Αφηρημένο

όγκου χαρακτηρίζεται από εκτεταμένη ετερογένεια σε σχέση με το μικροπεριβάλλον του και τη γενετική του σύνθεση. Έχουμε επεκτείνει μια προηγουμένως αναπτυχθεί μονοκλωνικά συνεχής χωρικό μοντέλο της ανάπτυξης όγκου στο λογαριασμό για πολυκλωνικούς κυτταρικούς πληθυσμούς και να διερευνήσει την αλληλεπίδραση ανάμεσα σε ένα περισσότερο πολλαπλασιαστική και μια πιο επεμβατική φαινότυπο υπό διαφορετικές συνθήκες. Οι προσομοιώσεις καταδεικνύουν μια μετάβαση από την κυριαρχία της πολλαπλασιαστικής στην κυριαρχία της επεμβατικής φαινοτύπου που μοιάζει με κακοήθη εξέλιξη του όγκου και δείχνουν μια χρονική περίοδο όπου και οι δύο υποπληθυσμοί είναι άφθονα. Καθώς τα κυρίαρχα διακόπτες φαινότυπο από πολλαπλασιαστική σε επεμβατικές, η γεωμετρία των αλλαγών όγκου από ένα συμπαγές και σχεδόν σφαιρικό σχήμα σε μια πιο διάχυτη και δακτύλων μορφολογία με την πολλαπλασιαστική φαινότυπο να περιορίζεται στον όγκο του όγκου και η επεμβατική να κυριαρχήσουν στις άκρες του όγκου. Διαφορετικές μικρο-περιβαλλοντικές συνθήκες και διαφορετικές ιδιότητες φαινοτυπική μπορεί να προωθήσει ή να αναστείλουν την εισβολή επιδεικνύοντας την αμοιβαία σημασία τους. Το μοντέλο παρέχει ένα υπολογιστικό πλαίσιο για να διερευνήσει ετερογένεια του όγκου και η συνεχής αλληλεπίδραση μεταξύ του περιβάλλοντος και τα ειδικά χαρακτηριστικά των φαινοτύπων που πρέπει να ληφθούν υπόψη για την πρόβλεψη της εξέλιξης του όγκου, η μορφολογία και η αποτελεσματική θεραπεία

Παράθεση:. Τζαμαλή Ε, Γρέκας G, Μαρίας Κ, Σακκαλής V (2014) Διερεύνηση ο ανταγωνισμός μεταξύ των πολλαπλασιαστικών και διηθητικό καρκίνο φαινοτύπων σε μια συνεχής Χωρική μοντέλο. PLoS ONE 9 (8): e103191. doi: 10.1371 /journal.pone.0103191

Επιμέλεια: Dominik Wodarz, Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια Irvine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 31 του Ιανουαρίου του 2014? Αποδεκτές: 27, Ιουνίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 6 Αυγούστου 2014

Copyright: © 2014 Τζαμαλή et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή στο πλαίσιο του Διατλαντικού Αποθετήρια όγκου Μοντέλο – όγκου (FP7-ICT-2009.5.4-247754) και Υπολογιστικών Ορίζοντες στην Καρκίνου – CHIC έργα (FP7-ICT-2011.5.2-600841). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

νεόπλασμα χαρακτηρίζεται από εκτεταμένες ετερογένεια σε σχέση με το μικροπεριβάλλον του και τη γενετική σύνθεση του που παίζουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξη του όγκου, μορφολογία, αντοχή φαρμάκου και αποτελεσματική θεραπεία [1] – [4]. Συγκεκριμένα, εντός του όγκου, καλά-αγγείωση των περιοχών που προμηθεύουν επαρκή θρεπτικά συστατικά για τα καρκινικά κύτταρα συνυπάρχουν με περιοχές σε θρεπτικά συστατικά περιορισμένη. Εκτός από αυτό, υπάρχουν πολλά στοιχεία που να υποστηρίζουν ενδοογκική γενετική και λειτουργική ετερογένεια σε πολλούς τύπους καρκίνου [5], [6]. Σε γλοιώματα, για παράδειγμα, οι πλέον συχνοί όγκοι εγκεφάλου, διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί στο εισβάλλουν χείλος και τον πυρήνα του όγκου και έχουν αυτές οι διαφορές έχουν φαινοτυπικά χαρτογραφηθεί σε δύο διακριτές υπο-κλώνους, τα πολλαπλασιαστικά κύτταρα στον πυρήνα και το μεταναστευτικό, επεμβατική κύτταρα στο χείλος [7], [8]. Πρόσφατα, μια ολοκληρωμένη γονιδιωματικής ανάλυσης [9] έχει επίσης αποκάλυψε εκτεταμένη ετερογένεια ενδο-όγκου σε γλοιοβλαστώματα στο γονότυπο, φαινότυπο και το επίπεδο μοριακή εξέλιξη μέσα στην ίδια όγκου και έδειξε ότι χωρικά διακριτή δείγματα όγκων εμφανίζει διάφορους υποτύπους γλοιοβλάστωμα. Η φαινοτυπική ετερογένεια ενδοογκική έχει κυρίως αποδίδεται σε αυξημένη επιγενετικών εναλλαγές, καθώς και την συσσώρευση μεταλλάξεων σε όλη την ανάπτυξη του όγκου. Επιπλέον, έχει επίσης προταθεί ότι πρωτογενείς όγκοι μπορεί ήδη να αποτελείται από γενετικά ετερογενείς πληθυσμοί κυττάρων καρκίνου υποδοχή ακόμη και εξαιρετικά επιθετική και μεταστατική φαινοτύπων από την προέλευσή τους [10]. Αυτοί οι διαφορετικοί πληθυσμοί του καρκίνου βρίσκονται σε συνεχή αλληλεπίδραση μεταξύ τους και μικροπεριβάλλον τους ανταγωνίζονται για χώρο, τους πόρους και άλλους παράγοντες. αλληλεπιδράσεις τους σχήμα το μικροπεριβάλλον, το οποίο με τη σειρά του δρα ως ένα επιλεκτικό ισχύει κλωνική εμφάνιση και την εξέλιξη.

Αρκετές μαθηματικά μοντέλα έχουν προταθεί για να περιγράψει το συγκρότημα, χωροχρονική εξέλιξη των όγκων [11], [12]. Μεταξύ αυτών, διακριτές και υβριδικά διακριτού συνεχής μαθηματικά μοντέλα μπορούν να ενσωματωθούν διάφορες φαινοτύπους, σύνδεση γονότυπους με φαινοτύπους και περιγράφουν τη συμπεριφορά του κάθε καρκινικού κυττάρου ξεχωριστά δεδομένου ότι αλληλεπιδρά με μικροπεριβάλλον του [13] – [16]. Ωστόσο, αυτές οι προσεγγίσεις είναι υπολογιστικά δαπανηρές και ως εκ τούτου πιο κατάλληλο για μικρούς πληθυσμούς. Από την άλλη πλευρά, η συνεχής μαθηματικών μοντέλων χρησιμοποιούνται συνήθως για να περιγράψει την ανάπτυξη των μεγάλων όγκων εστιάζοντας περισσότερο στο συλλογικό, κατά μέσο όρο συμπεριφορά των καρκινικών κυττάρων [17] – [20]. Αυτές οι προσεγγίσεις συνήθως υποθέτουν μονοκλωνικό πληθυσμούς όγκου.

Σε αυτό το έργο, έχουμε επεκτείνει ένα ήδη αναπτυχθεί συνεχή χωρικό μοντέλο του μονοκλωνικού ανάπτυξη του όγκου [17], [21] για να αντιπροσωπεύουν δύο υποπληθυσμών καρκίνο του διακριτά φαινοτυπικά χαρακτηριστικά που διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του όγκου, εισβολή και μετάσταση. Πιο συγκεκριμένα, υποθέτουμε ένα αγγειοποιημένου στερεού όγκου, που αποτελείται από ένα ακόμη πολλαπλασιαστικών και μια άλλη πιο κινητικό /επεμβατική φαινότυπο, οι οποίες βρίσκονται σε συνεχή ανταγωνισμό για χώρο και πόρους εντός του μικροπεριβάλλοντος του όγκου. Η κατασκευή των φαινοτύπων είναι εμπνευσμένο από το μηχανισμό διάδοσης της μετανάστευσης διχοτόμηση [8], [22], αν και ένα μεγαλύτερο φάσμα πιθανών συντελεστών πολλαπλασιασμού και της κινητικότητας είναι επίσης διερευνηθεί. Δύο διαφορετικές υποθέσεις είναι επίσης διερευνηθεί αναφορικά με την επεμβατική φαινότυπο. i) Στο πρώτο, εισβολή εμφανίζεται ως απάντηση σε συνθήκες υποξίας, σύμφωνα με την πειραματική απόδειξη, η οποία υποστηρίζει ότι υποξικό στρες διεγείρει τη μετανάστευση των καρκινικών κυττάρων [23] – [27] και ii) στη δεύτερη, η επεμβατική συμπεριφορά υιοθετείται από μια φαινοτύπου ανεξάρτητα από τα υποξικά επίπεδα [10].

θα πρέπει να σημειωθεί ότι η διχοτόμηση του πολλαπλασιασμού της μετανάστευσης έχει επίσης μελετηθεί σε ένα πλαίσιο όπου ο πληθυσμός του όγκου υποτίθεται ότι υπάρχουν σε δύο διαφορετικές φάσεις /πολιτείες και τη δυναμική της διέπονται από τη μετάβαση νόμους για την έξοδο και την επανεισδοχή σε αυτές τις φάσεις [28]. Κάτω από αυτό το πλαίσιο, διάφοροι μηχανισμοί έχουν προταθεί για την ενεργοποίηση του διακόπτη φαινοτυπική σε επεμβατικές όγκους, συμπεριλαμβανομένων τυχαία διαδικασία [29], συνθήκες υποξίας [14], η τοπική πυκνότητα των κυττάρων [30] και κυττάρου-κυττάρου μηχανισμούς απωθητικό σε συνδυασμό με την πυκνότητα των κυττάρων [16]. Στην εργασία μας, ο όγκος υποτίθεται ότι αποτελείται από δύο διαφορετικούς κλώνους με διακριτά φαινοτυπικές ιδιότητες, μια πιο πολλαπλασιαστικών και ένα πιο κινητικό. Αυτές οι φαινότυποι θεωρείται σταθερό ιδιότητες των πληθυσμών που δεν αλλάζουν σε όλη την εξέλιξη του όγκου. Έχουμε διερευνήσει τις συνθήκες της κυριαρχίας και της συνύπαρξης μεταξύ των δύο πληθυσμών και να ερευνήσει την επίδρασή τους στην ανάπτυξη του όγκου και τη μορφολογία.

Οι προβλέψεις του μοντέλου επιδεικνύουν μια περιοχή στο χώρο παράμετρος που αντανακλά την πολλαπλασιαστική επεμβατική δίλημμα στην περιγραφή του διαφορετικών φαινοτύπων όπου παρατηρείται μια μετάβαση από την κυριαρχία μιας πιο πολλαπλασιαστικής στην κυριαρχία μιας πιο επεμβατική φαινότυπο που μοιάζει με κακοήθη εξέλιξη των όγκων. Τα αποτελέσματα της εργασίας μας δείχνουν ότι η εξέλιξη όγκων σε πρώιμο στάδιο οδηγείται πολλαπλασιασμό. Ωστόσο, σε μεταγενέστερο στάδιο, η αυξανόμενη περιορισμό του χώρου και των πόρων στο μικροπεριβάλλον του όγκου ευνοεί τα πιο κινητικά κύτταρα, όπως κινητικότητα τους παρέχει καλύτερη πρόσβαση και στους δύο πόρους και ελεύθερο χώρο. Ωστόσο, διαφορετικές μικρο-περιβαλλοντικές συνθήκες και διαφορετικές φαινοτυπικές ιδιότητες μπορούν να προάγουν ή αναστέλλουν την εισβολή. Η σημασία της έγκαιρης ανίχνευσης της γενετικής σύνθεσης μιας εξελισσόμενης όγκου γίνεται εμφανής.

Υλικά και Μέθοδοι

Το μαθηματικό μοντέλο που παρουσιάζεται στην παρούσα εργασία περιγράφει τη χωροχρονική εξέλιξη της ανάπτυξης του όγκου και μικροπεριβάλλον του χρησιμοποιώντας ένα σύστημα συζευγμένων, μερικών διαφορικών εξισώσεων του τύπου αντίδρασης-διάχυσης-haptotaxis.

μικροπεριβάλλον

Το μικροπεριβάλλον του όγκου και η γενετική σύνθεση του είναι το πρότυπο με βάση [17], [21]. Το μικροπεριβάλλον αποτελείται από την εξωκυττάρια μήτρα (ECM),

f

και η αγγείωση,

V

, το οποίο παρέχει οξυγόνο στα κύτταρα του όγκου.

ECM και των κυττάρων κίνηση. Εκτός από την τυχαία κίνησή τους, τα καρκινικά κύτταρα μπορεί να haptotactically μεταναστεύσουν σε πυκνότερα περιοχές της ECM [21], [31]. Η δομή και η σύνθεση του ECM επηρεάζουν την κυτταρική προσκόλληση και κινητικότητα έτσι, παίζουν ένα κρίσιμο ρόλο στην εισβολή του όγκου, τη μορφολογία και τη μετάσταση [32]. Επιπλέον, προκειμένου να διευκολυνθεί η κυκλοφορία τους, τα καρκινικά κύτταρα παράγουν συνήθως ένζυμα αποικοδόμησης μήτρας (όπως Matrix Metalloproteinases) που υποβαθμίζουν την ECM τοπικά. Μαθηματική μοντέλο προβλέψεις έδειξαν [31] ότι όταν οι μακρομορίων του ECM υποτίθεται ομοιογενώς κατανεμημένα, σχηματίζεται μια συμμετρική όγκου παρά την γενετική ετερογένεια του πληθυσμού του όγκου ενώ, μια τυχαία κατανομή του ECM μπορεί να είναι πιο ρεαλιστικά και επιτρέπει τον σχηματισμό επεμβατική μορφολογίες όγκου υπό συγκεκριμένες προϋποθέσεις, όπως φαίνεται στην πραγματική όγκους. Ως εκ τούτου, υποθέτουμε μια τυχαία κατανομή της ECM (), η οποία όμως για λόγους απλότητας δεν αποικοδομείται ή δεν αλλάζει με κανένα μηχανισμό κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του όγκου.

αγγειακό σύστημα.

Για να ελαχιστοποιηθούν οι μεταβλητές μοντελοποίησης , το αγγειακό σύστημα θεωρείται χωρικά ομοιογενής και χρονικά σταθερή. Όπως μπορεί να φανεί στο (1), το οξυγόνο (

o

) παράγεται από την υπάρχουσα αγγείωση σε ένα ρυθμό

β

ο

, διαχέεται με ρυθμό

D

o

και καταναλώνεται από ορθοξικές και υποξικά κύτταρα σε ποσοστό

γ

οC

και

γ

οh

, αντίστοιχα. Η εξέλιξη της νεοαγγείωσης δεν λαμβάνεται υπόψη, ωστόσο, με την ρύθμιση των παραμέτρων

β

ο

,

γ

οC

και

γ

οh

, θα επηρεάσει έμμεσα το επίπεδο αγγείωσης εντός του όγκου.

οξυγόνο-εξαρτώμενη κυτταρική Πολιτείες