Αφηρημένο

Ιστορικό

Γονιδιώματος μεγάλη μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν εντοπιστεί αρκετές SNPs που σχετίζονται με ορθοκολικό καρκίνο επιδεκτικότητα (CRC). Η βιταμίνη D είναι επίσης αντίστροφα με CRC κίνδυνο.

Μέθοδοι

Εξετάσαμε κύριο και κοινές επιπτώσεις της στο παρελθόν GWAS εντοπιστεί γενετικούς δείκτες της CRC και πλάσματος 25-υδροξυβιταμίνης D (25 (OH) D) για CRC κινδύνου σε τρεις υποψήφιους ομάδες: Nurses ‘Μελέτη Υγείας (NHS), οι Επαγγελματίες Υγείας Μελέτη παρακολούθησης (HPFS), και οι γιατροί «Μελέτη Υγείας (PHS). Εμείς περιλαμβάνονται 1895 περιπτώσεις CRC και 2806 ελέγχους με γονιδιακό DNA. Υπολογίσαμε αναλογίες πιθανοτήτων και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης για CRC που συνδέονται με πρόσθετα βαθμολογίες γενετικού κινδύνου (GRSs) αποτελείται από όλα τα CRC SNPs και υποσύνολα αυτών των SNPs με βάση την εγγύτητα σε περιοχές αυξημένου υποδοχέα της βιταμίνης D σύνδεση προς στοιχεία απόκρισης βιταμίνης D (VDREs), με βάση τα δημοσιευμένα στοιχεία chip-επόμενα. Ανάμεσα σε μια υποομάδα ασθενών με επιπλέον prediagnostic 25 (ΟΗ) D ελέγξαμε πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ του πλάσματος 25 (ΟΗ) D και GRS του. Χρησιμοποιήσαμε σταθερά αποτελέσματα μοντέλα για να μετα-αναλύσει τις τρεις ομάδες

Αποτελέσματα

Η ανά αλληλόμορφο πολυμεταβλητή OR ήταν 1,12 (95% CI, 01.06 – 01.19) για GRS-proximalVDRE.? και 1.10 (95% CI, 01.06 – 01.14) για GRS-nonproxVDRE. Το χαμηλότερο τεταρτημόριο του πλάσματος 25 (OH) D σε σύγκριση με το υψηλότερο, είχε μια πολυμεταβλητή OR 0.63 (95% CI, 0,48 έως 0,82) για CRC. Εμείς δεν τηρούν τυχόν σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ οποιουδήποτε GRSs και πλάσματος 25 (OH) D.

Συμπεράσματα

Εμείς δεν τηρούν αποδείξεις για την τροποποίηση της γενετικής προδιάθεσης για CRC ανάλογα με την κατάσταση της βιταμίνης D, ή αποδεικτικά στοιχεία ότι η επίδραση των κοινών αλληλόμορφα κινδύνου CRC διέφεραν ανάλογα με την εγγύτητά τους σε υποθετικές θέσεις πρόσδεσης VDR

Παράθεση:. Hiraki LT, Joshi μ.Χ., Ng Κ, Fuchs CS, Ma J, Hazra A, et al. (2014) Κοινή Επιδράσεις καρκίνου του παχέος εντέρου Ευαισθησία Loci, που κυκλοφορεί 25-βιταμίνης D και του κινδύνου καρκίνου του παχέος εντέρου. PLoS ONE 9 (3): e92212. doi: 10.1371 /journal.pone.0092212

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 17 Οκτ του 2013? Αποδεκτές: 25 Γενάρη 2014? Δημοσιεύθηκε: 26 Μαρτίου 2014

Copyright: © 2014 Hiraki et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Υποστήριξη ήταν που παρέχονται από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας, Υπουργείο Υγείας και Ανθρωπίνων υπηρεσιών των ΗΠΑ (U01 CA137088? R01 CA059045? R01 CA137178? K24 DK098311). Ο Δρ Hiraki υποστηρίχθηκε από ένα Καναδικό Ινστιτούτο Έρευνας Υγείας (CIHR) Fellowship Award. Ο Δρ Ng υποστηρίχθηκε από ένα ΝΙΗ 5K07CA148894 βραβείο. Ο Δρ Τσαν είναι ένας Damon Runyon κλινικός ερευνητής. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Τόσο κληρονόμησε και έχουν τροποποιήσιμους παράγοντες κινδύνου έχουν προσδιοριστεί για καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC). Μέχρι σήμερα, οι μελέτες σύνδεσης γονιδιώματος πλάτος (GWAS) έχουν εντοπίσει 32 SNPs σε 23 ανεξάρτητους τόπους που σχετίζονται με CRC [1] – [16]. Ένα σημαντικό σώμα της στοιχεία δείχνουν επίσης μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της βιταμίνης D και CRC [17] – [24]. Παρ ‘όλα αυτά, τα δεδομένα που εξετάζει την πιθανή αλληλεπίδραση μεταξύ γενετικής ευαισθησίας για την CRC και ένα περιβαλλοντικό παράγοντα, όπως η κατάσταση της βιταμίνης D λείπει.

Υπάρχουν βάσιμοι μηχανισμοί με τους οποίους γενετική προδιάθεση για CRC μπορεί να ποικίλει ανάλογα με την κατάσταση της βιταμίνης D. Πρώτον, ένας από τους πρωταρχικούς τρόπους δράσης της βιταμίνης D είναι μέσω επίδραση της γονιδιακής μεταγραφής με σύνδεση της δραστικής μορφής 1,25-διϋδροξυ-βιταμίνης D (1,25 (ΟΗ)

2D

3) στην πυρηνικό υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) [25]. Μια προηγούμενη μελέτη χρησιμοποιώντας χρωματίνης ανοσοκατακρήμνιση με μαζικά παράλληλη αλληλουχίας (τσιπ επόμενα) για τον εντοπισμό του υποδοχέα της βιταμίνης D (VDR) σε πρωτεΐνες αλληλεπιδράσεις δέσμευσης του DNA παρατηρείται ότι θέσεις δέσμευσης VDR ήταν σημαντικά εμπλουτισμένη κοντά αυτοάνοσων και του καρκίνου συνδέονται τα γονίδια [26], συμπεριλαμβανομένων των 3 που είχαν διαπιστωθεί CRC-συνδέονται SNPs. Δεύτερον, αν και η κατανόηση των λειτουργικών συνεπειών πολλών CRC που σχετίζεται SNPs είναι περιορισμένη, είναι πιθανό ότι ορισμένοι από αυτούς τους τόπους μπορεί να σχετίζεται με οδούς μηχανιστικά επηρεάζεται επίσης από τη βιταμίνη D.

Έτσι, εξετάσαμε την άρθρωση επιδράσεις γενετικών δεικτών του CRC προηγουμένως εντοπιστεί από GWAS και πλάσματος 25 (OH) D στο CRC κίνδυνο σε τρεις υποψήφιους ομάδες: Nurses ‘Μελέτη Υγείας (NHS), οι Επαγγελματίες Υγείας Μελέτη παρακολούθησης (HPFS), και οι γιατροί «Υγεία μελέτη (PHS). Πρέπει επίσης να διερευνηθούν συγκεκριμένα την πιθανότητα ότι η ιδιότητα της βιταμίνης D μπορεί να διαφορικά επιρροή κίνδυνο CRC σύμφωνα με γενετικές παραλλαγές εγγύς περιοχές του VDR σύνδεση αποδειχθεί σε λειτουργικό τσιπ επόμενα μελέτες.

Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

η μελέτη μας περιελάμβανε τρεις μελέτες ασθενών-μαρτύρων της CRC ένθετα μέσα Nurses ‘μελέτη Υγείας (NHS), οι Επαγγελματίες Υγείας μελέτη παρακολούθησης (HPFS) και οι γιατροί «μελέτη Υγείας (PHS). Το NHS ιδρύθηκε το 1976, όταν 121.700 ΗΠΑ γυναικεία νοσηλευτές ηλικίας 30 ετών έως 55 ετών επέστρεψε ταχυδρομηθεί ερωτηματολόγια σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο και τα καρδιαγγειακά νοσήματα [27], [28]. Το HPFS ιδρύθηκε το 1986, όταν 51.529 άνδρες επαγγελματίες της υγείας ηλικίας 40 έως 75 ετών απάντησε σε παρόμοιο ερωτηματολόγιο [29]. Και στις δύο ομάδες, οι συμμετέχοντες επέστρεψαν τα ερωτηματολόγια κάθε 2 χρόνια για να ενημερώσετε τα στοιχεία με τα ποσοστά ανταπόκρισης που υπερβαίνει το 90% [27], [28]. Το 1989-90, 32.826 συμμετέχοντες NHS και το 1993-95, 18.018 συμμετέχοντες HPFS επέστρεψε ένα δείγμα αίματος για παγοκύστες. Σε 2001-04, 29.684 γυναίκες το ΕΣΥ και 13.956 άνδρες στην HPFS που δεν είχαν προηγουμένως παρέχεται ένα δείγμα αίματος ταχυδρομηθεί σε μια «θρόισμα-και-σούβλα» δείγμα της στοματικής κυττάρων. Κατά την παραλαβή, το αίμα και τα παρειακά κύτταρα φυγοκεντρήθηκαν, κλασματοποιήθηκε και αποθηκεύθηκε στους -70 ° C [30]. Μελέτη Υγείας των γιατρών ήταν μια τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη της ασπιρίνης και βήτα-καροτίνη για την πρωτογενή πρόληψη του καρκίνου και των καρδιαγγειακών παθήσεων μεταξύ των 22.071 ΗΠΑ άνδρες γιατροί των ηλικιών 40 – 84 χρόνια που εγγράφονται στο 1982 [31]. Οι συμμετέχοντες με προηγούμενη διάγνωση των καρδιακών παθήσεων, του καρκίνου (εκτός nonmelanoma καρκίνο του δέρματος), νεφρική ή ηπατική νόσο, πεπτικό έλκος, ή ουρική αρθρίτιδα ή χρησιμοποιούνται συμπληρώματα βιταμίνης Α ή βήτα-καροτίνη, αποκλείστηκαν. Μεταξύ του 1982 και του 1984, 14.916 άνδρες (περισσότερο από το 70% των συμμετεχόντων) επέστρεψαν δείγματα αίματος μέσω ταχυδρομείου τα οποία χωρίστηκαν σε κλάσματα και αποθηκεύτηκε στους -82 ° C (αργότερα, στους -140 ° C) [32]. Η μελέτη αυτή εγκρίθηκε από το ανθρώπινο Θέματα Επιτροπή στο Νοσοκομείου Brigham and Women και το Harvard School of Public Health στη Βοστόνη, MA, USA. Όλοι οι συμμετέχοντες παρείχαν ενημερωμένη συγκατάθεση.

Σε όλες τις τρεις ομάδες, περιπτώσεις περιστατικό CRC εντοπίστηκαν από ερωτηματολόγια παρακολούθησης και επιβεβαιώθηκε από ιατρική εξέταση αρχεία είτε μέσω θνησιμότητας παρακολούθηση. Σε κάθε ομάδα, μέχρι 3 έλεγχοι επιλέχθηκαν τυχαία από αυτούς που ήταν ζωντανοί και απαλλαγμένη από καρκίνο κατά το χρόνο της υπόθεσης διαπίστωση. Στο ΕΣΥ και HPFS, οι έλεγχοι αντιστοιχήθηκαν σε κάθε περίπτωση, την εθνότητα, το έτος γέννησης και το μήνα /έτος αίματος ή στοματικής δειγματοληψίας [30]? στην PHS, έλεγχοι επιπλέον συμφωνημένα στην κατάσταση [32] το κάπνισμα.

Εργαστήριο Αξιολόγησης

Εμείς προηγουμένως μέτρησαν τα επίπεδα της 25 (ΟΗ) D στο πλάσμα μέσω μιας δοκιμασίας radioimmunosorbent στο εργαστήριο του Δρ Bruce W. Hollis (Ιατρικό Πανεπιστήμιο της Νότιας Καρολίνα, Charleston, SC). Το μεσαίο συντελεστή ενδο-δοκιμασίας διακύμανσης από τύφλωσε τα δείγματα ελέγχου ποιότητας ήταν 11,8% το NHS, 10,1% στην HPFS και 13,8% στην PHS. Περιπτώσεις και τους ελέγχους τους αναλύθηκαν στην ίδια παρτίδα, και εργαστηριακό προσωπικό δεν γνώριζαν την περίπτωση, τον έλεγχο, και την κατάσταση ελέγχου της ποιότητας [23], [32], [33].

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εκχυλίζεται από δείγματα αίματος (HPFS, NHS, PHS) και στοματική κύτταρα (NHS, HPFS) με τη χρήση συμβατικών μεθόδων. Χρησιμοποιήσαμε το TaqMan Open Array SNP πλατφόρμα του γονότυπου (Biotrove, Woburn, ΜΑ) με 384-καλά δοκιμασίες μορφή TaqMan να γονότυπο την ακόλουθη CRC που σχετίζονται με τις παραλλαγές που προσδιορίζονται από την προηγούμενη GWAS: rs6691170, rs6687758, rs10936599, rs16892766, rs6983267, rs10795668, rs3802842, rs10505477, rs7014346, rs7136702, rs11169552, rs4444235, rs4779584, rs9929218, rs4939827, rs10411210, rs961253, rs4925386 [4], [8] – [10], [12], [15], [16]. εκκινητών TaqMan και ανιχνευτές σχεδιάστηκαν χρησιμοποιώντας το λογισμικό Primer Express Ολίγο Σχεδιασμού v2.0 (ABI PRISM). Εκκινητές, ανιχνευτές, και οι προϋποθέσεις για αναλύσεις του γονότυπου είναι διαθέσιμα κατόπιν αιτήματος. Είμαστε ο γονότυπος rs2151512 σε Taqman ως υποκατάστατο για rs4925386 (ανισορροπίας σύνδεσης r

2 1.0 στον πληθυσμό HapMap CEU), δεδομένου ότι γονοτυπική από Taqman για rs4925386 στο χρωμόσωμα 20q13.33 δεν ήταν successful.A υποσύνολο των συμμετεχόντων (954 περιπτώσεις και 1328 ελέγχους ) είχε αίμα γονιδιακού DNA γονότυπου με επιτυχία χρησιμοποιώντας Illumina HumanOmniExpress. Ελλείποντα στοιχεία SNP είχε καταλογιστεί HapMap II απελευθερώσει 22 χρησιμοποιώντας MACH [34]. Όλα γονοτυπική υποβλήθηκαν πρότυπο ποιοτικού ελέγχου, συμπεριλαμβανομένων των ελέγχων συμφωνία για τύφλωσε και τυφλής αντίγραφα και εξέταση του δείγματος και ποσοστά κλήσης SNP. Το ποσοστό κλήση ήταν & gt? 97% για όλα τα δείγματα και & gt? 98% για όλους τους SNPs

Στατιστική Ανάλυση

περιελάμβαναν συνολικά 1895 περιπτώσεις CRC και 2806 ελέγχους με πληροφορίες γονότυπο συναρμολογούνται από. NHS, HPFS και PHS για GRS μας. Μέσα σε κάθε ομάδα, υπολογίσαμε αλληλομόρφων αναλογίες πιθανοτήτων και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης για CRC που σχετίζονται με κάθε SNP και για τα αποτελέσματα του γενετικού κινδύνου (GRSs). Το GRS είναι ένα αλληλομόρφων σύστημα βαθμολόγησης που ενσωματώνουν κάθε προδιαγραφόμενη αλληλόμορφα κινδύνου που συνδέεται με CRC που βασίζεται σε προηγούμενη GWAS για να ορίσετε ένα ενιαίο ποσοτικό δείκτη του γενετικού κινδύνου για κάθε θέμα. GRS μας αναλαμβάνει ένα πρόσθετο αλληλομόρφων επίδραση με μεταφορά ενός αυξανόμενου αριθμού αντιγράφων του κάθε παραλλαγή του κινδύνου.

Εμείς κατασκευάσαμε ένα GRS αποτελείται από 18 SNPs ευαισθησίας Taqman CRC (GRS-18). Εξετάσαμε επίσης GRSs αποτελείται από ένα υποσύνολο αυτών των SNPs με βάση τις 10 SNPs εξετάστηκαν. Ανάλυση τσιπ-seq (GRS-10) που διεξάγεται από Ramagopalan et al. Στην ανάλυση αυτή, 3 CRC-σχετίζεται SNPs ήταν εγγύς (εντός 150 kb εκατέρωθεν της κύριας SNP σχετίζεται με τη νόσο) σε αυξημένη VDR δέσμευσης (στοιχεία απόκρισης βιταμίνης D (VDRE)) (GRS-proximalVDRE), και 7 SNPs δεν ήταν εγγύτερο για περιοχές αυξημένης VDR δέσμευσης (GRS-nonproxVDRE) [26]. Μεταξύ του 2282 υποσύνολο των ατόμων με πρόσθετα στοιχεία GWAS, δημιουργήσαμε ένα GRS αποτελείται από 31 CRC συνδεδεμένων SNPs από GWAS (GRS-31). Έχουμε, επίσης, υπολογίζεται GRSs χρησιμοποιώντας τις εκτιμήσεις αποτελέσματος και τυπικά σφάλματα για τις ίδιες SNPs από μεγάλης κλίμακας GWAS [35] και ελέγχονται για διαφορές στο GRS-proximalVDRE και GRS-nonproxVDRE.

Για τις αναλύσεις του κοινού επίδραση του πλάσματος 25 (ΟΗ) D και GRS-18, συμπεριλάβαμε τις 881 περιπτώσεις και 1566 ελέγχους σε NHS, HPFS και PHS ο οποίος είχε επίσης προηγουμένως μετρηθεί 25 (ΟΗ) D πριν από την CRC διάγνωση [23], [32]. Αυτό επαναλήφθηκε για τις κοινές επιδράσεις των 25 επίπεδα (ΟΗ) D μεταξύ των 672 περιπτώσεις και 909 έλεγχοι τόσο με τα δεδομένα GWAS και τα επίπεδα της βιταμίνης D GRS-31 και προ-CRC. Υπολογίσαμε διαφοράς αναλογιών και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης για CRC που σχετίζονται με κάθε 1 ng /mL αύξηση σε 25 (ΟΗ) D? υψηλή σε σχέση με χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D, σύμφωνα με ένα όριο 25 (ΟΗ) D σχετίζεται με χαμηλότερο κίνδυνο CRC (≥32 ng /mL)? και τεταρτημόρια του 25 (ΟΗ) D [32]. Δοκιμάσαμε για πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση μεταξύ GRSs και βιταμίνη D, χρησιμοποιώντας έναν όρο προϊόν στο μοντέλο και την αξιολόγηση της σημασία με τη μέθοδο Wald.

Έχουμε προσαρμοστεί γενετικές αναλύσεις μας για την ηλικία κατά την συλλογή του δείγματος, τη φυλή, ομάδα, και το είδος της δείγματος (αίμα ή μάγουλο). Αναλύσεις που ενσωματώνονται επίσης στο πλάσμα 25 (ΟΗ) D πρόσθετη προσαρμογή ως προς την εποχή της κλήρωσης του αίματος και 25 (ΟΗ) D παρτίδα ανάλυση. Χρησιμοποιήσαμε επίσης πολυπαραγοντικά μοντέλα που περιλαμβάνονται πρόσθετους παράγοντες κινδύνου CRC, συμπεριλαμβανομένων τακτική χρήση ασπιρίνης (ναι ή όχι), το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ? Σε τριτημόρια), σωματική δραστηριότητα (σε τριτημόρια), την ιστορία της CRC σε ένα γονέα ή αδελφό (ναι ή όχι), κατάσταση (ποτέ, πρώην ή νυν καπνιστή), η κατανάλωση αλκοόλ (μηδέν έως 4,9, 5 έως 9,9, 10 – 14,9 ή ≥ 15.0 g ανά ημέρα), και την κατανάλωση του βοδινού, χοιρινού ή αρνιού κάπνισμα ως κύριο πιάτο (0 -3 φορές το μήνα, μια φορά την εβδομάδα, 2-4 φορές την εβδομάδα ή ≥5 φορές την εβδομάδα). Στο ΕΣΥ και HPFS που περιλαμβάνεται επίσης τακτικά μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) χρήση (ναι ή όχι) και της ενέργειας προσαρμοσμένο ασβεστίου και πρόσληψη φυλλικού οξέος (σε τριτημόρια). Μελέτη συγκεκριμένες εκτιμήσεις ήταν μετα-αναλύθηκαν για να προσδιοριστεί μια συνδυασμένη OR και 95% CI με χρήση αντίστροφο βάρη διακύμανσης [36]. μοντέλο εκτιμήσεις σταθερού αποτελέσματος χρησιμοποιήθηκαν ως Όλες οι δοκιμές της ετερογένειας ήταν μη σημαντική (p & gt? 0,05).

Αποτελέσματα

Η ανάλυσή μας περιλαμβάνονται 1895 περιπτώσεις CRC και 2806 ελέγχους συναρμολογούνται από τις τρεις ομάδες. Ο Πίνακας 1 συνοψίζει τα αρχικά χαρακτηριστικά της κάθε ομάδας. Η κατεύθυνση και το μέγεθος των επιμέρους εκτιμήσεων SNP αποτέλεσμα μας ήταν συγκρίσιμα με εκείνα των αρχικών εκθέσεων, καθώς και εκείνες που παρατηρήθηκαν στη Γενετική και Επιδημιολογίας του καρκίνου του παχέος εντέρου Consortium (GECCO) και καρκίνου του παχέος εντέρου Οικογένεια Μητρώου (CCFR). GECCO /CCFR περιλαμβάνει 13 μελέτες, συμπεριλαμβανομένης της NHS, HPFS και PHS με γενετικές πληροφορίες σε ένα σύνολο 10.061 περιπτώσεις και 12.768 έλεγχοι (Πίνακας 2).

Η

Το πρόσθετο GRSs αποτελείται από το CRC αλληλόμορφα κινδύνου απέδωσε εκτιμήσεις ισχύουν για CRC μέσα σε τρεις ομάδες μας που ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που προέρχονται από όλες τις 13 ομάδες που περικλείονται από GECCO και CCFR (Πίνακας 3). Συγκρίναμε επίσης τις εκτιμήσεις που προέρχονται από τα μοντέλα μόνο με τις GRS-proximalVDRE και GRS-nonproximalVDRE σκορ με μοντέλα που περιέχουν τόσο GRSs (μοντέλα υπό όρους) και δεν τήρησε μια ουσιαστική διαφορά. Δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ ενός GRS-VDR (πολυμεταβλητή OR, 1,12? 95% CI 1.06, 1.19), και μια GRS-nonproximalVDRE (πολυμεταβλητή OR, 1,10? 95% CI 1.06, 1.14) (p-ετερογένεια = 0,52).

η

Σύμφωνα με προηγούμενες αναφορές μας [23], [32], παρατηρήσαμε μια αντίστροφη σχέση μεταξύ της 25 (OH) D και CRC σε μια μετα-ανάλυση των αποτελεσμάτων από τις τρεις ομάδες (Πίνακας 4) . Σε σύγκριση με τα άτομα στο χαμηλότερο τεταρτημόριο της 25 (ΟΗ) D, οι άνδρες και οι γυναίκες στο υψηλότερο τεταρτημόριο είχαν μια πολυπαραγοντική OR για CRC 0.63 (95% CI 0,48 – 0,82? Ρ-τάση & lt? 0.001), και για τα άτομα με υψηλότερα επίπεδα 25 (ΟΗ) D (≥ 32 ng /mL) σε σύγκριση με χαμηλότερα επίπεδα, την πολυμεταβλητή OR ήταν 0,79 (95% CI 0,65 – 0,98? p = 0.03)

η

Οι δοκιμές των πολλαπλασιαστικών αλληλεπιδράσεις μεταξύ. συνεχής GRSs και συνεχής 25 (ΟΗ) D δεν απέδωσε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα, ούτε δοκιμές των πολλαπλασιαστικών αλληλεπιδράσεις μεταξύ GRSs και βιταμίνης D που χαρακτηρίζονται από ένα όριο 32 ng /mL. Ομοίως, οι εκτιμήσεις κινδύνου που συνδέεται με GRS31 δεν διαφέρουν ανάλογα με το τεταρτημόριο της βιταμίνης D (phet = 0,98) (Σχήμα 1).

δεν έδειξε καμία απόδειξη για την μεταβολή στις εκτιμήσεις κινδύνου CRC συνδέονται με GRS-31, στρωματοποιημένη σε όλη την τεταρτημόρια της 25 (ΟΗ) D (phet = 0,98)

η

Συζήτηση

υπάρχουν σοβαρές αποδείξεις που υποστηρίζουν μια αντίστροφη σχέση μεταξύ κυκλοφορούντων 25 (OH) D και του κινδύνου CRC.? μετα-αναλύσεις και συστηματικές ανασκοπήσεις έχουν παρατηρήσει ένα 50% χαμηλότερο κίνδυνο CRC συγκρίνοντας τα ακραία πεμπτημόρια της 25 (ΟΗ) D [21], [24]. Αρκετοί μηχανισμοί έχει πιθανολογηθεί ότι αποτελούν τη βάση της σχέσης αυτής, μερικά από τα οποία μπορεί να είναι κοινή για οδούς που συνδέονται με τις υποθετικές λειτουργικές συνέπειες της ευαισθησίας CRC SNPs πλησίον VDR-DNA θέσεις πρόσδεσης. Επιπλέον, η βιταμίνη D σηματοδότηση λαμβάνει χώρα μέσω της σύνδεσης της δραστικής μορφής 1,25 (ΟΗ) D στον υποδοχέα D πυρηνικό βιταμίνη (VDR) κατά μήκος συγκεκριμένων γονιδιωματικές αλληλουχίες γνωστές ως στοιχεία απόκρισης βιταμίνης D (VDREs),), που δρουν για να ενεργοποιήσουν ή να καταστείλουν γονίδιο μεταγραφής [25]. Στη μελέτη μας του 1895 περιπτώσεις CRC και 2806 ελέγχους ένθετα μέσα σε τρεις υποψήφιους ομάδες, δεν παρατηρήσαμε στατιστικά σημαντικές ενδείξεις για αλληλεπίδραση ανάμεσα CRC γενετικούς δείκτες, συμπεριλαμβανομένων των 3 CRC SNPs που εντοπίστηκαν σε προηγούμενο chip-επόμενα ανάλυση ως δίπλα στο VDR-DNA θέσεις πρόσδεσης, και το πλάσμα 25 (OH) D στο CRC κίνδυνο, παρά παρατηρώντας αυξημένο κίνδυνο για CRC συνδέονται με GRSs και μια αντίστροφη σχέση μεταξύ κυκλοφορούντων 25 επίπεδα (OH) D και CRC. [26].

Η έλλειψη σημαντικής αλληλεπίδρασης μεταξύ 25 (ΟΗ) D και η γενετική προδιάθεση για CRC μπορεί να έχει διάφορες εξηγήσεις. Κατ ‘αρχάς, μονοπάτια που σχετίζονται με CRC ευαισθησία τόπους μπορεί στην πραγματικότητα να είναι διακριτές ή επικαλύπτονται ελάχιστα με τους μηχανισμούς που σχετίζονται με τη βιταμίνη D. Δεύτερον, GRS μας και μόνο μέτρων από το πλάσμα 25 (ΟΗ) D μέτρα μπορεί να είναι σχετικά αδρανείς ή ελλιπείς δείκτες των σχετικών βιολογικών οδών κοινόχρηστο με γενετική προδιάθεση και βιταμίνη D. Τρίτον, κατασκευάσαμε GRSs ενημερωθεί από τα αποτελέσματα μιας μελέτης από λειτουργικής Ramagopalan et al. που εφαρμόζεται chip-επόμενα σε λεμφοβλαστοειδή κύτταρα που έλαβαν θεραπεία με καλσιτριόλη για 36 ώρες για να αποδείξει επακόλουθη διαφορική σύνδεση της δέσμευσης με τρεις συγκεκριμένους τόπους ευαισθησία CRC [26] υποδοχέα της βιταμίνης D. Ωστόσο, μια ξεχωριστή μελέτη που χρησιμοποιεί τσιπ Seq σε μονοκύτταρα επεξεργάστηκε με καλσιτριόλη για 40 λεπτά βρέθηκε μόνο το 18% των θέσεων πρόσδεσης VDR-καλσιτριόλη διεγείρεται κοινά με εκείνα που παρατηρούνται σε Ramagopalan et al. [37], [38]. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ρύθμιση του γονιδίου-στόχου VDR μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τον τύπο κυττάρων ή /και της διάρκειας της έκθεσης της βιταμίνης D που μπορεί να είναι δύσκολο να εκτιμηθεί με τη χρήση κυκλοφορούν μέτρα της 25 (OH) D.

Η μελέτη μας έχει πολλές αντοχές. Κατ ‘αρχάς, η διαθεσιμότητα των δύο γενετικών πληροφοριών και prediagnostic μέτρα πλάσματος 25 (OH) D σε τρεις ομάδες μας επιτρέπεται, με τις γνώσεις μας, η πρώτη ανάλυση της επίδρασης της CRC ευαισθησία τόπους σύμφωνα με μια ολοκληρωμένη βιοδείκτη της περιβαλλοντικής καθοριστικός παράγοντας της CRC κινδύνου . Δεύτερον, αρκετά μεγάλο μέγεθος δείγματος μας παρέχεται ατομική SNP και ενώσεις GRS που ήταν παρόμοια με την κατεύθυνση και το μέγεθος με τις εκτιμήσεις από μεγαλύτερες ομάδες, συμπεριλαμβανομένης της κοινοπραξίας GECCO και CCFR. Αναγνωρίζουμε τους περιορισμούς της μελέτης μας, συμπεριλαμβανομένης μιας ενιαίας μέτρησης 25 (ΟΗ) D που δεν μπορεί να αντανακλά καθεστώς του επί μακρόν βιταμίνης D ή τα ιστού-ειδικές επιδράσεις της βιταμίνης D. Είχαμε επίσης ένα πιο περιορισμένο μέγεθος του δείγματος των συμμετεχόντων τόσο με γενετικές πληροφοριών και μέτρησαν τα επίπεδα της στο πλάσμα 25 (OH) D.

Εν ολίγοις, σε αυτή τη μεγάλη μελέτη περιπτώσεων CRC και τους ελέγχους που χαρακτηρίζεται για τη γενετική ευαισθησία στις CRC με prediagnostic μετρήσεις της 25 (ΟΗ) D επίπεδα, δεν το κάναμε παρατηρούμε ενδείξεις για την τροποποίηση της γενετικής προδιάθεσης για CRC ανάλογα με την κατάσταση της βιταμίνης D.

Ευχαριστίες

θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε τους συμμετέχοντες και το προσωπικό της μελέτης Nurses ‘Health, Επαγγελματιών Υγείας Συνέχεια μελέτη και μελέτη Υγείας Ιατρών »για την πολύτιμη συμβολή τους, καθώς και τα ακόλουθα μητρώα καρκίνου του κράτους για τη βοήθειά τους: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, ΙΑ, KY, LA, ME, MD, ΜΑ, MI, NE, ΝΗ, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, Ή, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Οι συγγραφείς αναλαμβάνουν την πλήρη ευθύνη για τις αναλύσεις και την ερμηνεία αυτών των δεδομένων.