Αφηρημένο

Ιστορικό

Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με το αν η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT) σχετίζεται με τα καρδιαγγειακά νοσήματα (CVD) και καρδιαγγειακής θνησιμότητας (CVM). Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να καθορίσει το ρόλο του ADT για τον καρκίνο του προστάτη (PCA) στην ανάπτυξη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (CVD και CVM).

Μέθοδοι και Ευρήματα

Πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση από τον πληθυσμό με βάση μελέτες παρατήρησης σύγκριση ADT vs ελέγχου με στόχο τη θεραπεία του προστάτη σε ασθενείς με προστάτη, αναφέρουν είτε CVD ή CVM ως αποτέλεσμα. Εκδόσεις αναζητήθηκαν χρησιμοποιώντας Medline, Embase, Cochrane Library Κεντρικό Μητρώο μελέτες παρατήρησης βάσης δεδομένων μέχρι 31 του Μαΐου 2014, καθώς και συμπληρωματικές έρευνες στις δημοσιεύσεις από δυνητικά σχετικά περιοδικά. 6 μελέτες ταυτοποιήθηκαν με συνολικά 129.802 ADT χρήστες και 165.605 έλεγχοι διερεύνηση της σχέσης μεταξύ του ADT και CVD. Η συχνότητα εμφάνισης της καρδιαγγειακής νόσου ήταν 10% υψηλότερη σε ADT ομάδες, αν και δεν παρατηρήθηκε σημαντική συσχέτιση (HR = 1,10, 95% ΚΠ: 1,00 – 1,21? P = 0,06). Για διαφορετικούς τύπους ADT, CVD σχετιζόταν με γοναδοτροπίνη που απελευθερώνει την ορμόνη (GnRH) (HR = 1,19, 95% ΚΠ: 1,04 – 1,36? P & lt? 0.001) και GnRH συν στόματος αντι-ανδρογόνο (AA) (HR = 1,46, 95% ΠΙ : 1.3 – 2.8? Ρ = 0,04), αλλά όχι μόνο με ΑΑ ή ορχεκτομή. Για CVM, 119.625 ADT χρήστες και 150.974 έλεγχοι από 6 επιλέξιμες μελέτες συμπεριλήφθηκαν, συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι ADT συνδέθηκε με CVM (HR = 1,17, 95% ΚΠ: 1,04 – 1,32? P = 0,01). Σημαντικά αυξημένη CVM επίσης ανιχνευθεί σε GnRH και GnRH συν ομάδες ΑΑ. Όταν οι ασθενείς λάμβαναν άλλες θεραπείες (π.χ. προστατεκτομή και ακτινοθεραπεία) έχουν αποκλειστεί από την εξέταση, πιο αυξημένη καρδιαγγειακή νόσο (HR = 1,19, 95% ΚΠ: 01.08 – 01.30? P & lt? 0.001) και CVM (HR = 1,30, 95% ΠΙ: 1.13- 1,50? P & lt? 0.001) βρέθηκαν σε άντρες που έλαβαν ADT μονοθεραπεία

Συμπεράσματα

ADT συνδέεται τόσο με CVD και CVM.. Ιδιαίτερα, GnRH μόνη της και GnRH συν AA μπορεί να αυξήσει σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με προστάτη

Παράθεση:. Zhao J, Zhu S, η Sun L, Meng F, Zhao L, Zhao Y, et al. (2014) στέρησης ανδρογόνων θεραπεία για καρκίνο του προστάτη συνδέεται με την καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνησιμότητα: μια μετα-ανάλυση των βασισμένη στον πληθυσμό μελέτες παρατήρησης. PLoS ONE 9 (9): e107516. doi: 10.1371 /journal.pone.0107516

Επιμέλεια: Νατάσα Κυπριανού, Πανεπιστήμιο του Κεντάκι College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 19 Ιούνη του 2014? Αποδεκτές: 12 Αύγ, 2014? Δημοσιεύθηκε: 29 Σεπτεμβρίου του 2014

Copyright: © 2014 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση: Το έργο χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Πρόγραμμα Βασικής Έρευνας της Κίνας (δεν χορηγούν 2012CB518304.) Και το Διεθνές S & amp? Πρόγραμμα Συνεργασίας Τ της Κίνας (. ISTCP) (δεν χορηγούν. S2012GR0142). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη (PCA) παραμένει ένα από τα πιο κοινός τύπος των στερεών κακοήθειας και η δεύτερη κύρια αιτία όλων των θανάτου από καρκίνο στους άνδρες στις ΗΠΑ [1]. Βασικές μελέτες [2], [3] κατέδειξε ότι η ανάπτυξη και αύξηση των κυττάρων προστάτη εξαρτώνται από ανδρογόνα. Από τότε, η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων (ADT), έχει ολοένα και χρησιμοποιείται ως θεραπεία του προστάτη

Παρά καλά αναγνωρισμένη αποτελεσματικότητά του, ADT δεν είναι ένα αβλαβές θεραπεία:. Μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου (CVD) και την καρδιαγγειακή θνησιμότητα (CVM). Μια πανεθνική μελέτη κοόρτης [4] έδειξαν ότι ADT είναι σημαντικά σχετίζεται με μια μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου. Μια άλλη μελέτη [5] ανέφεραν αυξημένο κίνδυνο ΜΣΕ σε μια μέση παρακολούθηση 2,6 χρόνια σε άνδρες που έλαβαν θεραπεία με αγωνιστές της ορμόνης απελευθέρωσης γοναδοτροπίνης (HR, 1,28, 95% CI, 1,05 έως 1,57).

Αντικρουόμενες αποτελέσματα αναφέρθηκαν σε κάποιες άλλες εργασίες. Μια μελέτη κοόρτης βασισμένη στον πληθυσμό διαπιστώθηκε ότι ADT δεν συσχετίστηκε με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αιφνίδιου καρδιακού θανάτου [6]. Ιδιαίτερα, μια μετα-ανάλυση [7] από 8 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs) περίπου καρδιακού θανάτου που σχετίζονται με την ADT σε ασθενείς με εντοπισμένο προστάτη επέστησε ένα μη σημαντικό συμπέρασμα που ADT έτειναν να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CVM (RR, 0,93 ? 95% CI, 0,79 – 1,10?

P = 0,41

). Αλλά η εγκυρότητα των αποτελεσμάτων σε αυτό το μετα-ανάλυσης ήταν ύποπτος [8], λόγω της παρακάτω σφάλμα: (1) ADT χορηγήθηκε για ένα χρονικό διάστημα που ήταν λιγότερο από ό, τι κατά τη διάρκεια της συλλογής δεδομένων σε 6 από τις 8 μελέτες, εισάγοντας έτσι χρονισμού προκατάληψη? (2) 4 από τις μελέτες [9] – [12] στη μετα-ανάλυση έχουν μόλυνση προκατάληψη, πολλοί ασθενείς στην ομάδα ελέγχου έλαβαν τελικά ADT? (3) 6 μελέτες έχουν σύγχυσης προκατάληψη, περισσότεροι από ένας τύπος του ADT χρησιμοποιήθηκε σε ομάδες θεραπείας, αλλά η ανάλυση υποομάδας των διαφορετικών τύπων ADT δεν πραγματοποιήθηκε. Λόγω όλων αυτών των προκαταλήψεων που αναφέρονται παραπάνω, δεν είναι σωστό να χρησιμοποιήσει τυχαιοποιημένες μελέτες για να ελεγχθεί αν υπάρχει ή όχι συσχέτιση μεταξύ ADT και CVM. Επιπλέον, ως μια σπάνια αρνητική επίδραση (12.9 /1000 άτομα-έτη [13]), καρδιαγγειακά συμβάματα δεν είναι τα κύρια παράμετρο τυχαιοποιημένες μελέτες επικεντρώνονται πάντα. Για τους σκοπούς της διερεύνησης σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, είναι πιο αξιόπιστη για να εκτελέσει μια μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης μεγάλης κλίμακας με μακρά διάρκεια της παρακολούθησης, υψηλή ποιότητα σχεδιασμού και της εφαρμογής [14].

με βάση την αντιπαράθεση αυτής της κλινικής θέμα και τον περιορισμό στη μετα-ανάλυση των RCT για την έρευνα δυσμενείς επιδράσεις, μια ολοκληρωμένη μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης βάσει πληθυσμού έγινε από την ερευνητική ομάδα μας για να διερευνήσει αν ADT, καθώς και διάφορα είδη Αυτή η θεραπεία συνδέεται με καρδιαγγειακά νοσήματα ή CVM σε ασθενείς με προστάτη.

Μέθοδοι

στρατηγική Αναζήτηση και επιλογή Μελέτη

Μια συστηματική έρευνα του MEDLINE, EMBASE και τη βάση δεδομένων Cochrane Library ήταν πραγματοποιείται μέσω 31 Μαΐου

ου, το 2014, χρησιμοποιώντας όλους τους δυνατούς συνδυασμούς των παρακάτω λέξεις-κλειδιά:

καρκίνο του προστάτη

ή

όγκου του προστάτη

ή

καρκίνωμα του προστάτη

,

ανδρογόνων

και

στέρηση

ή

καταστολής των ανδρογόνων

ή

ενδοκρινική θεραπεία

? και

καρδιαγγειακή

ή

έμφραγμα του μυοκαρδίου

ή

στεφανιαία νόσο

ή

καρδιακού θανάτου

ή

καρδιοπάθεια

(Μέθοδοι S1 στο Αρχείο S1). Για να εκτελέσετε την εκτεταμένη αναζήτηση, δεν υπήρχε καμία γλώσσα, το έτος δημοσίευσης, ή άλλο όριο που χρησιμοποιείται. Οι αναφορές του περιλαμβάνονται μελέτες και αφηγηματικά σχόλια αναζητήθηκαν για τις πιθανές μελέτες

Συμπεριλαμβάνεται μελέτες περιορίστηκαν σε μελέτες παρατήρησης που πρέπει να πληρούν όλα τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης:. (1) Ο τύπος των μελετών θα πρέπει να είναι βασισμένη στον πληθυσμό ομάδα ή ένθετα περίπτωση ελέγχου χωρίς προκαταλήψεις θέματα επιλογής? (2) Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με προστάτη? (3) Οι ομάδες παρέμβασης που χρησιμοποιείται ADT μόνο ή ADT συν άλλες θεραπείες? (4) Οι ασθενείς στις ομάδες ελέγχου δεν έλαβε ποτέ ADT? (5) Η μελέτη πρέπει είτε να εκτιμήσεις του κινδύνου έκθεσης με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ), ή να αναφέρετε επαρκή στοιχεία για να εκτιμήσει αυτά? (6) Περιλαμβάνονται οι μελέτες έπρεπε να παρέχει συγκριτικά στοιχεία. Εάν περισσότερα από ένα χαρτί εντοπίστηκαν από την ίδια βάση δεδομένων, το πιο μετρήσιμο (πλήρης ή πρόσφατη) έκθεση των εν λόγω άρθρων επιλέχθηκε για ανάλυση.

Εξαγωγή δεδομένων και Αξιολόγησης της Ποιότητας

Όλα τα δεδομένα από επιλέξιμες δημοσιεύσεις εξάγονται προσεκτικά ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς (Zhao & amp? Zhu), και όλες οι διαφωνίες επιλύθηκαν από το τρίτο κριτικός (Niu) μέχρι συναίνεση επιτεύχθηκε σε όλα τα στοιχεία. Είμαστε επιθεωρούνται αναλύσεις των επιμέρους στοιχείων συμμετέχοντα για τη συνοχή με κάθε δημοσίευσε εκθέσεις για να εξασφαλιστεί ότι τα δεδομένα έχουν ενσωματωθεί σωστά σε αυτή την μετα-ανάλυση. Για περιλαμβάνεται κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες θεωρήθηκε: πρώτο συγγραφέα όνομα, το χρόνο και ερευνητικό ίδρυμα της μελέτης, ο αριθμός της υπόθεσης και του ελέγχου ασθενείς, διάμεση ηλικία των ασθενών, τη διάρκεια της παρακολούθησης, κριτήρια ένταξης, η θεραπεία και στις δύο ομάδες, είδη και τη διάρκεια της ADT, ορισμός των καρδιαγγειακών επεισοδίων, αναλογίες κινδύνου (HR) ή αναλογίες κινδύνου (ΕΑ) και τα αντίστοιχα 95% των πιστωτικών ιδρυμάτων της εκτιμήσεις σε κάθε συγκρίσεις, ή οι πληροφορίες που απαιτούνται για τον υπολογισμό αυτών. Ο ορισμός του καρδιαγγειακού συμβάματος ήταν σύμφωνο με την περιγραφή σε κάθε επιλέξιμη μελέτη. Οποιοσδήποτε τύπος ADT περιελήφθη στην μας μετα-ανάλυση που περιλαμβάνουν ορμόνη απελευθέρωσης γοναδοτροπινών (GnRH), αγωνιστές του στόματος αντι-ανδρογόνα (ΑΑ), ορχεκτομή, και σε συνδυασμό ADT (δύο ή περισσότεροι τύποι παραπάνω συνδυασμένα).

Επιλέξιμοι μελέτες ήταν αξιολογήθηκε από την κλίμακα του Newcastle-Ottawa αξιολόγησης της ποιότητας (NOS) [15]. Οι μελέτες παρατήρησης θεωρήθηκαν ότι είναι υψηλής ποιότητας εάν επιτευχθεί περισσότερο από έξι αστέρια. Εκτιμήσεις αντιμετωπίστηκαν αντίστοιχα από δύο κριτές (Zhao & amp? Zhu) και ασυμφωνίες συζητήθηκαν μέχρι να πληρούνται συμφωνίας. Επιπλέον, το επίπεδο των αποδεικτικών στοιχείων (LOE) όλων περιλαμβάνονται μελέτες αξιολογήθηκαν σύμφωνα με τις ταξινομήσεις από τον Phillips et al. [16].

Στατιστική Ανάλυση

Οι HRs χρησιμοποιήθηκαν για να συγκρίνουν όλες τις διχοτομικές μεταβλητές. Όπως περιγράφεται λεπτομερώς προηγουμένως [17], θα χρησιμοποιηθούν διαφορετικές μέθοδοι για την εκτίμηση των HRs σύμφωνα με τα δεδομένα που παρέχονται στις δημοσιεύσεις. Όταν δύο ή περισσότεροι τύποι ADT από μία μελέτη αντιστοίχως σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου ίδιο (π.χ. GnRH vs Ελέγχου και ΑΑ vs Control), χρησιμοποιήσαμε τυχαίων επιδράσεων μετα-ανάλυση για να συνδυάσει αυτά τα διαφορετικά είδη ADT ομάδων όπως είναι απαραίτητο.

Q στατιστική Cochrane του [18] χρησιμοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η στατιστική ετερογένεια μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες. Επιπλέον, ασυνέπεια ποσοτικά με

I

2 Στατιστική (100% × [(Q-DF) /Q]), και μια υψηλότερη τιμή υποδεικνύει μεγαλύτερο βαθμό ετερογένειας [19]. Η υπόθεση της ομοιογένειας θεωρήθηκε άκυρη για

P

& lt? 0,05. Με τη μέθοδο Der-Simonian και Laird, τυχαίων δράσεων μοντέλο χρησιμοποιήθηκε καμία σημασία αν δεν παρατηρήθηκε ή όχι ετερογένεια.

Begg δοκιμασία προσαρμοσμένη βαθμό συσχέτισης [20] και τη δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Egger [21] χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση προκατάληψη δημοσίευση. Οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη Διαχείριση κριτική (έκδοση 5.2? Η συνεργασία Cochrane, Oxford) και STATA (έκδοση 11.0? Κόλετζ Στέισον, Τέξας). Δύο ουρά

P

& lt?. 0.05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική

Αναλύσεις υποομάδες

Για να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση των προηγούμενων θεραπειών (π.χ. ακτινοθεραπεία, προστατεκτομή, κλπ) , αναλύσεις της μονοθεραπείας με ADT vs άγρυπνο αναμονής ή ενεργή επιτήρηση (WW /AS) για καρδιαγγειακά συμβάματα ιδιαίτερα πραγματοποιήθηκαν. μονοθεραπεία ADT ορίστηκε ως θεραπεία σε ομάδα παρέμβασης ήταν μόνο ADT χωρίς άλλες προηγούμενες θεραπείες. Επιπλέον, αναλύσεις υποομάδων για διαφορετικούς τύπους ADT (π.χ. GnRH, AA, GnRH + AA και ορχεκτομή) έναντι των μη-ADT έγιναν για την ελαχιστοποίηση των υφιστάμενων ετερογένεια.

Αποτελέσματα

Λογοτεχνία Αναζήτηση και Χαρακτηριστικά η Συμπεριλαμβάνεται Μελέτες

Μετά την αφαίρεση 269 αντίγραφα, εντοπίσαμε 836 μοναδικά αντικείμενα από το Medline, Embase και Cochrane Library. Στη συνέχεια αποκλείονται 788 μελέτες, με την προσεκτική ανάγνωση του τίτλο και την περίληψη. Με βάση την πλήρη προβολή κειμένου από τα υπόλοιπα 48 άρθρα, έχουμε απομακρυνθεί περαιτέρω 9 μελέτες, οι οποίες δεν αναφέρουν καρδιαγγειακά συμβάντα, όπως τελικό σημείο και 9 με ADT χρησιμοποιούνται επίσης στην ομάδα ελέγχου. Επιπλέον, 14 τυχαιοποιημένες μελέτες αποκλείστηκαν από τη μελέτη μας. Για τις υπόλοιπες 16 μελέτες, μια μελέτη [22] αποκλείστηκε για τη χρήση της ίδιας βάσης όπως Punnen et al. [23] με λιγότερο πλήρη δεδομένα. Ένα [24] από αυτές τις τέσσερις μελέτες [4], [13], [24], [25] χρησιμοποιώντας την ίδια βάση δεδομένων συμπεριλήφθηκαν λόγω της πιο πλήρη και πρόσφατα δεδομένα. Εν τω μεταξύ, ανάμεσα σε άλλες τρεις μελέτες [26] – [28]. Προέρχονται από την ίδια βάση δεδομένων, Hemelrijck et al του [28] συμπεριλήφθηκε επιτέλους για τα πλήρη στοιχεία. Δύο [29], [30] εξαιρέθηκαν επειδή η βάση δεδομένων δεν ήταν βασισμένη στον πληθυσμό. Το τελευταίο [31] είχε αποκλειστεί εξαιτίας της προκατάληψης επιλογής (μόνο οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με εξωτερική ακτινοβολία περιλήφθηκαν). Τέλος, 7 μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση (Σχήμα 1). Όλα τα έγγραφα που χρησιμοποιούνται στην ανάλυση μας είχαν δημοσιευθεί στην αγγλική γλώσσα. Λίστα αποκλεισμένων άρθρα πλήρους κειμένου με λόγους που φαίνονται στον Πίνακα S1 στο S1 αρχείου. Μεταξύ αυτών είναι επιλέξιμες μελέτες, μία [32] ήταν ένθετα μελέτη ασθενών-μαρτύρων, όλοι οι άλλοι ήταν ομάδα μελετών. Ώρες και 95% ΠΙ αναφέρθηκαν σε δύο μελέτες [6], [23] ήταν άμεσα εξάγεται.

Η

Αναζήτηση των αναφορών που αναφέρονται στο σχόλια δεν απέδωσε καμία περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση. Πίνακας 1 και Πίνακας 2 συνοψίζονται τα χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες για καρδιαγγειακά νοσήματα και CVM. Τα αποτελέσματα της αξιολόγησης της ποιότητας σύμφωνα με το NOS φαίνονται στον Πίνακα S2 σε S1 αρχείου. Όλες οι επιλέξιμες οι μελέτες ήταν υψηλής ποιότητας με βάση NOS με τα αποτελέσματα κυμαίνονταν από έξι σε εννέα αστέρια. LOE όλων των μελετών ήταν 2α.

Η

Σύνδεσης μεταξύ ADT και CVD

Έξι μελέτες [5], [6], [24], [28], [32 ], [33] εντοπίστηκαν να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ ADT και CVD. Τα στοιχεία από πέντε μελέτες [5], [24], [28], [32], [33] ήταν διαθέσιμα για την υποομάδα-αναλύσεις σύγκριση διαφορετικών τύπων ADT με έλεγχο: τρία [5], [28], [32] ήταν διαθέσιμες για ΑΑ και GnRH συν AA, τέσσερις [5], [24], [28], [32] για την GnRH και πέντε [5], [24], [28], [32], [33] για την ορχεκτομή. Μεταξύ 129.802 ADT χρήστες, 23.126 (17,8%) ανέπτυξαν καρδιαγγειακά νοσήματα σε σύγκριση με 26.536 γεγονότα (16,0%) μεταξύ των 165.605 μη-ADT χρηστών (HR = 1,10? 95% CI, 1,00 – 1,21?

P

= 0,06? Εικόνα 2α). Όπως φαίνεται στο Σχήμα S1a στο αρχείο S1, αναλύσεις υποομάδων για διαφορετικούς τύπους ADT δήλωσε ότι CVD σχετιζόταν τόσο με GnRH (HR = 1,19? 95% CI 1,04 – 1,36?

P

= 0,010) και GnRH συν AA (HR = 1,46? 95% CI 01.03 – 02.08?

P

= 0,04), αλλά όχι με ΑΑ και μόνο (HR = 0,94? 95% CI 0,85 – 1,03?

P

= 0,16) ή ορχεκτομή (HR = 1,15? 95% CI 0,92 – 1,43?

P

= 0,23). Λεπτομέρειες της μετα-αναλύσεις για κάθε τύπο ADT έγιναν φαίνεται στο σχήμα S2 σε S1 αρχείου.

Η

Σύνδεσης μεταξύ ADT και CVM

Έξι μελέτες [5], [6], [ ,,,0],23], [24], [28], [32] που περιλαμβάνουν 119.625 ADT χρήστες και 150.974 έλεγχοι ταυτοποιήθηκαν για την ανάλυση του κινδύνου που σχετίζονται με την CVM ADT. Τέσσερις μελέτες [5], [24], [28], [32] ήταν διαθέσιμα για την υποομάδα-αναλύσεις σύγκριση διαφορετικών τύπων ADT με έλεγχο: τρία [5], [28], [32] ήταν διαθέσιμα για ΑΑ και GnRH συν AA? τεσσάρων [5], [24], [28], [32] για την GnRH και ορχεκτομή. Συνολικά 13.995 γεγονότα CVM συνέβη στην ADT ομάδα, αντιπροσωπεύοντας το 11,7% των χρηστών του ADT. Στην ομάδα ελέγχου, υπήρχαν 13.645 γεγονότα CVM, με τη συνολική επίπτωση 9,0%. Συνολικά ανάλυση έδειξε ότι ADT συσχετίστηκε σημαντικά με CVM (HR = 1,17? 95% CI, 1,04 – 1,32?

P

= 0,01? Σχήμα 2β). Υποομάδα-αναλύσεις για διαφορετικούς τύπους ADT επίσης απευθύνεται. παρατηρήθηκαν σημαντικά αυξημένους κινδύνους του CVM τόσο GnRH (HR = 1,36? 95% CI 1,10 – 1,68?

P

= 0.004), GnRH συν ΑΑ ομάδες (HR = 1,44? 95% CI 1,33 – 1,57?

P & lt?

0.001), και η ομάδα ορχεκτομή (HR = 1,69? 95% CI 1,06 – 2,71?

P

= 0,03). Μη σημαντικά αυξημένο κίνδυνο CVM ανιχνεύθηκε σε ΑΑ μόνο (HR = 0,95? 95% CI 0,70 – 1,27?

P = 0,72

? Σχήμα S1b σε S1 File). Λεπτομέρειες της υποομάδας-αναλύσεις που φαίνεται στο Σχήμα S3 στο S1 αρχείου.

ADT Μονοθεραπεία vs WW /AS για καρδιαγγειακά νοσήματα και CVM

Η θεραπεία της ακτινοθεραπείας ή προστατεκτομή χρησιμοποιήθηκε και στις δύο ομάδες ADT και ελέγχου ορισμένες μελέτες [23], [28]. Προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η επίδραση των προηγούμενων θεραπειών, επιχειρήσαμε να αποκλείσει ασθενείς που λαμβάνουν ακτινοθεραπεία ή προστατεκτομή. Στη συνέχεια, η σύγκριση της μονοθεραπείας με ADT vs WW /AS απευθυνόταν. Τρεις [5], [28], [32] συμπεριλήφθηκαν για έκβαση της CVD. Συνολικά 9.453 συμβάντα καταγράφηκαν, που περιέχει 5.542 από 39.465 ADT χρήστες και 3.911 από 43.684 WW /AS ομάδες. Συγκεντρωτικά αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η μονοθεραπεία με ADT αύξησε σημαντικά τον κίνδυνο της καρδιαγγειακής νόσου (HR = 1,19, 95% CI: 01.08 – 01.30,

P

= 0,0004? Σχήμα 3α). Τέσσερις [5], [23], [28], [32] συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση για CVM. Μεταξύ 40.552 ADT χρήστες, 2988 αναπτύχθηκε CVM σε σύγκριση με το 1414, μεταξύ 44.190 ασθενών με WW /AS. Τα συγκεντρωτικά στοιχεία έδειξαν ADT συσχετίστηκε σημαντικά με CVM, και η συχνότητα εμφάνισης ήταν κατά 30% υψηλότερη από ό, τι WW /AS (HR = 1,30, 95% CI: 1,13 – 1,50,

P

= & lt? 0.001, Εικόνα 3β).

Η

σύνδεσης μεταξύ ADT και AMI

οι ορισμοί της καρδιαγγειακής νόσου στις επιλέξιμες μελέτες δεν ήταν πανομοιότυπες: περίπου [32], [33] διερευνηθεί μόνο το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ), αλλά κάποιοι άλλοι [5], [28] επικεντρώθηκε στην ισχαιμική καρδιακή νόσο, συμπεριλαμβανομένων ΑΜΙ. Προκειμένου να μειωθεί η επιρροή των ασυνεπής τελικών σημείων για τη σύναψη μας, η σύγκριση της AMI που σχετίζονται με την ADT vs πραγματοποιήθηκε έλεγχος. Έξι μελέτες [5], [6], [24], [28], [32], [33] με ταυτοποιήθηκαν 129802 ADT χρήστες και 165.605 ελέγχους. Οι λεπτομέρειες που περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα S3 στο S1 αρχείου. Τα διαθέσιμα στοιχεία έδειξαν ότι ADT είχαν θετικό αλλά όχι στατιστικά σημαντικές αρνητικές επιπτώσεις στη AMI (HR: 1,10, 95% CI, 0,97 – 1,26?

P

= 0,14? Σχήμα S4 στο S1 αρχείου). Όσον αφορά τις αναλύσεις υποομάδων για διαφορετικούς τύπους ADT, σημειώσαμε μια θετική συσχέτιση μεταξύ της GnRH και η AMI (HR = 1,20, 95% CI, 1,05 – 1,38?

P

= 0,008). Αντίθετα, η θεραπεία με ΑΑ και μόνο θα μπορούσε ακόμη και να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης της AMI (HR = 0,88, 95% CI, 0,81 – 0,96?

P

= 0,002? Σχήμα S5 στο S1 αρχείου).

δημοσίευση Bias

κατά την εκτίμησή μας για μεροληψία δημοσίευσης, οικόπεδα χωνί έδειξε ισορροπία, με τα σημεία διανομής γύρω από τις κάθετες, που δείχνει καμία προφανή μεροληψία δημοσίευσης (Σχήμα S6 στο αρχείο S1). Επιπλέον, πραγματωθούν τα δεδομένα από Begg και δοκιμές Egger του suppoted επίσης δεν επέδειξε μεροληψία δημοσίευσης (Πίνακας S4 στο αρχείο S1).

Συζήτηση

Παρά το γεγονός ότι τα δεδομένα έχουν συσσωρευτεί τα τελευταία χρόνια, οι κλινικές θέμα του καιρού ADT αυξήσεις ο κίνδυνος καρδιαγγειακών επεισοδίων παραμένει αβέβαιη. Η προηγούμενη μετα-ανάλυση [7] βασίζονται σε 8 τυχαιοποιημένες μελέτες, που δημοσιεύτηκαν για το ίδιο θέμα όπως η δική μας, συλλέγονται πληροφορίες από έναν πληθυσμό 4.141 ασθενείς με τοπικά προστάτη και βρήκε ένα μη σημαντικό αποτέλεσμα με τάση επωφελήθηκε ADT. Ωστόσο, μας μετα-ανάλυση που ενσωματώνει μελέτες παρατήρησης 6 μεγάλης κλίμακας με 295.407 συμμετέχοντες έδειξαν ότι ADT συσχετίσθηκε με στατιστικά αυξημένη CVM και μια τάση να αυξάνουν τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Η άμεση αποδεικτικά στοιχεία που παρέχονται από Tsai et al [22], αναφέρουν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ΜΣΕ σε μια μέση παρακολούθηση 3,8 χρόνια σε ADT χρήστες με προστάτη (adjusted HR, 2.6, 95% CI, 1.4 – 4.7). Μια άλλη μελέτη [4] με 22.816 ασθενείς παρουσίασαν 20% υψηλότερο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς προστάτη που έλαβαν ADT για τουλάχιστον 1 έτος σε σύγκριση με παρόμοια άνδρες που ποτέ δεν έλαβαν ADT.

Σύμφωνα με την 2012 Εθνική Ολοκληρωμένη κατευθυντήριες γραμμές Δίκτυο Καρκίνου [34], ο σκοπός του ADT είναι η μείωση της τεστοστερόνης του ορού στα συνιστώμενα επίπεδα τόσο χαμηλά όσο 50 ng /dl. Ωστόσο, η ανεπάρκεια τεστοστερόνης του ορού συνδέεται με πολυάριθμους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου, όπως τα αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας χοληστερόλη, προφλεγμονώδεις παράγοντες, το πάχος του αρτηριακού τοιχώματος και ενδοθηλιακή δυσλειτουργία [35] – [38]. Επιπλέον, προηγούμενες έρευνες [39], [40] έδειξαν ότι η ανεπάρκεια της τεστοστερόνης θα μπορούσε να αυξήσει το σωματικό λίπος μάζα, η υπέρταση και προπηκτική κατάσταση, καθώς και δραστηριότητα ινωδογόνο και ενεργοποιητή πλασμινογόνου τύπου αναστολέα 1 [41]. Μελέτες από ζωικά μοντέλα της αθηροσκλήρωσης έδειξαν ότι αορτική αθηροσκλήρωση αυξήθηκε μετά τον ευνουχισμό, η οποία είναι ένα αποτέλεσμα αναστέλλεται από την τεστοστερόνη [42], [43]. Βασικές έρευνες έχουν αποδείξει κατατεθεί λιπιδίων σε αορτική ρίζα μοντέλων ανδρογόνων ανεπάρκεια, η οποία είναι το πρώτο στάδιο της ανάπτυξης αθηρωματικής πλάκας [44]. Όλα αυτά που αναφέρονται παραπάνω υποστηρίζονται διαπίστωσή μας ότι ADT είναι ένας παράγοντας κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα. Εκτός από την καρδιαγγειακή νόσο, ADT συνδέεται επίσης με διάφορες παρενέργειες όπως είναι ο διαβήτης, η παχυσαρκία, μεταβολικό σύνδρομο, σαρκοπενία, οστεοπόρωση, και κάταγμα [45], [46].

Μεταξύ περιλαμβάνονται μελέτες, μία [6 ] με τους ασθενείς ηλικίας άνω των 66 ετών που υποβλήθηκαν σε συνεχή ADT για τουλάχιστον 6 μήνες ή διμερή ορχεκτομή ήταν ευδιάκριτα ασύμφωνα με τα ευρήματά μας, που δείχνουν ότι ADT δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΟΕΜ (HR = 0,91? 95% CI, 0.84- 1.00) ή CVM (HR = 0,96? 95% CI, 0,83 έως 1,10). Η ασυνέπεια ήταν πιθανό να οφείλεται στην προηγούμενη θεραπεία που έλαβε από ορισμένους ασθενείς και στις δύο ομάδες ADT και ελέγχου. Τα κριτήρια ένταξης των ασθενών (& gt? 66 χρόνια) και μακρά διάρκεια ADT (≥6 μήνες) μπορεί επίσης να επηρεάσει το αποτέλεσμα σε κάποιο βαθμό. Για να μειωθεί η προκατάληψη παρέμβαση, πραγματοποιήσαμε την ανάλυση υποομάδας σύγκριση ADT μονοθεραπεία με WW /AS για καρδιαγγειακά συμβάματα. Όταν ADT χρήστες έλαβαν προηγούμενες θεραπείες είχαν αποκλειστεί από την εξέταση, πιο σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και CVM βρέθηκαν σε άντρες που έλαβαν ADT μονοθεραπεία.

Λόγω των ποικίλων τύπων ADT που χρησιμοποιούνται σε διαφορετικές επιλέξιμες μελέτες, μπορεί να υπάρχει προκατάληψη στα αποτελέσματα της συνολικής-αναλύσεων. Προκειμένου να μειωθούν οι ετερογένειας, αναλύσεις υποομάδων σε διαφορετικούς τύπους ADT vs ελέγχου για καρδιαγγειακά νοσήματα και CVM διεξήχθησαν. Σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου και CVM συνδέθηκαν με δύο θεραπείες της GnRH και GnRH συν ΑΑ, αλλά όχι μόνο με ΑΑ ή προστατεκτομή. αγωνιστής GnRH μπορεί να είναι υπεύθυνη για την καρδιαγγειακή τοξικότητα όχι μόνο μέσω έμμεσο μηχανισμό, στον οποίο ο υπογοναδισμός διαδραματίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην έναρξη του μεταβολικού συνδρόμου, αλλά και μέσω της άμεσης μηχανισμού λόγω της πιθανής παρουσίας υποδοχέων GnRH στην καρδιά που οδηγεί σε χαμηλότερες καρδιακή συσταλτικότητα [ ,,,0],47]. Η άμεση απόδειξη που παρέχεται από Keating et al. [5], την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ της GnRH αγωνιστή και πρόσφατα διαγνωστεί CVD, ήταν σύμφωνα με τα ευρήματά μας ότι GnRH αγωνιστή θα μπορούσε να αυξήσει σημαντικά την καρδιαγγειακή νόσο (προσαρμοσμένη HR = 1,21, 95% CI: 1,06 – 1,39) και CVM (προσαρμοσμένη HR = 1,28, 95% CI:. 1,05 – 1,57)

Όσον αφορά την μετα-ανάλυση βασίζεται σε τυχαιοποιημένες μελέτες, ένα πρόσφατα δημοσίευσε μονοπάτι [48] αναφέρουν καρδιακού θανάτου που σχετίζονται με την ADT ενημερώθηκε. Ωστόσο, τα αποτελέσματα επηρεάστηκαν σχεδόν καθόλου (RR = 0,93? 95% CI, 0,79 – 1,09?

P

= 0,36? Σχήμα S7 στο S1 αρχείου). Σε σύγκριση με το μετα-ανάλυση από τυχαιοποιημένες μελέτες [7], αυτή η μετα-ανάλυση βασίζεται σε μελέτες παρατήρησης έχει μια σειρά από δυνατά. Κατ ‘αρχάς, συμπεριλάβαμε μόνο με βάση τον πληθυσμό μελετών παρατήρησης από την εθνική κλίμακα βάσεις δεδομένων με μακρά διάρκεια της παρακολούθησης. Δεύτερον, η προκατάληψη μόλυνση είναι πιθανό να έχουν ελαχιστοποιηθεί, επειδή όλοι οι ασθενείς που περιλαμβάνονται στις ομάδες ελέγχου δεν είχε ποτέ λάβει ADT. Τρίτον, όλα τα διαθέσιμα για τον υπολογισμό HRs ή ΕΑ δεδομένα προσαρμόστηκαν για τις διαφορετικές διάρκειες παρακολούθησης σε όλες αυτές περιλαμβάνονται οι μελέτες, αν δεν ήταν άμεσα δεδομένη. Επιπλέον, για το σκοπό της διερεύνησης σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου, η αξιοπιστία είναι πολύ υψηλότερο για να εκτελέσει μια μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης μεγάλης κλίμακας με μακρά διάρκεια της παρακολούθησης, υψηλή ποιότητα σχεδιασμού και της εφαρμογής [14]. Όλα αυτά που αναφέρονται παραπάνω γίνονται τα αποτελέσματα μας μετα-ανάλυση πιο αξιόπιστη.

Ωστόσο, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη ορισμένες εγγενείς περιορισμούς σε αυτό το μετα-ανάλυση. Πρώτον, όπως και σε όλες σχεδόν τις μετα-αναλύσεις, τα αποτελέσματα μπορεί να επηρεάζεται από μεροληψία της επιλογής. Στη μελέτη μας, προσχεδιασμένα στρατηγική αναζήτησης έγινε για να ελαχιστοποιηθεί η μεροληψία της επιλογής τόσο εκτεταμένη όσο θα μπορούσαμε, με ανεξάρτητη επιλογή και την εξόρυξη δεδομένων από 2 ξεχωριστά σχολιαστές. Μελέτες συμπεριλήφθηκαν χωρίς κανένα περιορισμό γλώσσα και συμπεριλαμβανομένων των μητρώων. Δεύτερον, ελλιπή δεδομένα σε μερικές μελέτες που περιλαμβάνονται μπορούν να επηρεάσουν την συνολικό αποτέλεσμα της μελέτης μας σε κάποιο βαθμό. HRs ή ΕΑ δεν δόθηκαν άμεσα σε ορισμένες εργασίες [28], [32], θα έπρεπε να τους υπολογίσουν μέσω του αριθμού των καρδιαγγειακών επεισοδίων και στις δύο ομάδες ADT και ελέγχου, ως αποτέλεσμα? όταν δύο ή περισσότερα είδη ADT ομάδων από μία μελέτη αντίστοιχα, σε σύγκριση με την ίδια ομάδα ελέγχου (π.χ. ΑΑ και μόνο vs ελέγχου, GnRH μόνη vs ελέγχου), χρησιμοποιήσαμε τυχαία επίδραση μετα-ανάλυση για να συνδυάσει αυτά τα διαφορετικά στοιχεία μαζί για compositing συνολικό αποτέλεσμα. Τρίτον, η ποικιλία των καρδιαγγειακών συμβάντων ορισμών σε διαφορετικές μελέτες μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα της συνολικής αναλύσεων. Προκειμένου να μειωθεί η προκατάληψη, επιβεβαιωτική ανάλυση υποομάδων για AMI κίνδυνο διεξήχθη. Τέταρτον, τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά των ασθενών (π.χ. ηλικία, παθολογική στάδια, συνοδά νοσήματα, ADT διάρκεια κ.λπ.) που μπορούν να συμβάλλουν στην εμφάνιση καρδιαγγειακών συμβαμάτων ήταν διαφορετική σε κάθε περιελάμβανε μελέτη, η οποία θα μπορούσε να συγχύσει ουσιαστικά τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται. Έτσι, διορθωμένα στοιχεία εξήχθησαν όταν θα είναι διαθέσιμα για να ελαχιστοποιηθεί η προκατάληψη. Επιπλέον, ένα ποσοστό των ασθενών που περιλαμβάνονται σε ορισμένες μελέτες [23], [28], [33] είχαν διαγνωστεί με μεταστατικό προστάτη, ενώ κάποιοι άλλοι ήταν τοπική ή περιφερειακή ασθένεια, η οποία μπορεί να επηρεάσει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων και η σημασία της ευρήματα. Ωστόσο, οι HRs δοθεί άμεσα σε δύο εκδόσεις [23], [33] έχουν ήδη ρυθμιστεί για τα αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών, συμπεριλαμβανομένων σταδίου καρκίνου του προστάτη. Επιπλέον, τυποποιημένα ποσοστά επίπτωσης και τυποποιημένα ποσοστά θνησιμότητας ήταν επίσης προσαρμοστεί για το στάδιο του καρκίνου του προστάτη στην άλλη μελέτη [28]. Ως εκ τούτου, η επίδραση της ανάμειξης των πληθυσμών του σταδίου καρκίνου του προστάτη για μας μετα-ανάλυση θα πρέπει να ελαχιστοποιηθεί.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, συγκεντρώθηκαν αποτέλεσμα δείχνει ότι ADT θα μπορούσε να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο των ΜΣΕ. Παρά το γεγονός ότι δεν παρατηρείται καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ ADT και CVD, εξακολουθεί να υπάρχει μια τάση που ευνοεί μη-ADT χρήστες. Μετά την αφαίρεση ασθενείς έλαβαν άλλες θεραπείες, όπως η προστατεκτομή και η ακτινοθεραπεία, είναι πολύ ισχυρότερες ενώσεις ADT με CVD και CVM παρατηρηθεί. Επιπλέον, αναλύσεις υποομάδων για διαφορετικούς τύπους ADT υποδηλώνουν ότι GnRH και GnRH συν AA, αλλά όχι ΑΑ μόνος ή ορχεκτομή, μπορεί να οδηγήσει σημαντικά τόσο CVD και CVM. Τα ευρήματα αυτά μπορεί να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς να κλινικών αποφάσεων κατά τη συνταγογράφηση ADT. Πρόσθετες μελέτες για να καθορίσουν την περαιτέρω πληθυσμών για τους οποίους τα οφέλη από ADT υπερτερούν των κινδύνων και να αναπτύξουν στρατηγικές για την πρόληψη ADT που σχετίζονται με καρδιαγγειακά συμβάματα.

Υποστήριξη Πληροφορίες

αρχείου S1.

περιέχουν τα ακόλουθα περιεχόμενα. Μέθοδοι S1. Λογοτεχνία Αναζήτηση στρατηγικής. Πίνακας S1. Λίστα Εξαιρούνται πλήρους κειμένου άρθρα με λόγων αποκλεισμού, τόσο για CVD και CVM. Πίνακας S2. Newcastle-Ottawa Κλίμακα Αξιολόγησης της Ποιότητας των Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών, τόσο για CVD και CVM. Πίνακας S3. Χαρακτηριστικά Σπουδών Διερεύνηση AMI Σχετικά με ADT. Πίνακας S4. Συγκεντρωτικά Αποτελέσματα και Bias Έκδοση για όλες τις συγκρίσεις. Εικόνα S1. Ώρας Αναλύσεις υποομάδας για καρδιαγγειακά νοσήματα και CVM Σχετικά με Διαφορετικοί τύποι ADT. Εικόνα S2. Λεπτομέρειες του Αναλύσεις υποομάδας για καρδιαγγειακά νοσήματα σχετίζονται με διάφορα είδη του ADT. Εικόνα S3. Λεπτομέρειες του Αναλύσεις υποομάδας για CVM Σχετικά με Διαφορετικοί τύποι ADT. Εικόνα S4. HR της AMI νοσηρότητα που σχετίζεται με ADT. Εικόνα S5. Λεπτομέρειες για αναλύσεις υποομάδων για την AMI Σχετικά με Διαφορετικοί τύποι ADT. Εικόνα S6. Οικόπεδα Χωνί για όλες τις μετα-αναλύσεις. Εικόνα S7. Ενημερώθηκε μετα-ανάλυση από τυχαιοποιημένες μελέτες για CVM που σχετίζονται με την ADT

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107516.s001

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1. Λίστα ελέγχου

PRISMA. Προτιμάται Αναφορά Τεκμήρια για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107516.s002

(DOC)

Checklist S2. Λίστα ελέγχου

MOOSE. Μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης στην Επιδημιολογία

doi:. 10.1371 /journal.pone.0107516.s003

(DOC)