Αφηρημένο

Το ασύμμετρο μοντέλο Hopfield χρησιμοποιείται για την προσομοίωση της δυναμικής σηματοδότησης στο δίκτυο ρύθμισης γονιδίων. Το μοντέλο επιτρέπει την άμεση χαρτογράφηση ενός προτύπου γονιδιακής έκφρασης σε καταστάσεις attractor. Αναλύουμε διαφορετικές στρατηγικές ελέγχου με στόχο την διατάραξη σχέδια attractor χρησιμοποιώντας επιλεκτική τοπικά πεδία που εκπροσωπούν θεραπευτικές παρεμβάσεις. Οι στρατηγικές ελέγχου βασίζεται στον προσδιορισμό της σηματοδότησης

συμφόρησης

, τα οποία είναι μόνο κόμβους ή έντονα συνδεδεμένο συστάδες των κόμβων που έχουν μεγάλο αντίκτυπο στην σηματοδότηση. Παρέχουμε ένα θεώρημα με όρια σχετικά με το ελάχιστο αριθμό των κόμβων που εγγυώνται τον έλεγχο της συμφόρησης που αποτελείται από ισχυρά συνεκτικές συνιστώσες. Οι στρατηγικές ελέγχου που εφαρμόζονται για την ταυτοποίηση των συνόλων πρωτεϊνών που, όταν ανέστειλε επιλεκτικά διαταράξει την σηματοδότηση των καρκινικών κυττάρων ενώ διατηρεί τη σηματοδότηση των φυσιολογικών κυττάρων. Χρησιμοποιούμε μια πειραματικά επικυρωμένη μη ειδικά και ένα αλγοριθμικά συναρμολογημένα κυτταρικής γονιδιακής κανονιστικού δικτύου ειδικών Β ανακατασκευάστηκε από τα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης για το μοντέλο σηματοδότησης καρκίνο στον πνεύμονα και Β κύτταρα, αντίστοιχα. Μεταξύ των πιθανών στόχων που προσδιορίζονται εδώ είναι TP53, FOXM1, BCL6 και SRC. Το μοντέλο αυτό θα μπορούσε να βοηθήσει στον ορθολογικό σχεδιασμό νέων ισχυρή θεραπευτικών παρεμβάσεων με βάση την αύξηση των γνώσεων μας για τα δίκτυα σηματοδότησης συγκρότημα γονίδιο

Παράθεση:. Szedlak Α, Paternostro G, Piermarocchi C (2014) Έλεγχος της Ασύμμετρη Hopfield Δικτύων και Εφαρμογών για τον καρκίνο ελκυστές. PLoS ONE 9 (8): e105842. doi: 10.1371 /journal.pone.0105842

Επιμέλεια: Mariko Okada (Hatakeyama), Rikagaku Kenkyusho Κέντρου Αλλεργίας και Ανοσολογίας, την Ιαπωνία

Ελήφθη: 10 του Ιουνίου του 2014? Αποδεκτές: 24 Ιούλη του 2014? Δημοσιεύθηκε: 29 Αύγ, 2014

Copyright: © 2014 Szedlak et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς αναγνωρίζουν την υποστήριξη της Congressionally Σκηνοθεσία Ιατρικό Ερευνητικό Πρόγραμμα (DOD, https://cdmrp.army.mil) Lung Cancer Research (W81XWH -12-1-0233) και ΝΙΗ /ΝΟΙ (Grant 1R41CA174059-01). Salgomed Inc., παρέχεται υποστήριξη με τη μορφή των μισθών για τους συγγραφείς Γ.Δ. και C. Ρ, αλλά δεν έχουν κανένα πρόσθετο ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, η συλλογή και ανάλυση δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου. Οι συγκεκριμένοι ρόλοι αυτών των συγγραφέων αρθρωτά στο τμήμα «συγγραφέας εισφορές»

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Α. Σ δηλώνει κανένα ανταγωνιστικών συμφερόντων. Γ.Δ. και C.P. είναι μέλη του Διοικητικού Συμβουλίου και στελέχη της Salgomed Inc. Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων να PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Το όραμα πίσω από τη βιολογία συστημάτων είναι ότι οι σύνθετες αλληλεπιδράσεις και αναδυόμενες ιδιότητες καθορίζουν τη συμπεριφορά των βιολογικών συστημάτων. Πολλά θεωρητικά εργαλεία που αναπτύχθηκαν στο πλαίσιο του γυαλιού μοντέλα σπιν είναι κατάλληλη για να περιγράψει αναδυόμενες ιδιότητες, και η εφαρμογή τους σε μεγάλες βιολογικές δικτύων αποτελεί μια προσέγγιση που πηγαίνει πέρα ​​από εντοπίζοντας τη συμπεριφορά μερικών γονιδίων ή των μεταβολιτών σε ένα μονοπάτι. Το μοντέλο Hopfield [1] είναι ένα ποτήρι γύρισμα μοντέλο που εισήχθη για να περιγράψει τα νευρωνικά δίκτυα, και αυτό είναι επιλύσιμο χρησιμοποιώντας μέση θεωρία πεδίου [2]. Η ασύμμετρη περίπτωση, κατά την οποία η αλληλεπίδραση μεταξύ των περιστροφών μπορεί να θεωρηθεί ως κατευθυνόμενη, μπορεί επίσης να λυθεί exacty σε κάποια όρια [3]. Το μοντέλο ανήκει στην κατηγορία των δικτύων νευρικών ελκυστή, στην οποία τα σπιν εξελίσσονται προς αποθηκευμένα πρότυπα attractor, και έχει χρησιμοποιηθεί για τη μοντελοποίηση βιολογικών διεργασιών υψηλής τρέχοντος ενδιαφέροντος, όπως είναι η επαναπρογραμματισμό πολυδύναμα βλαστικά [4] κύτταρα. Επιπλέον, έχει προταθεί ότι ένα βιολογικό σύστημα σε μία χρόνια ή θεραπεία ανθεκτικών νοσηρή κατάσταση μπορεί να θεωρηθεί ως ένα δίκτυο που έχει παγιδευτούν σε παθολογική ελκυστή Hopfield [5]. Μια παρόμοια κατηγορία των μοντέλων αντιπροσωπεύεται από Random Boolean Networks [6], που προτάθηκαν από Kauffman να περιγράψει γονιδιακής ρύθμισης και καταστάσεις έκφραση σε κύτταρα [7]. Οι διαφορές και οι ομοιότητες μεταξύ του Kauffman τύπου και Hopfield τύπου τυχαία δίκτυα έχουν μελετηθεί για πολλά χρόνια [8] – [11]

Σε αυτό το χαρτί, θεωρούμε ένα ασύμμετρο μοντέλο Hopfield χτίστηκε από την πραγματική (αν και. ελλιπή [12], [13]) κυψελοειδή δίκτυα, και θα χαρτογραφήσει τις καταστάσεις σπιν attractor σε δεδομένα γονιδιακής έκφρασης από τα φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα. Εμείς θα επικεντρωθεί στο ζήτημα της

ελέγχουν την τελική κατάσταση ενός δικτύου (μετά από μια μεταβατική περίοδο)

χρήση εξωτερικών τοπικά πεδία που εκπροσωπούν θεραπευτικές παρεμβάσεις. , Σε μεγάλο βαθμό, η τελική ορίζουσα του κυτταρικού φαινοτύπου είναι η έκφραση και η δραστικότητα πρότυπο όλων των πρωτεϊνών εντός του κυττάρου, η οποία σχετίζεται με τα επίπεδα των μεταγραφών mRNA. Μικροσυστοιχίες μέτρο γονιδίωμα-ευρεία επίπεδα έκφρασης του mRNA που, ως εκ τούτου μπορεί να θεωρηθεί μια πρόχειρη στιγμιότυπο της κατάστασης του κυττάρου. Αυτή η κατάσταση είναι σχετικά σταθερή και αναπαραγώγιμη, μοναδική για κυτταρικούς τύπους, και μπορεί να διαφοροποιήσει τα καρκινικά κύτταρα από τα φυσιολογικά κύτταρα, καθώς και διάκριση μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου [14], [15]. Στην πραγματικότητα, υπάρχουν στοιχεία που υπάρχουν ελκυστές στα κράτη γονιδιακής έκφρασης, και ότι αυτές οι ελκυστές μπορεί να επιτευχθεί με διαφορετικές τροχιές και όχι μόνο από ένα ενιαίο μεταγραφικό πρόγραμμα [16]. Ενώ η δυναμική ελκυστές παράδειγμα έχει αρχικά προταθεί στο πλαίσιο του κυτταρικού Ανάπτυξη, η ομοιότητα μεταξύ των κυτταρικών

οντογένεση

, δηλαδή την Ανάπτυξη των διαφορετικών τύπων κυττάρων, και

ογκογένεση

, δηλαδή της διαδικασίας βάσει της οποίας τα φυσιολογικά κύτταρα μετατρέπονται σε καρκινικά κύτταρα, έχει πρόσφατα τονίσει [17]. Η βασική υπόθεση της εργασίας αυτής είναι ότι η ευρωστία του καρκίνου έχει τις ρίζες της στη δυναμική ευρωστία της σηματοδότησης σε ένα υποκείμενο δίκτυο κινητής τηλεφωνίας. Εάν η καρκινική κατάσταση της ταχείας, ανεξέλεγκτη ανάπτυξη είναι μια κατάσταση attractor του συστήματος [18], ένας στόχος της μοντελοποίησης θεραπευτικός έλεγχος θα μπορούσε να σχεδιάσει πολύπλοκες θεραπευτικές παρεμβάσεις που βασίζονται σε συνδυασμούς φαρμάκων [19] που ωθούν το κελί έξω από τη λεκάνη του καρκίνου attractor [20].

Πολλοί συγγραφείς έχουν συζητήσει τον έλεγχο των δικτύων βιολογικών σημάτων με τη χρήση πολύπλοκων εξωτερικών διαταραχών. Calzolari και συνεργάτες εξέτασε την επίδραση των πολύπλοκων εξωτερικών σημάτων στην απόπτωση σηματοδότηση [21]. Agoston και συνεργάτες [22] πρότεινε ότι διαταράσσουν ένα σύνθετο βιολογικό δίκτυο με μερική αναστολή των πολλών στόχοι θα μπορούσαν να είναι πιο αποτελεσματική από την πλήρη αναστολή ενός μόνο στόχου, και ρητά συζήτησαν τις συνέπειες για θεραπείες πολλαπλού φαρμάκου [23]. Στην παραδοσιακή προσέγγιση για τον έλεγχο της θεωρίας [24], ο έλεγχος ενός δυναμικού συστήματος συνίσταται στην εύρεση της ειδικής χρονική ακολουθία εισόδου που απαιτείται για την οδήγηση του συστήματος σε ένα επιθυμητό αποτέλεσμα. Η προσέγγιση αυτή έχει συζητηθεί στο πλαίσιο των δικτύων Kauffmann Boolean [25] και των κρατών attractor τους [26]. Αρκετές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στις εγγενείς ιδιότητες παγκόσμια ελέγχου και ιεραρχική οργάνωση σε βιολογικά δίκτυα [27], [28]. Μια πρόσφατη μελέτη έχει επικεντρωθεί σχετικά με το ελάχιστο αριθμό των κόμβων που πρέπει να αντιμετωπιστούν ώστε να επιτευχθεί ο πλήρης έλεγχος του δικτύου [29]. Αυτή η μελέτη χρησιμοποίησε ένα γραμμικό πλαίσιο ελέγχου, ένας αλγόριθμος που να ταιριάζουν [30] για να βρείτε τον ελάχιστο αριθμό των ελεγκτών, και μια μέθοδο για την παροχή ρεπλίκα μια αναλυτική διατύπωση σύμφωνα με την αριθμητική μελέτη. Τέλος, ο Κορνήλιος

et al.

[31] συζήτησαν πώς γραμμικότητας στη σηματοδότηση του δικτύου επιτρέπει reprogrammig ένα σύστημα σε μια επιθυμητή κατάσταση ελκυστή, ακόμη και με την παρουσία των contraints στους κόμβους που μπορεί να προσπελαστεί από εξωτερικό έλεγχο. Αυτή η νέα έννοια εφαρμόστηκε ρητά σε ένα δίκτυο σηματοδότησης επιβίωσης των Τ-κυττάρων για τον εντοπισμό πιθανών φαρμακευτικών στόχων σε Τ-LGL λευχαιμία. Η προσέγγιση στο παρόν έγγραφο βασίζεται σε κανόνες μη γραμμική σηματοδότησης και εκμεταλλεύεται ορισμένες χρήσιμες ιδιότητες του σκευάσματος Hopfield. Ειδικότερα, με την εξέταση δύο κράτη ελκυστή θα δείξουμε ότι το δίκτυο χωρίζει σε δύο τύπους περιοχών τα οποία δεν αλληλεπιδρούν μεταξύ τους. Επιπλέον, το πλαίσιο Hopfield επιτρέπει την άμεση χαρτογράφηση ενός προτύπου έκφρασης του γονιδίου σε μια κατάσταση ελκυστής της δυναμικής σηματοδότησης, διευκολύνοντας την ενσωμάτωση της γονιδιωματικής δεδομένων στο modeling.

Το χαρτί είναι δομημένη ως εξής. Στο μαθηματικό μοντέλο συνοψίζουμε το μοντέλο και να επανεξετάσει ορισμένες από τις βασικές του ιδιότητες. Στρατηγικές Ελέγχου περιγράφει τις γενικές στρατηγικές που στοχεύουν στην επιλεκτική διακοπή της σηματοδότησης μόνο σε κύτταρα που βρίσκονται κοντά σε μια κατάσταση καρκίνο του ελκυστή. Οι στρατηγικές που έχουν διερευνήσει τη χρήση της έννοιας του

συμφόρησης

, τα οποία προσδιορίζουν μόνο κόμβους ή έντονα συνδεδεμένο συστάδες των κόμβων που έχουν μεγάλο αντίκτυπο στην σηματοδότηση. Στην ενότητα αυτή πρέπει επίσης να παρέχουν ένα θεώρημα με όρια σχετικά με το ελάχιστο αριθμό των κόμβων που εγγυώνται τον έλεγχο της συμφόρησης που αποτελείται από ένα έντονα συνδεδεμένο συστατικό. Το θεώρημα αυτό είναι χρήσιμο για πρακτικές εφαρμογές, δεδομένου ότι βοηθά να διαπιστωθεί αν μια εξαντλητική αναζήτηση για τέτοια ελάχιστο σύνολο των κόμβων είναι πρακτικό. Στον καρκίνο του Σηματοδοσίας εφαρμόζουμε τις μεθόδους από στρατηγικές ελέγχου για την πνεύμονα και Β κυττάρων καρκίνους. Χρησιμοποιούμε δύο διαφορετικά δίκτυα για την ανάλυση αυτή. Το πρώτο είναι ένας πειραματικά επικυρωμένη και μη-ειδικής δικτύου (δηλαδή, οι παρατηρούμενες αλληλεπιδράσεις που καταρτίζονται από πολλά πειράματα διεξάγονται σε ετερογενείς κυτταρικούς τύπους) που λαμβάνεται από ένα interactome κινάσης και φωσφο-πρωτεΐνη βάση δεδομένων [32] σε συνδυασμό με μια βάση δεδομένων των αλληλεπιδράσεων μεταξύ μεταγραφή παράγοντες και γονίδια στόχους τους [33]. Το δεύτερο δίκτυο είναι κύτταρο-ειδικά και λήφθηκε με χρήση αλγορίθμων ανακατασκευής του δικτύου και μεταγραφική και μετα-μεταφραστική δεδομένα από τα ώριμα ανθρώπινα Β κύτταρα [34]. Η αλγοριθμικά ανακατασκευαστεί δίκτυο είναι σημαντικά πιο πυκνό από το πειραματικό μία, και οι ίδιες στρατηγικές ελέγχου παράγουν διαφορετικά αποτελέσματα στις δύο περιπτώσεις. Τέλος, κλείνουμε με τα συμπεράσματα.

Μέθοδοι

μαθηματικό μοντέλο

Ορίζουμε την πίνακας γειτνίασης ενός δικτύου που αποτελείται από κόμβους, όπως (1), όπου δηλώνει μια κατευθυνόμενη ακμή από τον κόμβο στον κόμβο. Το σύνολο των κόμβων του δικτύου υποδεικνύεται από και το σύνολο των κατευθυνόμενων ακμών υποδεικνύεται από. (Βλέπε Πίνακα 1 για έναν κατάλογο των μαθηματικών συμβόλων που χρησιμοποιούνται στο κείμενο). Η περιστροφή του κόμβου στο χρόνο είναι, και δείχνει μια expresssed ή όχι εκφρασμένο γονίδιο. Εμείς κωδικοποιούν μια αυθαίρετη κατάσταση ελκυστής με καθορίζοντας τη μήτρα σύνδεσης [1]

Η

(2)

Το συνολικό πεδίο στον κόμβο είναι τότε πού είναι το εξωτερικό πεδίο εφαρμόζεται σε κόμβο, το οποίο θα συζητηθούν παρακάτω. Το καθεστώς ενημέρωση διακριτού χρόνου ορίζεται ως (3), όπου είναι ένας αποτελεσματικός θερμοκρασία. Για το υπόλοιπο του χαρτιού, θεωρούμε την περίπτωση του, έτσι ώστε, και το γύρισμα επιλέγεται τυχαία από αν. Για λόγους ευκολίας, παίρνουμε και. Κόμβοι μπορούν να ενημερώνονται συγχρόνως, και σύγχρονη ενημέρωση μπορεί να οδηγήσει σε περιορισμό των κύκλων [9]. Κόμβοι μπορούν επίσης να ενημερώνονται ξεχωριστά και με τυχαία σειρά (anynchronous ενημέρωση), η οποία δεν οδηγεί σε κύκλους όριο. Όλα τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στην παρούσα εργασία χρησιμοποιεί το σύστημα σύγχρονη ενημέρωση.

Οι κόμβοι Πηγή

(κόμβους με μηδενικό indegree) σταθερό στην αρχική τους κράτη από ένα μικρό εξωτερικό πεδίο, έτσι ώστε για όλους, όπου είναι το σύνολο των κόμβων πηγής. Ωστόσο, οι κόμβοι πηγής αναστρέψετε εάν στοχεύουν άμεσα από ένα εξωτερικό πεδίο. Βιολογικά, τα γονίδια στην «κορυφή» του δικτύου υποτίθεται ότι ελέγχεται από στοιχεία εκτός του δικτύου.

Κατά την εφαρμογή, δύο ελκυστές απαιτούνται. Ορίστε τα κράτη αυτά, όπως και το

κανονική κατάσταση

και

κατάσταση καρκίνο

, αντίστοιχα. Η μαγνήτιση κατά μήκος κατάσταση ελκυστής είναι (4)

Σημειώστε ότι αν,. Ορίζουμε επίσης την σταθερή κατάσταση μαγνητισμού κατά μήκος κατάσταση ως (5)

Υπάρχουν δύο τρόποι για να μοντελοποιήσει φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα. Ένας τρόπος είναι να ορίσει απλά μια διαφορετική μήτρα σύνδεσης για κάθε κράτος ελκυστής, (6)

Εναλλακτικά, και τα δύο κράτη ελκυστής μπορεί να κωδικοποιηθεί με την ίδια μήτρα σύζευξης, (7)

Τα συστήματα που χρησιμοποιούν τις εξισώσεις . 6 και 7 θα αναφέρεται ως ένα κράτος attractor () και δύο κρατικές ελκυστής () συστήματα, αντίστοιχα. Εξ. 6 και 7 είναι ειδικές περιπτώσεις του γενικού εντύπου Hopfield [1] (8), όπου είναι ο αριθμός των κρατών attractor, που συχνά είναι μεγάλες. , Μια ενδιαφέρουσα ιδιότητα προκύπτει όταν όμως. Θεωρήστε ένα απλό δίκτυο αποτελείται από δύο κόμβους, με μόνο μία άκρη με τα κράτη attractor και, και. Η μόνη μη μηδενική είσοδος της μήτρας είναι

(9) Σημειώστε ότι εάν,. Σε κάθε περίπτωση, από την Εξ. 3 έχουμε (10), δηλαδή, η περιστροφή του κόμβου 2 σε ένα δεδομένο χρονικό βήμα θα οδηγηθεί για να ταιριάζει με την κατάσταση ελκυστή του κόμβου 1 κατά το προηγούμενο χρονικό βήμα. Ωστόσο, αν και,. Αυτό δίνει

(11) Σε αυτή την περίπτωση, ο κόμβος 2 λαμβάνει καμία είσοδο από τον κόμβο 1. Οι κόμβοι 1 και 2 έχουν γίνει αποτελεσματικά αποσυνδεθεί.

Αυτό που παρακινεί νέους χαρακτηρισμούς για τους τύπους κόμβων. Ορίζουμε

ομοιότητα κόμβοι

ως κόμβοι με, και

απόκλιση κόμβοι

ως κόμβοι με. Ορίζουμε, επίσης, το σύνολο των κόμβων ομοιότητας και το σύνολο των διαφορικών κόμβων. Οι συνδέσεις μεταξύ δύο κόμβων ομοιότητας ή δύο διαφορικών κόμβων παραμένουν στο δίκτυο, ενώ οι συνδέσεις που συνδέουν τους κόμβους των διαφορετικών τύπων μεταδίδουν κανένα σήματα. Η αποτελεσματική διαγραφή των άκρων μεταξύ των κόμβων σημαίνει ότι το αρχικό δίκτυο διαχωρίζει πλήρως σε δύο υποδίκτυα: μία που αποτελείται εξ ολοκλήρου από κόμβους ομοιότητα (το

δίκτυο ομοιότητας

) και ένα άλλο που αποτελείται εξ ολοκλήρου από διαφορική κόμβους (το

διαφορικό δίκτυο

), καθένα από τα οποία μπορεί να αποτελείται από ένα ή περισσότερα χωριστά ασθενώς συνδεδεμένα συστατικά (βλέπε Εικ. 1). Με αυτόν τον διαχωρισμό, νέοι κόμβοι πηγής (

αποτελεσματικές πηγές

) μπορεί να εκτεθεί τόσο την ομοιότητα και τη διαφορική δίκτυα. Για το υπόλοιπο αυτού του άρθρου, είναι το σύνολο των δύο κόμβων πηγής και αποτελεσματική πηγή σε ένα δεδομένο δίκτυο.

Κάθε ακμή που συνδέει έναν κόμβο ομοιότητα με ένα διαφορικό κόμβο ή ένα διαφορικό κόμβο σε κόμβο ομοιότητα μεταδίδει κανένα σήμα . Αυτό σημαίνει ότι η σηματοδότηση προς τη σωστή δίκτυο που απεικονίζεται ανωτέρω είναι ταυτόσημη με εκείνη του αριστερού δικτύου. Επειδή ο στόχος είναι να αφήσει αμετάβλητα τα φυσιολογικά κύτταρα, ενώ καταστροφικές καρκινικά κύτταρα όσο το δυνατόν περισσότερο, όλοι οι κόμβοι ομοιότητα μπορεί να αγνοηθεί με ασφάλεια, και αναζητήσεις και προσομοιώσεις πρέπει να γίνουν σχετικά με το διαφορικό υποδίκτυο μόνο. ​​

Η

Έλεγχος στρατηγικές

Οι στρατηγικές που παρουσιάζονται παρακάτω έμφαση στην επιλογή των καλύτερων και μόνο κόμβους ή μικρές συστάδες των κόμβων για τον έλεγχο, ανάλογα με το πόσο ατομικά αλλάξει. Σε εφαρμογή, ωστόσο, έλεγχο πολλών κόμβων είναι αναγκαία για να επιτευχθεί μία επαρκώς αλλάξει. Τα αποτελέσματα του ελέγχου ενός σύνολο των κόμβων μπορεί να είναι μεγαλύτερο από το άθροισμα των αποτελεσμάτων του ελέγχου μεμονωμένων κόμβων, και την πρόβλεψη των πραγματικά βέλτιστο σύνολο κόμβων για στόχευση είναι υπολογιστικά δύσκολη. Εδώ, συζητάμε ευρετική στρατηγική για τον έλεγχο των μεγάλων δικτύων, όπου η συνδυαστική προσέγγιση είναι ανέφικτη.

Για τους δύο και, προσομοιώνοντας ένα καρκινικό κύτταρο σημαίνει ότι, και το ίδιο και για τα φυσιολογικά κύτταρα. Παρά το γεγονός ότι οι κανονικές και ο καρκίνος κράτη είναι μαθηματικά εναλλάξιμα, βιολογικά επιδιώκουμε να μειωθεί όσο το δυνατόν περισσότερο, ενώ αφήνει. Με τον όρο «έλεγχος δικτύου» θα σήμαινε την οδήγηση του συστήματος μακριά από την αρχική του κατάσταση μαζί με. Ελέγχοντας μεμονωμένους κόμβους επιτυγχάνεται με την εφαρμογή ενός ισχυρού πεδίου (ισχυρότερη από το μέγεθος του πεδίου που οφείλεται σε ανάντη γείτονες του κόμβου) σε ένα σύνολο στοχευμένων κόμβων, έτσι ώστε (12)

Αυτό εξασφαλίζει ότι το πεδίο φάρμακο μπορεί πάντα ξεπεραστεί το πεδίο από τις γειτονικές κόμβους.

Στην αίτηση, οι κόμβοι ομοιότητα δεν είναι ποτέ εσκεμμένα άμεσα στοχευμένες, δεδομένου ότι αλλάζουν τους κατάσταση θα μπορούσε να επηρεάσει αρνητικά τόσο φυσιολογικά και καρκινικά κύτταρα. Περίπου των κόμβων στα δίκτυα που ρωτήθηκαν είναι ομοιότητα κόμβους, έτσι ο χώρος αναζήτησης μειώνεται. Για, η αποτελεσματική διαγραφή άκρο σημαίνει ότι μόνο το διαφορικό δίκτυο σε καρκινικά κύτταρα πρέπει να προσομοιωθεί για να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα του. Για, ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν κάποιες κόμβοι ομοιότητα που λαμβάνουν σήματα από ανάντη απόκλιση κόμβους. Σε αυτήν την περίπτωση, η πλήρης επίδραση του μπορεί να προσδιοριστεί μόνο με την προσομοίωση όλων των διαφορικών κόμβους καθώς και τυχόν κόμβοι ομοιότητα προς τα κάτω της διαφορικής κόμβων. Όλα ακόλουθη συζήτηση υποθέτει ότι όλοι οι κόμβοι που εξετάζονται είναι διαφορική, και ως εκ τούτου δυνατότητα στόχευσης, και για τις δύο και. Η ύπαρξη των κόμβων ομοιότητας μόνο περιορίζει το σύνολο των κόμβων με δυνατότητα στόχευσης.

Σκηνοθεσία άκυκλων δίκτυα.

Πλήρης έλεγχος ενός κατευθυνόμενου ακυκλικού δικτύου επιτυγχάνεται με τον καταναγκασμό για όλους. Αυτό εγγυάται. Ας υποθέσουμε ότι οι κόμβοι σε ένα μη κυκλικό δίκτυο πάντα έχουν καθοριστεί από το κράτος του καρκίνου, δηλαδή,. Για κάθε κόμβος να έχει, αρκεί να έχει ένα ή και για όλους,. Επειδή δεν υπάρχουν κύκλοι του παρόντος, όλα τα ανάντη μονοπάτια μήκους sufficent τερματίσει σε μια πηγή. Επειδή η περιστροφή όλων των κόμβων σημείο μακριά από το κράτος καρκίνο ελκυστής, όλοι οι κόμβοι κατάντη πρέπει επίσης να επισημάνω τα πόδια από το κράτος καρκίνο attractor. Έτσι, για μη κυκλικό δίκτυα, αναγκάζοντας τις εγγυήσεις. Οι επιπλοκές που προκύπτουν από κύκλους συζητηθεί στην επόμενη ανθυποενότητα. Ωστόσο, ο έλεγχος κόμβων στο μπορεί να μην είναι ο πιο αποτελεσματικός τρόπος για να ωθήσει το σύστημα μακριά από τη λεκάνη του καρκίνου της έλξης και, ανάλογα με τους περιορισμούς του ελέγχου, μπορεί να μην είναι δυνατή. Αν ελαχιστοποίηση του αριθμού των ελεγκτών απαιτείται, ψάχνοντας για τα πιο σημαντικά σημεία συμφόρησης είναι η καλύτερη στρατηγική.

Σκεφτείτε μια κατευθυνόμενη δικτύου και έναν αρχικά πανομοιότυπο αντίγραφο, αν αφαιρέσετε τον κόμβο (και όλες οι συνδέσεις από και προς) από μειώνεται η indegree τουλάχιστον έναν κόμβο,, σε λιγότερο από το μισό της indegree της στο δίκτυο, είναι ένα

μέγεθος 1 συμφόρησης

. Η

έλεγχος συμφόρησης που

της συμφόρησης,, ορίζεται αλγοριθμικά ως εξής: (1) Ξεκινήστε ένα σύνολο με την κυκλοφοριακή συμφόρηση, έτσι ώστε? (2) Αφαιρέστε συμφόρησης από το δίκτυο? (3) Προσάρτηση με όλους τους κόμβους με ρεύμα indegree που είναι λιγότερο από το ήμισυ του ότι από το αρχικό δίκτυο? (4) Αφαιρέστε όλους τους κόμβους από το δίκτυο. Αν επιπλέον κόμβους σε έχουν indegree τους να μειώνεται σε λιγότερο από το ήμισυ του indegree τους, πηγαίνετε στο βήμα 3. Διαφορετικά, σταματήστε. Η

επιπτώσεις της συμφόρησης i

,, ορίζεται ως (13) όπου είναι η πληθικότητα του σετ Ο αντίκτυπος της συμφόρησης είναι ο ελάχιστος αριθμός των κόμβων που είναι εγγυημένα για να στραφούν μακριά από την κατάσταση του καρκίνου, όταν η συμφόρησης αναγκάζεται μακριά από την κατάσταση του καρκίνου.

Η επίδραση χρησιμοποιείται για την κατάταξη των μεγέθους 1 συμφόρησης με σημασία, με το πιο σημαντικό, όπως εκείνες με το μεγαλύτερο αντίκτυπο. Σε εφαρμογή, όταν ψάχνουν για τους κόμβους να ελέγχουν, οποιοδήποτε μέγεθος 1 δυσχέρεια που εμφανίζεται στο σύνολο ελέγχου συμφόρησης διαφορετικού μεγέθους 1 συμφόρησης μπορεί να αγνοηθεί, δεδομένου ότι για τον καθορισμό στην κανονική κατάσταση διορθώσεις στην κανονική κατάσταση, καθώς και. Σημειώστε ότι ο ορισμός που δίνεται παραπάνω από την άποψη της και αποφεύγει miscounting για τον αντίκτυπο της συμφόρησης.

Το δίκτυο στο Σχ. 2, για παράδειγμα, έχει τρεις πηγές (κόμβους 1, 2 και 3), αλλά ένα σημαντικό εμπόδιο (κόμβος 6). Εάν η πλήρης βλάβη, δηλαδή, απαιτείται, τότε ο έλεγχος όλων των κόμβων πηγής είναι απαραίτητη. Αν ελαχιστοποίηση του αριθμού των άμεσα στοχευμένες κόμβων είναι σημαντική και μπορεί να γίνει ανεκτή, τότε ο έλεγχος του κόμβου συμφόρησης 6 είναι μια καλύτερη επιλογή.

Έλεγχος όλους τους κόμβους τρεις πηγή (κόμβους 1, 2 και 3) εγγυάται τον πλήρη έλεγχο της το δίκτυο, αλλά είναι αναποτελεσματική όταν απευθύνονται ξεχωριστά. Το καλύτερο ενιαίο κόμβο για τον έλεγχο σε αυτό το δίκτυο είναι ο κόμβος 6, διότι ελέγχει άμεσα όλα τα κατάντη κόμβους.

Η

Σκηνοθεσία κύκλο πλούσια σε δίκτυα.

Δεν είναι όλα τα δίκτυα μπορούν να ελεγχθούν πλήρως στο από τον έλεγχο των κόμβων πηγή, ωστόσο. Αν υπάρχει μία παρούσα κύκλο, μονοπάτια του άπειρου μήκους υπάρχει και η τελική κατάσταση του συστήματος μπορεί να εξαρτάται από την αρχική κατάσταση, προκαλώντας τμήματα του δικτύου να είναι υστέρησης. Ελέγχοντας μόνο πηγές σε γενικές γραμμές κατευθύνεται δικτύου έτσι δεν εγγυάται, εκτός εάν το σύστημα ξεκινά με.

Ορίστε μια

συμπλέγματος κύκλο

, ως άρρηκτα συνδεδεμένη υποδίκτυο ενός δικτύου Το δίκτυο στο Σχ. 3, για παράδειγμα, έχει ένα σύμπλεγμα κύκλο με κόμβους. Αν το δίκτυο αρχίζει με, αναγκάζοντας τους δύο κόμβους πηγής μακριά από την κατάσταση του καρκίνου δεν κάνει τίποτα στους κόμβους downsteam του κόμβου 3 (βλέπε Εικ. 4). Αυτό συμβαίνει επειδή το indegree, και η πλειοψηφία των κόμβων σύνδεσης με τον κόμβο 4 είναι στην κατάσταση του καρκίνου ελκυστή. Στο, συστάδες κύκλο με υψηλή συνδεσιμότητα τείνουν να μπλοκάρουν τα εισερχόμενα σήματα από έξω από το σύμπλεγμα, με αποτέλεσμα ένα ανυπέρβλητο φράγμα ενεργοποίησης.

Η υψηλή συνδεσιμότητα του κόμβου 4 αποτρέπει οποιεσδήποτε αλλαγές που έγιναν στο γύρισμα των κόμβων 1-3 από πολλαπλασιαστικό κατάντη. Ο μόνος τρόπος για να ελέγχουν έμμεσα κόμβους 8-10 είναι να στοχεύσετε κόμβους στο εσωτερικό του συμπλέγματος κύκλου. Στόχευση κόμβο 4, 6 ή 7 θα προκαλέσει ολόκληρο το σύμπλεγμα του κύκλου για να αναστρέψετε μακριά από την αρχική του κατάσταση, εξασφαλίζοντας τον έλεγχο των κόμβων 4-10 (βλέπε Εικ. 4).

Η

Η εξαγωγή μέσου όρου αφαιρεί διακυμάνσεις λόγω το τυχαίο κτύπημα των κόμβων με στόχευση κόμβο 7 αποτελέσματα στην ταχύτερη σταθεροποίηση, αλλά απευθύνονται σε κάθε ένα από τους κόμβους 4, 6 ή 7 αποτελέσματα στην ίδια τελική μαγνήτιση.

η

ο πιο αποτελεσματικός και μόνο κόμβο για τον έλεγχο στο αυτό το δίκτυο είναι μια από τις κόμβους 4, 6 ή 7. ο εξαναγκασμός οποιοδήποτε από αυτά μακριά από το κράτος καρκίνο attractor θα προκαλέσει τελικά ολόκληρο το σύμπλεγμα του κύκλου για να αναστρέψετε τα πόδια από το κράτος καρκίνο, και όλοι οι κόμβοι κατάντη θα αναστραφεί, καθώς, όπως φαίνεται στο Σύκο. 4. Το σύμπλεγμα του κύκλου εδώ λειτουργεί ως ένα είδος μεγάλου, hysteretic συμφόρησης. Τώρα γενικεύσουμε την έννοια των σημείων συμφόρησης.

Ορίστε ένα

μέγεθος

συμφόρησης

σε ένα δίκτυο για να είναι ένα σύμπλεγμα κύκλος με την οποία, όταν απομακρύνονται από μειώνει την indegree τουλάχιστον έναν κόμβο, σε λιγότερο από το μισό του αρχικού indegree του. Άλλα ό, τι τώρα, χρησιμοποιώντας το σύνολο των κόμβων και όχι ένα ενιαίο σύνολο κόμβο, ο παραπάνω αλγόριθμος για την εύρεση του συνόλου ελέγχου συμφόρησης παραμένει αμετάβλητη. Στο Σχ. 3, για παράδειγμα, και. Με αυτή την πιο γενικό ορισμό, σημειώνουμε ότι ο έλεγχος κάθε εμπόδιο μέγεθος εγγυάται τον έλεγχο όλων των μεγέθους 1 συμφόρησης στο σύνολο ελέγχου της για όλους.

Για οποιαδήποτε δυσχέρεια του μεγέθους σε ένα δίκτυο, ορίστε το

που του κρίσιμων κόμβων

, ως το σύνολο των κόμβων της ελάχιστης πληθικότητας που, όταν ελέγχεται, εγγυάται τον πλήρη έλεγχο όλων των κόμβων μετά από μια μεταβατική περίοδο. Επίσης καθορίζει το

κρίσιμος αριθμός των κόμβων

όπως. Έτσι, για το δίκτυο στο Σχ. 3,,, ή, καθώς και.

Σε γενικές γραμμές, όμως, περισσότερα από ένα κόμβο σε ένα σύμπλεγμα του κύκλου μπορεί να χρειαστεί να απευθύνονται για τον έλεγχο ολόκληρου του συμπλέγματος κύκλο. Σύκο. 5 δείχνει ένα σύμπλεγμα κύκλο (που αποτελείται από κόμβους 2-10) που δεν μπορεί να ελεγχθεί με τη στόχευση οποιοδήποτε μεμονωμένο κόμβο. Η ακριβής τιμή του για ένα δεδομένο σύμπλεγμα κύκλου εξαρτάται από την τοπολογία του, καθώς και τις ακμές που συνδέουν τους κόμβους από το εξωτερικό του στους κόμβους εσωτερικό του και το εύρημα μπορεί να είναι δύσκολη. Σας παρουσιάζουμε ένα θεώρημα που βάζει όρια στο να βοηθήσει να προσδιορίσετε αν μια αναζήτηση είναι πρακτικό.

Εδώ, το σύνολο των εξωτερικά επηρεάζεται κόμβων είναι, το σύνολο των συνδέσεων εισβολέας, η μειωμένη σύνολο των κρίσιμων κόμβων είναι, η ελάχιστη indegree είναι και ο αριθμός των κόμβων του συμπλέγματος κύκλου είναι από την Εξ. 18, αυτό δίνει τα όρια της κρίσιμης αριθμό των κόμβων να είναι

Η

Θεώρημα:.

Ας υποθέσουμε ότι ένα δίκτυο περιέχει ένα σύμπλεγμα κύκλος Ορίστε το σετ

εξωτερικά επηρεάζεται κόμβων

(14), η

που του εισβολέα συνδέσεις

(15) και το

μειωμένο σύνολο των κρίσιμων κόμβων

η

(16) Αν και (17), όπου υπολογίζεται αγνοώντας συνδέσεις εισβολέα, στη συνέχεια, (18), όπου

(19)

Απόδειξη:

Πρώτον, να αποδείξει το κατώτερο όριο της Εξ. 18. Αφήνω είναι ένα σύμπλεγμα κύκλο σε ένα δίκτυο με. (Ένα σύμπλεγμα κύκλο σε ένα δίκτυο με, θα έχουν την ίδια ή υψηλότερη φράγμα ενεργοποίησης για κάθε κόμβο του συμπλέγματος από το ίδιο σύμπλεγμα κύκλο σε ένα δίκτυο με. Από τη στιγμή εξετάζουμε το κατώτερο όριο της Εξ. 18, θεωρούμε την υπόθεση με το χαμηλότερο φράγμα ενεργοποίησης. τυχόν εξωτερικά επηρεάζεται κόμβους προκαλέσει ώστε να αυξηθεί ή να παραμείνει το ίδιο.) για κάθε κόμβο να είναι σε θέση να αναστρέψετε μακριά από την κατάσταση του καρκίνου (αν και όχι κατ ‘ανάγκη να παραμείνει εκεί), πρέπει να έχουμε ότι για, πράγμα που σημαίνει ότι τουλάχιστον το ήμισυ των κόμβων ανάντη του πρέπει να είναι στραμμένη μακριά από το κράτος του καρκίνου. Ο κόμβος που απαιτεί το μικρότερο αριθμό των ανάντη κόμβων να είναι σε κανονική κατάσταση είναι ο κόμβος που ικανοποιεί ελέγχει λιγότερο από κόμβους θα αφήσει όλες τις ανεξέλεγκτες κόμβους με ένα πεδίο προς την κατεύθυνση του καρκίνου, και όχι περισσότερα κτυπήματα θα συμβεί. Έτσι, (20)

Για το ανώτατο όριο της Εξ. 18, θεωρούν ένα πλήρες

κλίκα

στους κόμβους, (δηλαδή, για όλους, συμπεριλαμβανομένης της αυτο βρόχους) σε ένα δίκτυο Πρώτον, ας μην υπάρχει καμία σύνδεση με οποιαδήποτε κόμβους από το εξωτερικό του, έτσι ώστε. Για περίεργα αναγκάζοντας τους κόμβους μακριά από την κατάσταση του καρκίνου θα έχει ως αποτέλεσμα στον τομέα (21), για όλους τους κόμβους Μετά από ένα χρονικό βήμα, όλοι οι κόμβοι θα γυρίσει μακριά από το κράτος του καρκίνου. Για ακόμη αναγκάζοντας τους κόμβους μακριά από την κατάσταση του καρκίνου θα έχει ως αποτέλεσμα στον τομέα (22) για όλους τους κόμβους Στο επόμενο χρονικό βήμα, οι μη στερεωμένα κόμβοι θα επιλέξει τυχαία μεταξύ της κανονικής και του καρκίνου κατάσταση. Αν τουλάχιστον ένα από αυτούς τους κόμβους κάνει τη μετάβαση μακριά από την κατάσταση του καρκίνου, το πεδίο σε όλους τους άλλους κόμβους θα επισημάνει μακριά από την κατεύθυνση του καρκίνου. Το σύστημα τότε θα απαιτήσει ένα ακόμα βήμα χρόνο για να εγκατασταθούν οριστικά την. Έτσι, έχουμε ότι σε ένα δίκτυο με, (23), με δίνει το μεγαλύτερο φράγμα ενεργοποίησης για κάθε cluster κύκλο σε κόμβους με να στραφούν μακριά από το κράτος καρκίνο attractor. Ένα γενικό σύμπλεγμα κύκλο με οποιαδήποτε τοπολογία στους κόμβους με το δίκτυο θα έχει για όλους τους κόμβους, και έτσι έχουμε το άνω φράγμα (24) αποδεικνύοντας έτσι την Εξ. 18 για την ειδική περίπτωση του.

Τώρα σκεφτείτε ένα σύμπλεγμα κύκλο σε κόμβους σε ένα δίκτυο με. Ας υποθέσουμε ότι όλοι οι κόμβοι στο καθορίζονται από το κράτος του καρκίνου. Με την Εξ. 24, Για κάθε κόμβο είναι εγγυημένη, επειδή έχει ήδη άμεσα ελεγχόμενες. Κάθε κόμβος έχει κάποια εισερχόμενες συνδέσεις από τους κόμβους, και αυτές οι συνδέσεις θα μπορούσε να αυξήσει το φράγμα ενεργοποίησης αρκετά έτσι ώστε καθορισμός δεν είναι αρκετή για να εγγυηθεί. Για να εξασφαλιστεί ότι κάθε κόμβος δείχνει μακριά από το κράτος του καρκίνου, αρκεί να καθορίσει όλους τους κόμβους όσο και μακριά από το κράτος του καρκίνου. Αυτό αυξάνει κατά πολύ, αφήνοντας (25) δεν μπορεί να υπερβαίνει, ωστόσο, επειδή απ ‘ευθείας έλεγχο κάθε κόμβο αποτελέσματα στον έλεγχο Μπορούμε έτσι να πούμε ότι (26)

Τέλος, συνδυάζοντας το ανώτατο όριο στην Εξ. 26 με το κατώτερο όριο από την Εξ. 20 δίνει την Εξ. 18. ▪

Μπορεί να υπάρχουν περισσότερα από ένα για ένα συγκεκριμένο σύμπλεγμα κύκλο. Σημειώστε ότι οι πιο σφιχτή περιορισμούς στην στην Εξ. 18 προέρχονται από τη χρήση του με τη μεγαλύτερη επικάλυψη με. Αν το εύρημα είναι πάρα πολύ δύσκολο, μια υπερεκτίμηση για το ανώτατο όριο του μπορεί να γίνει με την παραδοχή ότι έτσι ώστε να (27)

Το σύμπλεγμα κύκλο στο σχήμα. 5 έχει και ένας από τους μειωμένους σύνολα των κρίσιμων κόμβων έτσι ώστε να μπορεί να φαίνεται μέσα από εξαντλητική έρευνα ότι για αυτό το δίκτυο, και το σύνολο των κρίσιμων κόμβων είναι (βλέπε Εικ. 6). Εδώ, αν και αυτό δεν είναι πάντα η περίπτωση. Επειδή το σύμπλεγμα κύκλος έχει 9 κόμβους και, οι περισσότερες προσομοιώσεις χρειάζονται για να βρουν τουλάχιστον μία λύση για. Ωστόσο, ο μέγιστος αριθμός των προσομοιώσεων που απαιτούνται για να βρουν αυξάνεται εκθετικά όσο και για μεγαλύτερα δίκτυα, το πρόβλημα γρήγορα γίνεται δυσεπίλυτο.

Δεν υπάρχει ενιαία κόμβο για τη στόχευση που θα ελέγχει το σύμπλεγμα του κύκλου, αλλά για τον καθορισμό κόμβους 9 και 10 αποτελέσματα πλήρη έλεγχο του συμπλέγματος κύκλου, αφήνοντας μόνο τον κόμβο 1 στην κατάσταση καρκίνου. Αυτό σημαίνει ότι και.

Η

Μια ευρετική στρατηγική για τον έλεγχο των συνεργατικών σχηματισμών του κύκλου είναι να ψάξουν για σημεία συμφόρησης μέγεθος στο εσωτερικό των σημείων συμφόρησης του μεγέθους και της μέσης indegree μπορεί να περιέχει σημεία συμφόρησης μέγεθος υψηλή επίπτωση, όπου. συμφόρησης μέγεθος πρέπει να συγκριθούν για να βρείτε το καλύτερο σύνολο των κόμβων με στόχο να μειωθεί. Απλή σύγκριση των επιπτώσεων κρίνεται ανεπαρκές, γιατί ένα σύμπλεγμα κύκλο με μια μεγάλη επίδραση θα μπορούσε να έχει επίσης ένα μεγάλο, απαιτεί πολύ περισσότερη προσπάθεια από ό, τι αξίζει τον αντίκτυπό της. Ορίστε το

κρίσιμη αποτελεσματικότητα

της συμφόρησης ως (28) Αν η κρίσιμη απόδοση ενός συμπλέγματος κύκλου είναι πολύ μικρότερη από τις επιπτώσεις του μεγέθους 1 συμφόρησης από έξω από το σύμπλεγμα του κύκλου, το σύμπλεγμα ο κύκλος μπορεί να αγνοηθεί με ασφάλεια .

για μερικές συστάδες κύκλο, ωστόσο, δεν πρέπει να ελέγχονται προκειμένου για ένα μεγάλο μέρος των κόμβων στον έλεγχο της διασποράς κύκλου που να αναστρέψετε όλες τις κόμβους. Ορίστε το

βέλτιστη απόδοση

της συμφόρησης ως (29), όπου είναι το μέγεθος 1 συμφόρησης και για όλους Σημειώστε ότι για κάθε μέγεθος 1 συμφόρησης Η ποσότητα αυτή επιτρέπει έτσι τα σημεία συμφόρησης με πολύ διαφορετικές ιδιότητες (, ή) να κατατάσσεται κατά κάθε άλλο.

Όλες οι στρατηγικές που παρουσιάζονται παραπάνω έχουν σχεδιαστεί για να επιλέξετε το καλύτερο άτομο ή μικρή ομάδα κόμβων να στοχεύσετε. Σημαντικές αλλαγές στο μαγνητισμό των βιολογικών δικτύων απαιτούν στόχευση πολλούς κόμβους, όμως. Ωμή δύναμη αναζητήσεις σχετικά με την επίδραση των μεγαλύτερων συνδυασμών των κόμβων είναι συνήθως αδύνατη, επειδή ο απαιτούμενος αριθμός των προσομοιώσεων κλίμακες εκθετικά με τον αριθμό των κόμβων. Ένα αργό αναζήτηση Monte Carlo είναι επίσης αριθμητικά δαπανηρή, δεδομένου ότι είναι δύσκολο να δοκιμάσετε ένα αξιόλογο τμήμα του διαθέσιμου χώρου. Μια εναλλακτική λύση είναι να επωφεληθούν από τα σημεία συμφόρησης που μπορούν να βρεθούν εύκολα, και κατατάσσει το σύνολο των σημείων συμφόρησης μέγεθος σε μια ταξινομημένη λίστα, έτσι ώστε (30) όπου (31) για το σύνολο και να διορθώσετε τα σημεία συμφόρησης στη λίστα με τη σειρά. Αυτό ονομάζεται η

απόδοσης-κατετάγη

στρατηγική. Αν αγνοούνται όλα τα σημεία συμφόρησης μέγεθος, αυτό ονομάζεται η

καθαρό

απόδοσης-κατετάγη στρατηγικής, και αν οι συμφορήσεις μεγέθους που περιλαμβάνονται ονομάζεται η

μικτή

στρατηγικής απόδοσης-κατετάγη.

Ένας αποτελεσματικός αλγόριθμος πολυωνυμικού χρόνου για την εύρεση των κορυφαίων κόμβους για να διορθώσετε, το οποίο καλούμε το

καλύτερα + 1

στρατηγική (που ισοδυναμεί με ένα άπληστο αλγόριθμο), λειτουργεί ως εξής: (1) Ξεκινήστε με ένα σύνολο σπόρο της κόμβους για να διορθώσετε, (2) Ελέγξτε το αποτέλεσμα του καθορισμού για όλες τις επιτρεπόμενες κόμβους (3), όπου είναι το καλύτερο κόμβο από κάθε δείγμα? (4) Σε περίπτωση, μεταβείτε στο βήμα (2). Σε αντίθετη περίπτωση, να σταματήσει. Το σύνολο των σπόρων των κόμβων θα μπορούσε να είναι το ενιαίο υψηλότερο μέγεθος των επιπτώσεων 1 συμφόρησης στο δίκτυο, ή θα μπορούσε να είναι το καλύτερο σύνολο των κόμβων (όπου) βρέθηκαν από ωμή αναζήτηση δύναμης.

Καρκίνος Σηματοδοσίας

σε εφαρμογή σε βιολογικά συστήματα, υποθέτουμε ότι η μαγνήτιση του τύπου κυττάρου σχετίζεται με την

βιωσιμότητα

του τύπου κυττάρου που είναι, το κλάσμα των κυττάρων του τύπου που επιβιώνει μια φαρμακευτική αγωγή. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η βιωσιμότητα του κυτταρικού τύπου, είναι ένα μονοτονικά αύξουσα συνάρτηση του. Επειδή η ακριβής σχέση δεν είναι γνωστή, αναλύουμε την επίδραση των εξωτερικών διαταραχών από την άποψη των τελικών magnetizations.

Πρέπει να χρησιμοποιήσουμε όσο το δυνατόν λιγότερα ελεγκτές δυνατόν να μειωθεί επαρκώς, ενώ αφήνει. Σε πρακτικές εφαρμογές, ωστόσο, ένα περιορίζεται στο σύνολο των druggable στόχων. Όλες οι κατηγορίες φαρμάκων περιορίζονται να ενεργούν μόνο σε ένα συγκεκριμένο σύνολο των βιολογικά συστατικά. Για παράδειγμα, μία κατηγορία φαρμάκων τα οποία είναι προς το παρόν υπό έντονη έρευνα είναι αναστολείς της πρωτεϊνικής κινάσης [35]. Σε αυτήν την περίπτωση το ένα έχει δύο περιορισμούς: οι μόνοι κόμβοι που μπορούν να στοχεύονται είναι αυτές που αντιστοιχούν σε κινάσες, και μπορούν να αναστέλλονται μόνο, δηλ απενεργοποιημένη. Όπως φαίνεται στο Σχ.