HPV-αρνητικούς ασθενείς (DSS: 37% έναντι 67%, P = 0,025? OS: 25% έναντι 53%, P = 0,026? Εικ . 2C & amp? Σχ. 2D). Παρ ‘όλα αυτά, οι διαφορές στο χρόνο-να-υποτροπής και time-to-θανάτου μεταξύ των HPV-18 και HPV-αρνητικές περιπτώσεις δεν ήταν στατιστικά σημαντικές

Ένας χρόνος σε μακρινές μεταστάσεις (Εικ. 2).? Β, DFS? C, DSS? D, OS.

Η

Ο Πίνακας 2 δείχνει τις κλινικές /παθολογικά χαρακτηριστικά που συνδέονται με την έλλειψη του HPV, HPV-16 και HPV-18 λοιμώξεις μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο OSCC. Οι ασθενείς που ήταν θετικοί στον HPV (είτε με HPV-16 ή HPV-18) είχαν υψηλότερο ποσοστό των φτωχών διαφοροποίησης από εκείνους που ήταν HPV-αρνητικά (P = 0,013). Η ομάδα HPV-18 φάνηκε να έχουν ελαφρώς χαμηλότερο ποσοστό pT3-4 τόσο από τους HPV-αρνητικών και HPV-16 ομάδες (P = 0,069). Η ομάδα HPV-16 φάνηκε να έχουν ένα υψηλότερο ποσοστό των απομακρυσμένων μεταστάσεων από τους HPV-αρνητικών και HPV-18 ομάδες (P = 0,064). Οι υπόλοιπες παραμέτρους (δηλαδή, τοπική υποτροπή, υποτροπή στον αυχένα, η υποτροπή, δευτεροβάθμια πρωτογενείς όγκους, το θάνατο, και την αιτία του θανάτου) δεν διέφερε σημαντικά μεταξύ των ομάδων μελέτης (όλα τα P & gt? 0,05)

Η

Συνδυάζοντας. HPV-16 με παραδοσιακές προγνωστικούς παράγοντες σε ασθενείς με προχωρημένο OSCC

σε σύγκριση με τους ασθενείς HPV-16-αρνητικό χρησιμοποιώντας το μονοπαραγοντική ανάλυση, οι ασθενείς με προχωρημένο OSCC με μοναχικά HPV 16-λοιμώξεις είχαν σημαντικά υψηλότερο ποσοστό των απομακρυσμένων μεταστάσεων ( 56% έναντι 19%, p = 0,007) και σημαντικά χαμηλότερα ποσοστά DSS και OS (DSS: 37% έναντι 68%, P = 0,025? OS: 25% έναντι 53%, P = 0,028). Η κατάσταση τον τοπικό έλεγχο και τον έλεγχο του λαιμού ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες (τοπικό έλεγχο: 87% έναντι 84%, P = 0,774? Έλεγχος του λαιμού: 77% έναντι 82%, p = 0.726). Η πολυπαραγοντική ανάλυση των σημαντικών παραγόντων κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων μοναχικό λοίμωξης από HPV-16, ρΝ2, το επίπεδο IV /V μεταστάσεις, ECS, το βάθος του όγκου ≥11 mm, και του λεμφικού εισβολή, παρουσιάζονται στον Πίνακα 3. Μοναχικές HPV-16 μόλυνσης ήταν μια σημαντική ανεξάρτητη προγνωστικός δείκτης της 5-ετή απομακρυσμένες μεταστάσεις (αναλογία κινδύνου [HR], 3.4? 95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 1,4 έως 8,0? P = 0,005), DFS (HR, 2.1? 95% CI, 1,0 έως 4,3? P = 0.037 ), DSS (HR, 2.8? 95% CI, 01.04 με 05.08? P = 0.006), και OS (HR, 2.3? 95% CI, 01.02 – 04.03? P = 0,010). Άλλους ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την 5-ετή απομακρυσμένες μεταστάσεις περιλαμβάνεται επίπεδο λαιμό IV /V μεταστάσεις, ECS, και το βάθος του όγκου ≥11 mm. Εκτός από την ρΝ2, HPV-16 και οι άλλοι παράγοντες κινδύνου θα μπορούσε να προβλέψει ανεξάρτητα 5 ετών OS. HPV-16, ρΝ2, και το επίπεδο IV /V μεταστάσεις ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες της 5-ετή DFS, ενώ αυτούς τους παράγοντες κινδύνου και το βάθος του όγκου ≥11 mm ήταν σημαντικοί παράγοντες κινδύνου 5 ετών DSS.

Η

Ο Πίνακας 4 παρουσιάζει τις δημογραφικές, κλινικές, παθολογικές και θεραπευτικά χαρακτηριστικά των 16 ασθενών με προχωρημένο OSCC που είχαν μολυνθεί με HPV-16. Οκτώ από αυτούς τους ασθενείς υποβλήθηκαν σε CCRT λόγω ECS (100%) και είχαν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο απομακρυσμένων μεταστάσεων από εκείνες που υποβλήθηκαν σε RT (75% έναντι 13%, Ρ = 0,041). Επιπλέον, το 75% των 16 ασθενών που είχαν πεθάνει κατά τη λήξη της μελέτης είχε πεθάνει από τις παρακάτω αιτίες, με φθίνουσα σειρά συχνότητας: ασθένεια (56%), άλλους καρκίνους (6%), ή για άλλους λόγους (13%). Κατά συνέπεια, η μεγάλη επίδραση του HPV-16 επί της επιβίωσης 5-ετών οφειλόταν στην αποτυχία της θεραπείας σε απομακρυσμένες θέσεις με αποτέλεσμα το θάνατο? DSS σε ασθενείς με απομακρυσμένες μεταστάσεις ήταν σημαντικά χαμηλότερη από ότι σε ασθενείς χωρίς μακρινή μετάσταση (22% έναντι 100%, Ρ = 0,003). Αξίζει να σημειωθεί ότι κανένας από τους 16 ασθενείς είχαν επίπεδο IV /V μεταστάσεις (Πίνακες 1 και 3).

Η

post hoc αναλύσεις για την 5-ετή απομακρυσμένη μετάσταση Τιμές σε προχωρημένους OSCC ασθενείς

χρησιμοποιώντας το επίπεδο IV /V μεταστάσεις, μοναχικά λοίμωξης από HPV-16, ECS, και το βάθος του όγκου ≥11 mm ως ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες, δημιουργήσαμε τέσσερις υποομάδες (5-ετή απομακρυσμένες μεταστάσεις: 83%, 56%, 38% και 30%, αντίστοιχα ): ένα «HPV-16 ή το επίπεδο IV /V μεταστάσεις» ομάδα (n = 24), ένα «τόσο ECS και όγκου βάθος ≥11 mm» ομάδα (n = 39), μια ομάδα «ΑΕΚ ή όγκου βάθος ≥11 mm» (n = 71), και μία ομάδα «όχι παράγοντα κινδύνου» (n = 39). Το μακρινό μεταστατικό ποσοστό 5 ετών ήταν υψηλότερη στην ομάδα HPV-16 ή το επίπεδο IV /V σε σχέση με την ECS και όγκου βάθος ομάδα ≥11 mm (P = 0,075), η ΑΕΚ ή του όγκου της ομάδας βάθος ≥11 mm (P & lt? 0.001 ), και η ομάδα δεν παράγοντα κινδύνου (P & lt? 0.001) (Σχήμα 3Α)

Α, απομακρυσμένες μεταστάσεις από ταξινομήθηκαν πρόσφατα υποομάδες στους ασθενείς με προχωρημένο OSCC..? Β, απομακρυσμένες μεταστάσεις σύμφωνα με τη νέα διαστρωμάτωση κινδύνου σε ασθενείς με προχωρημένο OSCC με ΑΕΚ

Η

Ανάμεσα στους 173 ασθενείς με προχωρημένο OSCC, 78 είχαν ασθένειες ECS.? Αυτοί οι ασθενείς ECS χωρίστηκαν σε 3 υποομάδες με βάση την εμφάνιση των 5 ετών απομακρυσμένες μεταστάσεις (/

ν

περίπτωση): το HPV-16 (6/8) ή το επίπεδο IV /V (6/7) ομάδα , η ομάδα mm βάθος του όγκου ≥11 (12/39), καθώς και το βάθος του όγκου & lt? mm ομάδα (3/24) 11. Τα 5-ετή μακρινό ποσοστά μετάσταση των ασθενών ECS ήταν υψηλότερη στην ομάδα HPV-16 ή το επίπεδο IV /V σε σχέση με το βάθος του όγκου ομάδα ≥11 mm (

P

= 0.004, HR = 3,2, 95% CI = 01.04 – 07.03) και το βάθος του όγκου & lt? ομάδας 11 χιλιοστά (

P

& lt?.. 0.001, HR = 9,3, 95% CI = 2,6 – 33,4) (Σχήμα 3Β)

Συζήτηση

Η μηδενική υπόθεση της παρούσας μελέτης απορρίφθηκε, δηλαδή, HPV λοιμώξεις δεν μειώνουν τον κίνδυνο υποτροπής της νόσου και δεν σχετίζεται με καλύτερη επιβίωση μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο OSCC που υποβάλλονται σε ριζική χειρουργική επέμβαση και ακτινοβολία που βασίζονται επικουρική θεραπεία (σχήμα 1 & amp?. Εικ. 2). Αντίθετα, ασθενείς με προχωρημένο OSCC με ένα μοναχικό λοίμωξης από HPV-16 ήταν 3 φορές περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν απομακρυσμένων μεταστάσεων και ήταν 2-3 φορές περισσότερες πιθανότητες να πεθάνουν νωρίτερα (συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που έχασαν τη ζωή τους λόγω της DFS, DSS, ή OS) σε σύγκριση με τον HPV -αρνητική ασθενείς (Πίνακας 3). Μεταξύ των ασθενών OSCC, συμπεριλαμβανομένων απλές και προχωρημένες περιπτώσεις, η συχνότητα της HPV λοίμωξης ήταν 21,3%. Οι ασθενείς HPV-θετικά είχαν παρόμοια ποσοστά DFS και DSS, αλλά με χαμηλότερο ρυθμό OS, σε σύγκριση με τους ασθενείς HPV-αρνητικό (Σχ. 1). Ριζική χειρουργική επέμβαση φάνηκε να είναι αρκετά αποτελεσματική για απλή OSCC ανεξάρτητα από την κατάσταση του HPV, ενώ ακτινοβολία που βασίζεται επικουρική θεραπεία ήταν ικανοποιητική στην αντιμετώπιση του HPV-16-θετικό προχωρημένο OSCC. Σε αντίθεση με HPV-18 μόλυνσης, HPV-16 μόλυνση είχε αρνητικό αντίκτυπο στις απομακρυσμένες μεταστάσεις, DFS, DSS, και OS παρά αμέσως μετεγχειρητική επικουρική θεραπεία (Εικ. 2).

Τα ευρήματά μας είναι εκπληκτικά διαφορετικό από το πρόσφατη HPV που σχετίζονται με έρευνες αποτέλεσμα στον τομέα των καρκίνων της κεφαλής και του τραχήλου που έχουν δείξει θετικά κλινικά επιπτώσεις των HPV επί DSS ή OS [1] – [10], [13], [14], [24], [25]. Επιπλέον, μόνο λίγες μελέτες έχουν αξιολογήσει μοτίβα αποτυχία και ο χρόνος μέχρι την υποτροπή [1], [8], [9], ειδικά όσον αφορά τους καρκίνους της στοματικής κοιλότητας [9]. Αυτή η έλλειψη προσοχής για OSCC μπορεί να συμβαίνει επειδή μερικές μελέτες είχαν σχετικά χαμηλότερα ποσοστά ανίχνευσης του HPV (& lt? 10%), μικρά δείγματα, ή περιελάμβαναν ασθενείς με καρκίνους σε διάφορες δευτερεύουσες τοποθεσίες (δηλαδή, τόσο η στοματική κοιλότητα και στοματοφάρυγγα) [3], [4], [10], [12] – [15], [24], [26] – [28]. Για το λόγο αυτό, διάφορες μεθόδους θεραπείας που χρησιμοποιείται (η χειρουργική επέμβαση εναντίον RT /CCRT), τελικά, οδηγεί σε διαφορετικά αποτελέσματα. Άλλες πιθανές εξηγήσεις είναι ότι οι εγγεγραμμένοι ασθενείς προέρχονταν από διαφορετικές περιοχές και εκτέθηκαν σε διαφορετικές καρκινογόνες ουσίες (π.χ., betel λίρες μάσημα), διαφορετικά πολιτιστικά πρότυπα (π.χ., η συνήθης στοματικό σεξ συμπεριφορά) και διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο (π.χ., τυποποίηση HLA) [29] .

Τα στοιχεία σχετικά με την κλινική σημασία του HPV σε ασθενείς OSCC παραμένει ασαφές [6], [12], [13], [28], [30]. HPV-οροθετικά βαρείς καπνιστές ή πότες διατρέχουν σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο να έχουν OSCC από βαρείς καπνιστές ή πότες [30] HPV-οροαρνητικά. Κατά συνέπεια, είναι λογικό ότι οι περισσότερες από τις HPV-θετικούς ασθενείς OSCC καπνίζουν τσιγάρα και /ή πίνουν αλκοόλ (Πίνακας 2). Με βάση τις διαπιστώσεις του Maxwell, το κάπνισμα αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο της τοπικής υποτροπής και απομακρυσμένες μεταστάσεις μεταξύ στοματοφαρυγγική καρκίνο του HPV-θετικά [31]. Το κάπνισμα μπορεί να προκαλέσει γενετικές μεταλλάξεις, οι οποίες διευκολύνουν την ένταξη των HPV DNA στο γονιδίωμα του ξενιστή, και προκαλεί σωματική λάθη γονίδιο. Τα εξελιγμένα σχέσεις μεταξύ αυτών των ογκογόνων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων του καπνού, το κάπνισμα, και HPV, και ο έλεγχος του όγκου είναι ιδιαίτερα δύσκολο να διευκρινίσει, όταν οι περισσότεροι από τους ασθενείς με προχωρημένο OSCC εντός Ταϊβάν έχουν εκτεθεί σε καπνό ή /και αλκοόλ ανεξάρτητα από την κατάσταση του HPV. Ωστόσο, HPV-16 μόλυνσης είναι σημαντικό, ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα χειρότερο αποτέλεσμα μεταξύ των ασθενείς με προχωρημένο OSCC, ακόμη και εκείνοι που υποβλήθηκε σε εκτεταμένες εργασίες και έλαβε επικουρική θεραπεία. Για τις γνώσεις μας, μακροχρόνια betel λίρες μάσημα μπορεί να βλάψει το HPV λοίμωξη από επιθήλια της στοματικής κοιλότητας και μπορεί δυνητικά να οδηγήσει σε σημαντική συσσώρευση των χημικών ουσιών, η οποία μπορεί επίσης να επηρεάσει την καρκινογόνο δράση του HPV, και πιθανώς οδηγεί σε κλινική και βιολογική διακρίσεις μεταξύ HPV θετικοί OSCC και HPV-θετικά στοματοφαρυγγική καρκίνο. Ως εκ τούτου, απαιτούνται πρόσθετες μελέτες για να εξεταστεί η σημασία της HPV μόλυνσης υπό την παρουσία ή απουσία του betel καρύδι μάσημα? Αυτή η γνώση μπορεί να είναι χρήσιμη για τη διαλεύκανση των γενετικών αλλοιώσεων και τα μοριακά μονοπάτια που μπορούν να αποτελούν τη βάση των διαφορών που παρατηρούνται επιβίωσης

HPV-18 μόλυνση είναι ασυνήθιστο (& lt? 10% όλων των μολύνσεων HPV). στον καρκίνο στοματοφαρυγγική [11] αλλά συναντάται συχνά (32%,

n

= 12) σε προχωρημένο OSCC. Ωστόσο, δεν υπήρχε διαφορά στην υποτροπή ή την επιβίωση μεταξύ των ασθενών με και χωρίς μοναχικά HPV-18 μολύνσεις. Σε αυτό το πλαίσιο, εστιάσαμε περαιτέρω μελέτη μας σχετικά με HPV-16. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει ότι οι HPV-θετικών στοματοφαρυγγική καρκίνους που σχετίζονται με φτωχά διαφοροποιημένο ιστολογία, ασθένεια Τ1-Τ2, Ν2-Ν3, και ραδιοευαισθησίας [1] – [11]. Αντίθετα, παρατηρήσαμε ότι οι HPV-16-θετικά προχωρημένες περιπτώσεις OSCC έχουν μια παρόμοια κατάσταση από την άποψη της T-στάσης /Ν-στάσης και αξιοσημείωτα υψηλότερη επίπτωση απομακρυσμένων μεταστάσεων εντός δύο ετών από ριζική χειρουργική επέμβαση (56%, 7/16) σε σύγκριση με το HPV-αρνητικών περιπτώσεων. Ακόμη και μετά την επικουρική θεραπεία, οι ασθενείς με προχωρημένο OSCC με μοναχικά λοίμωξης από HPV-16 είχε ακόμα ένα σχετικό υψηλότερο κίνδυνο πρόωρης απομακρυσμένων μεταστάσεων (Εικ. 2Α). Πιστεύουμε ότι το πιθανό όφελος επιβίωσης του HPV-16 θα μπορούσε να μειωθεί από το στόμα συνήθειες ή να μειωθεί με τη χειρουργική επέμβαση? Ωστόσο, η έγκαιρη διάγνωση και την κατάλληλη ριζική χειρουργική επέμβαση εξακολουθούν να είναι τα πιο σημαντικά μέτρα για τον έλεγχο των όγκων OSCC.

Εκτός από τη μοναχική λοίμωξης από HPV-16, δείξαμε περαιτέρω ότι το επίπεδο IV /V μεταστάσεις, ECS, και του όγκου βάθος ≥11 mm είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την 5-ετή απομακρυσμένες μεταστάσεις σε προχωρημένο OSCC. Τέσσερις υποομάδες των απομακρυσμένων μεταστάσεων ήταν έτσι δημιουργήθηκαν (Εικ. 3Α). Έχουμε στο παρελθόν έδειξαν ότι οι ασθενείς OSCC με ΑΕΚ έχουν μεγαλύτερη δυνατότητα για απομακρυσμένες μεταστάσεις από ό, τι άλλες ομάδες ασθενών [32]. Σε αυτή τη μελέτη, απομακρυσμένες μεταστάσεις βρέθηκαν σε 6 από τους 7 ασθενείς OSCC με το επίπεδο IV /V μεταστάσεις. Μεταξύ των ασθενών με προχωρημένο OSCC HPV-16-θετικά, έξι από τις 8 περιπτώσεις με ΑΕΚ αναπτυχθεί απομακρυσμένες μεταστάσεις (Πίνακας 3 και Σχ. 3Β). Ως εκ τούτου, πιο εντατική και ειδικές θεραπείες θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς OSCC με το επίπεδο IV /V μεταστάσεις ή HPV-16 με ΑΕΚ, όπως ταξάνη με βάση σχήματα χημειοθεραπείας ως στρατηγική επικουρικό αμέσως μετά από ριζική χειρουργική επέμβαση? μεταβάσεις σε εναλλακτικές, καταπραϋντική θεραπείες? βιοθεραπεία? και αντι-αγγειογένεσης στρατηγικές που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της μετεγχειρητικής περιόδου ανάκαμψης [33], [34].

Αρκετές επιφυλάξεις της μελέτης αυτής αξίας σχόλιο. Πρώτον, ένα δυνητικό περιορισμό της έκθεσής μας είναι η χρήση ειδικών δοκιμασιών PCR για την ανίχνευση του γονιδίου HPV L1. Λόγω PCR ενίσχυση του HPV DNA είναι μια πολύ ευαίσθητη τεχνική, έχουμε αποκλείσει το ενδεχόμενο των εργαστηριακών αντικείμενα και η παρουσία των περιβαλλοντικών ιοσωματίων εκτελώντας όλες τις επιμηκύνσεις εις διπλούν και με τη χρήση δύο διαφορετικών προσδιορισμών PCR. Αναγνωρίζουμε ότι η αντίστροφη δοκιμασίες μεταγραφάσης-PCR για την Ε6 και Ε7 μεταγραφές μπορεί να είναι πιο αξιόπιστη για την ανίχνευση των ογκογόνων HPV λοιμώξεις. Επιπλέον, η έλλειψη διαθέσιμων στοιχείων του καρκινικού δείκτη (π.χ., p16, p53, και ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα) δεν μας επιτρέπει να βγάλουμε κανένα συμπέρασμα σχετικά με τη δραστηριότητα των ιικών ογκογονιδίων.