Αφηρημένο

Σκοπός

Επιδερμική οι αναστολείς (EGFR) που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου (CRC)?

KRAS

δοκιμή μετάλλαξης Συνιστάται πριν από τη θεραπεία. Πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση μη κατωτερότητας να εξετάσει εάν

KRAS

δοκιμών έχει επηρεάσει την επιβίωση σε ασθενείς με CRC.

Ασθενείς και Μέθοδοι

Εμείς περιλαμβάνονται 1186 μεταστατικό CRC περιπτώσεων από επτά σχέδια για την υγεία . Ένα σημείο αποκοπής του Ιουλίου, 2008, χρησιμοποιήθηκε για να καθορίσει δύο

KRAS

χρόνο δοκιμών των ομάδων περίοδο: «προ-έλεγχος» (n = 760 περιπτώσεις) και «μετα-δοκιμή» (n = 426 περιπτώσεις). Η συνολική επιβίωση (OS) εκτιμήθηκε, και η διαφορά στη διάμεση OS μεταξύ των ομάδων υπολογίστηκε. Το κάτω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης% μονόπλευρη 95 (CI) για τη διαφορά στην επιβίωση χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η μηδενική υπόθεση της μετα-δοκιμή κατωτερότητας. μοντέλα παλινδρόμησης πολυπαραγοντική Cox κατασκευάστηκαν για να ρυθμίσετε για συμπαράγοντες

Αποτελέσματα

Το μεσαίο αδιόρθωτη OS ήταν 15,4 μήνες (95% CI: 14,0 – 17,5). και 12,8 μήνες (95% CI: 10.0- 15.2) στις προ- και μετα-δοκιμή ομάδες, αντίστοιχα. Η διαφορά OS ήταν -2,6 μηνών με μονόπλευρη 95% λιγότερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται από -5,13 μήνες, η οποία ήταν μικρότερη από το περιθώριο μη-κατωτερότητας (-5,0 μηνών, μη διορθωμένη p = 0.06), που οδηγεί σε αδυναμία να απορρίψει κατωτερότητα του OS κατά την περίοδο μετά τη δοκιμή. Αντίθετα, στην προσαρμοσμένη ανάλυση, OS μη-κατωτερότητα που εντοπίζονται στην περίοδο μετά τον έλεγχο (p = 0,001). Αναλύσεις ευαισθησίας χρησιμοποιώντας σημεία αποκοπής πριν και μετά τον Ιούλιο του 2008, συναντήθηκε επίσης τα κριτήρια για μη-κατωτερότητα.

Συμπέρασμα

Η εφαρμογή του

KRAS

δοκιμές δεν επηρέασε CRC OS. Τα δεδομένα μας υποστηρίζουν τη χρήση του

KRAS

δοκιμές για να καθοδηγήσει χορήγηση αναστολέων του EGFR για τη θεραπεία του μεταστατικού CRC χωρίς μειωμένη OS

Παράθεση:. Feigelson ΕΣ, Zeng C, Pawloski PA, Onitilo ΑΑ, Richards CS, Johnson MA, et al. (2014) Έχει

KRAS

Δοκιμές σε μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο των επιπτώσεων Συνολική επιβίωση; Συγκριτική μελέτη αποτελεσματικότητας σε ένα βασισμένη στον πληθυσμό του δείγματος. PLoS ONE 9 (5): e94977. doi: 10.1371 /journal.pone.0094977

Επιμέλεια: Αντώνης W. Ι Lo, το Κινεζικό Πανεπιστήμιο του Χονγκ Κονγκ, Χονγκ Κονγκ

Ελήφθη: 9 Ιαν 2014? Αποδεκτές: 20, Μαρ 2014? Δημοσιεύθηκε: May 1, 2014

Copyright: © 2014 Feigelson et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από τους πόρους που αναπτύχθηκε μέσα από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (5UC2CA148471) και διεξήχθη σε πολλαπλές θέσεις του HMO Cancer Research Network (CRN). Το CRN υποστηρίζεται μέσω επιχορηγήσεων από το Εθνικό Ίδρυμα Καρκίνου (U24 CA171524 και U19 CA079689). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Αν και τα ποσοστά επιβίωσης σε άτομα με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC) έχουν αυξηθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια, η επιβίωση μεταξύ των ασθενών με μεταστατικό CRC παραμένει φτωχή, με πενταετή επιβίωση της μόλις 12% [1]. Το cetuximab και panitumumab είναι μονοκλωνικά αντισώματα που έχουν εγκριθεί για τη θεραπεία των πυρίμαχων CRC που μπλοκάρουν τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) οδού σε κύτταρα όγκου σηματοδότησης και, ως εκ τούτου, μπορεί να επιβραδύνει την εξέλιξη του όγκου [2]. Ωστόσο, εκ των υστέρων εκ νέου ανάλυση των δεδομένων κλινικής δοκιμής έδειξε ότι τα φάρμακα αυτά δεν επωφελούνται οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι φιλοξενούν ένα

KRAS

μετάλλαξη [3], [4]. Τον Απρίλιο του 2009, η Αμερικανική Εταιρεία Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), συνιστάται οι ασθενείς με μεταστατικό CRC που είναι υποψήφιοι για τους αναστολείς EGFR έχουν όγκου τους ελέγχονται για

KRAS

μεταλλάξεις, και ότι τα άτομα με

KRAS

μετάλλαξη στο κωδικόνιο 12 ή 13 δεν λαμβάνουν αντι-ΕΟΡΚ θεραπεία [3]. Λίγο αργότερα, η FDA συνέστησε τη νέα επισήμανση των αναστολέων EGFR να αναφερθώ σε

KRAS

δοκιμών [5]. Ο αντίκτυπος αυτού δεν είναι αμελητέα, καθώς μέχρι και 40% των όγκων CRC λιμάνι ένα

KRAS

μετάλλαξη [6] – [8]. Για τους ασθενείς με αυτές τις μεταλλάξεις, μια εναλλακτική στοχευμένη θεραπεία δεν υπάρχει προς το παρόν.

Έχουμε τεκμηριωθεί προηγουμένως την ταχεία διάδοση της τεχνολογίας αυτής στην κλινική πρακτική, εντοπίζοντας μια έντονη αύξηση των

KRAS

δοκιμές μόνο η αρχή ένα μήνα μετά τις κλινικές δοκιμές παρουσιάστηκαν στο εθνικό συνέδριο ASCO τον Ιούνιο του 2008 [9]. Παρά τις σαφείς συστάσεις για, και ταχεία πρόσληψη,

KRAS

δοκιμές, περιπλοκές στο

KRAS

δοκιμές και μετέπειτα επεξεργασία αποφάσεις παραμένουν. Για παράδειγμα, πρόσφατα στοιχεία έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με όγκους CRC που φιλοξενεί το

KRAS

p.G13D μετάλλαξη μπορεί να αντλήσει κάποιο όφελος από τη θεραπεία με cetuximab? αν και όχι τόσο όσο τα άτομα με

KRAS

όγκους άγριου τύπου [10]. Επιπλέον,

KRAS

μεταλλάξεις δεν περιορίζονται στα κωδικόνια 12 και 13. Μεταλλάξεις στο

KRAS

εξόνιο 4 βρέθηκαν να εμφανίζονται συχνά και έχουν συσχετιστεί με πιο ευνοϊκές κλινικά αποτελέσματα από ό, τι άλλες μεταλλάξεις [11] . Παρ ‘όλα αυτά, η αποτελεσματικότητα των αναστολέων EGFR σε ασθενείς με λιγότερο συχνές

KRAS

μεταλλάξεις παραμένει άγνωστη.

Με την αβεβαιότητα γύρω από τη σημασία των συγκεκριμένων

KRAS

μεταλλάξεις, και χωρίς αποδεδειγμένη εναλλακτική θεραπεία για όσους έχουν όγκους με

KRAS

μεταλλάξεις, επιδιώξαμε να διαπιστωθεί αν

KRAS

δοκιμών έχει επηρεάσει την επιβίωση σε ασθενείς με μεταστατικό CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Θα διεξαχθεί μια μελέτη μη κατωτερότητας, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών από επτά περιοχές στο Δίκτυο έρευνας για τον Καρκίνο (CRN), μια κοινοπραξία ερευνητικών κέντρων μη κερδοσκοπικού χαρακτήρα με έδρα την ολοκληρωμένη οργανισμούς παροχής υπηρεσιών υγείας [12]. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε σχεδόν όλες (& gt? 90%) CRC περιπτώσεις μεταστατικού διαγιγνώσκονται σε έξι ιδρύματα μέλος CRN: περιοχές Kaiser Permanente Northwest, τη Χαβάη, και το Κολοράντο, Henry Ford Health System, Μάρσφιλντ Κλινική και HealthPartners. Λόγω του μεγάλου πληθυσμού της, που περιλάμβανε ένα τυχαίο δείγμα 28% των επιλέξιμων περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται στο Kaiser Permanente της Βόρειας Καλιφόρνια.

Αυτή η μελέτη εγκρίθηκε από την Institutional Review Boards (IRB) στο Kaiser Permanente Northwest, Kaiser Permanente της Χαβάης, Kaiser Permanente Κολοράντο, Μάρσφιλντ Ίδρυμα Κλινικής Έρευνας, και Σύστημα Υγείας Henry Ford. Οι IRBs για τις υπόλοιπες περιοχές παραχώρησε αρχή στο Kaiser Permanente Northwest IRB. Οι IRBs παραιτήθηκε από την ανάγκη για γραπτή συγκατάθεση από τους συμμετέχοντες. Κριτήρια για την παραίτηση από γραπτή συγκατάθεση περιλαμβάνεται ελάχιστη μελέτη των κινδύνων και αναδρομική ανασκόπηση των δεδομένων που ήδη υπάρχουν. Ένας μικρός αριθμός (& lt? 1%) των μελών του προγράμματος υγείας έχουν επιλέξει να μην συμμετάσχει στην unconsented ερευνητικά πρωτόκολλα και αποκλείστηκαν

Εντοπίσαμε περιπτώσεις ηλικίας 18 ετών και άνω με τα Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων για την Ογκολογία κωδικούς C18.0. , C18.2-C20.9 και ιστολογία κωδικούς 8000 – & lt? 8500. Έχουμε περιελάμβανε όλες τις περιπτώσεις του σταδίου IV CRC διαγνωστεί μεταξύ 1, Ιανουαρίου, 2006 και στις 31 Δεκεμβρίου, 2009 και περιπτώσεις με αρχική διάγνωση φάση ΙΙΙ CRC διαγνωστεί μεταξύ 1 Ιανουαρίου του 2004 και 31, Δεκ, 2008 που προχώρησε σε μακρινές μεταστατικό CRC ( προσδιορίζεται με τη χρήση ανασκόπηση διαγραμμάτων). Distant μεταστατικό CRC ορίστηκε ως μεταστάσεις σε απομακρυσμένα λεμφαδένες, τον εγκέφαλο, τους πνεύμονες, το ήπαρ, το περιτόναιο, ή άλλα απομακρυσμένα όργανα. Περιπτώσεις με μεταστάσεις μόνο στην περιφερειακή λεμφαδένες εξαιρέθηκαν.

Θα εφαρμοστεί, επίσης, τα κριτήρια εγγραφής ή αντιμετωπίζετε με βάση την εξασφάλιση επαρκούς υπήρχαν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με την παρακολούθηση και θεραπεία. Επιλέξιμες περιπτώσεις είχαν εγγραφεί για τουλάχιστον ένα έτος μετά τη διάγνωση (επιτρέποντας έως και 3 μηνών κενά στην εγγραφή), απεβίωσε εντός ενός έτους από τη διάγνωση, αλλά είναι εγγεγραμμένοι κατά το χρόνο του θανάτου, ή με τουλάχιστον ένα ιατρικό συνάντηση (οποιουδήποτε τύπου) μεταξύ 7 και 12 μήνες μετά την αρχική διάγνωση.

Συλλογή δεδομένων

Έχουμε λάβει τα στοιχεία από το Virtual Data Warehouse κάθε περιοχής (VDW), η οποία έχει περιγραφεί αλλού [13]. Κάθε ιστοσελίδα CRN διατηρεί μητρώο όγκου, όπου τα κλινικά δεδομένα που αντλείται από το ιατρικό διάγραμμα σε μια ηλεκτρονική βάση δεδομένων και από εκεί το αρχείο μητρώου όγκου VDW κατοικείται. Χρησιμοποιήσαμε το VDW για τον εντοπισμό επιλέξιμες περιπτώσεις και να αποκτήσει δεδομένα σχετικά με τα χαρακτηριστικά των ασθενών (φύλο, ηλικία κατά τη διάγνωση, τη φυλή, την εθνικότητα, ο δείκτης μάζας σώματος, το κάπνισμα, η χρήση αλκοόλ, ζωτικής σημασίας για την κατάσταση, την κατάσταση Medicare, και συνοσηρότητας), τα χαρακτηριστικά των όγκων (καρκίνος τοποθεσία, το στάδιο, ιστολογία), και την ιστορία της θεραπείας (χημειοθεραπεία, ανοσοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, χειρουργική επέμβαση). Ως μέτρο της γενικής υγείας, το σκορ συννοσηρότητα Quan υπολογίστηκε. Αυτή η βαθμολογία είναι μια μη σταθμισμένη εκδοχή του Charlson συννοσηρότητα Δείκτη περιέχει 17 συνοδά νοσήματα συλληφθεί εντός ενός έτους από CRC [14]. Εκπαιδευμένοι ληπτών σε κάθε χώρο εξάγεται το χέρι πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με κάθε περίπτωση, με τη χρήση τυποποιημένων εντύπων συλλογής δεδομένων. Αντλείται πληροφορίες που περιλαμβάνονται οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, λεπτομερές ιστορικό θεραπείας, ανακουφιστικής φροντίδας, γενετικός έλεγχος (συμπεριλαμβανομένων των

KRAS

), και απεικόνισης για την αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου. Ληπτών επαλήθευσε επίσης την επιλεξιμότητα, τη φυλή, την εθνικότητα, το κάπνισμα και η χρήση αλκοόλ.

KRAS

Γενετικές εξετάσεις

Εμείς περιλαμβάνεται ανάλυση των

KRAS

κωδικόνια 12 και 13 μόνο. Όταν είναι διαθέσιμες, θα αντληθεί

KRAS

αποτελέσματα από τις δοκιμές διέταξε ως μέρος της κλινικής φροντίδας (n = 428) από εμπορικές ή ακαδημαϊκές βασίζονται σε εργαστήρια. Για τους ασθενείς που δεν έλαβαν κλινική

KRAS

δοκιμές, αρχειοθετημένα δείγματα παθολογία (φορμόλη σταθερό, παραφίνη ενσωματωμένες διαφάνειες) ελήφθησαν, όταν αυτό είναι δυνατόν, και

KRAS

γονοτυπική πραγματοποιήθηκε ως μέρος της μελέτης έρευνας σε ένα κλινικό διαγνωστικό εργαστήριο στο Oregon Health & amp? Πανεπιστήμιο Επιστημών (OHSU). Στο OHSU, οδηγίες μικροανατομή του ιστού του όγκου διεξήχθη και μετά από εκχύλιση του DNA, ενισχύθηκαν οι περιοχές που παρουσιάζουν ενδιαφέρον. ανίχνευση μεταλλάξεων πραγματοποιήθηκε με τη χρήση τυποποιημένων αμφίδρομη αλληλούχισης σε έναν ΑΒΙ 3100. A

KRAS

μετάλλαξης, αν υπάρχει, θα έπρεπε να είναι εμφανές και στις δύο εμπρός και όπισθεν αντιδράσεις. Όλα τα δείγματα ελέγχθηκαν εις διπλούν (δύο εμπρός και δύο αντίστροφη αντιδράσεις). Όπως έχουμε προγραμματίσει να συνδυάσουμε

KRAS

αποτελέσματα από πολλαπλά εργαστήρια που χρησιμοποιούν διαφορετικές μεθόδους ανίχνευσης μετάλλαξης, πραγματοποιήσαμε μια μελέτη επικύρωσης για να καθορίσει

KRAS

δοκιμή επαναληψιμότητα και βρέθηκε 90% συμφωνία στα αποτελέσματα των δοκιμών σε όλα τα εργαστήρια [ ,,,0],15].

Στατιστική Ανάλυση

Έχουμε ορίσει την «ομάδα προ-έλεγχος», όπως περιπτώσεις διαγιγνώσκονται πριν από την 1η Ιουλίου 2008 και την «ομάδα μετά τη δοκιμή», όπως περιπτώσεις διαγιγνώσκονται κατά ή μετά τον Ιούλιο 1, 2008. εμείς επιλέξαμε την 1η Ιουλίου 2008 ως σημείο αποκοπής μας για τις περιόδους δοκιμών, επειδή τεκμηριώνεται μια έντονη αύξηση των

KRAS

δοκιμές που ξεκινούν μόλις ένα μήνα μετά τις κλινικές δοκιμές παρουσιάστηκαν στο εθνικό συνέδριο ASCO τον Ιούνιο, 2008 [9]. Το αποτέλεσμα του ενδιαφέροντος ήταν η συνολική επιβίωση (OS), ορίζεται ως ο χρόνος από την ημερομηνία της μεταστατικής διάγνωση CRC με ημερομηνία θανάτου ή την ημερομηνία της τελευταίας παρακολούθησης (12.31.2011). Για τις περιπτώσεις που παρουσιάζονται με νόσο σταδίου IV, η ημερομηνία της μεταστατικής CRC ήταν ίση με την ημερομηνία της διάγνωσης. Για τις περιπτώσεις στάδιο ΙΙΙ, η ημερομηνία της μεταστατικής διάγνωση CRC προσδιορίστηκε από ανασκόπηση διαγραμμάτων. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση SAS στατιστικό πακέτο 9.2 (SAS Institute, Cary, NC).

Η μελέτη σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει τη μη κατωτερότητα του OS στην ομάδα μετά τις δοκιμές έναντι της ομάδας προ-δοκιμές . Μια δοκιμή μη κατωτερότητας ήταν η κατάλληλη δοκιμή για την ερώτησή μελέτη μας, η οποία ήταν να διαπιστωθεί αν οι κατευθυντήριες γραμμές σχετικά με

KRAS

δοκιμές σε ασθενείς CRC έχει επηρεάσει την επιβίωση. Επειδή οι συστάσεις δοκιμής δηλώνουν ότι οι αναστολείς του EGFR δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στη θεραπεία των όγκων που φιλοξενούν CRC

KRAS

μεταλλάξεις στο κωδικόνιο 12 ή 13, ήταν σημαντικό να αποδειχθεί ότι η επιβίωση δεν ήταν χειρότερη (δηλαδή, «δεν είναι κατώτερα» ) στην εποχή μετά τον έλεγχο από ό, τι στην εποχή προ-δοκιμή. OS εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier. Η διαφορά στη μέση OS μεταξύ των δύο ομάδων υπολογίστηκε, και το κάτω όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης% μονόπλευρη 95 (CI) της διαφοράς αυτής χρησιμοποιήθηκε για να δοκιμαστεί η μηδενική υπόθεση της κατωτερότητας της ομάδας μετά τον έλεγχο έναντι της εναλλακτικής υπόθεσης μη-κατωτερότητας [16]. Τα στατιστικά στοιχεία της δοκιμής υπολογίζεται ως εξής: Ήταν

Τ

Μποστ

= διάμεση OS στην μετα-δοκιμές,

Τ

mpre

= διάμεση OS στην ομάδα προ-δοκιμές και Δ = προκαθορισμένες περιθώριο κατωτερότητας (-5 μήνες). Αυτό το στατιστικό τεστ υποτίθεται ότι έχει μια τυπική κανονική κατανομή, η οποία χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της p-value

Με βάση προηγούμενες μελέτες [4], [17] – [19]., Υποθέτουμε μια διάμεση OS της 20 μήνες μεταξύ των περιπτώσεων στην ομάδα προ-έλεγχο, και να ορίσετε το περιθώριο μη κατωτερότητας σε -5,0 μηνών. Τρεις μελέτες που είχαν αξιολογηθεί επιβίωσης από

την κατάσταση μετάλλαξης και αναστολέας του EGFR KRAS

χρήση διαπίστωσαν ότι μεταξύ των ασθενών που λαμβάνουν αναστολείς του EGFR, η διαφορά επιβίωση συγκρίνοντας εκείνους

KRAS

όγκους άγριου τύπου έναντι

KRAS

μεταλλαγμένο όγκοι ήταν 7,4 μήνες [19], 3,2 μήνες [17], και 5,0 μήνες [18]. Εμείς επιλέξαμε 5,0 μήνες, δεδομένου ότι αντιπροσώπευε το διάμεσο των αποτελεσμάτων αυτών. Έτσι, η μηδενική υπόθεση θα απορριφθεί εάν η χαμηλότερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται ήταν μεγαλύτερη από -5,0 μήνα, υποδεικνύοντας την επιβίωση δεν ήταν χειρότερα στην ομάδα μετά τον έλεγχο από ό, τι στην ομάδα προ-δοκιμή. Με 1 όψης άλφα επίπεδο 5% και μια δύναμη του 90%, τουλάχιστον 400 περιπτώσεις ανά ομάδα θα πρέπει να αποδείξουν τη μη κατωτερότητα.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών, τα χαρακτηριστικά του όγκου και ιστορικό θεραπείας συγκρίθηκαν μεταξύ περιπτώσεις στην προ-δοκιμές και μετά την δοκιμή ομάδες χρησιμοποιώντας το τεστ chi-square για τις κατηγορικές μεταβλητές και δύο t-τεστ δείγμα ή δοκιμές άθροισμα κατάταξης Wilcoxon για συνεχείς μεταβλητές.

Μετά τη διεξαγωγή un-ρυθμίζεται μας μη-κατωτερότητας δοκιμές, χρησιμοποιήσαμε ένα πολυπαραγοντικό μοντέλο Cox αναλογικών κινδύνων να αντιπροσωπεύουν συμπαράγοντες που μπορεί επίσης να επηρεάσει την συνολική επιβίωση. Η υπόθεση των αναλογικών κινδύνων για την επίδραση της μετα-δοκιμές έναντι προ-δοκιμή ομάδες εξετάστηκε χρησιμοποιώντας Schoenfeld υπολοίπων. Ένα μοντέλο παλινδρόμησης Cox κατασκευάστηκε, προσαρμογή για τα χαρακτηριστικά των ασθενών (φύλο, ηλικία, τη φυλή, την εθνικότητα, το κάπνισμα, παρουσία συνοδά νοσήματα και χώρο μελέτης), το στάδιο κατά τη διάγνωση, και την ιστορία της θεραπείας (παραλαβή χειρουργική επέμβαση, ακτινοβολία, και /ή χημειοθεραπεία) . Δημιουργήσαμε τρία αμοιβαία αποκλειόμενες κατηγορίες να καθορίσει χρήση χημειοθεραπείας για την θεραπεία της μεταστατικής νόσου: χρήση EGFR αναστολέας (με ή χωρίς άλλους χημειοθεραπεία), η χημειοθεραπεία χωρίς την προσθήκη αναστολέα EGFR, ή και καθόλου χημειοθεραπεία. Σύμφωνα με την υπόθεση των αναλογικών κινδύνων, το περιθώριο μη-κατωτερότητας του -5,0 μήνες του χρόνου επιβίωσης θα αντιστοιχούσε σε αναλογία κινδύνου (HR) 1,33. Έτσι, εάν η μονόπλευρη 95% ανώτερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται της εκτιμώμενης HR από το μοντέλο Cox ήταν μικρότερη από 1,33, θα συμπεράνουμε ότι ο χρόνος επιβίωσης σε περίοδο μετά τη δοκιμή δεν ήταν μικρότερος από τον χρόνο επιβίωσης στην προ-δοκιμή περίοδο.

Επειδή η πρώτης του Ιουλίου του 2008, σημείο αποκοπής είναι μόνο μια εκτίμηση για το πότε

KRAS

δοκιμή εφαρμόστηκε, εξετάσαμε επίσης τα αποτελέσματα μη κατωτερότητας, χρησιμοποιώντας σημεία αποκοπής 1η Απριλίου, την 1η Ιουνίου 1 Αυγούστου , και την 1η Οκτωβρίου του 2008, για να εκτιμηθεί κατά πόσον τα αποτελέσματά μας ήταν ευαίσθητα στην επιλογή μας από σήμερα σημείο αποκοπής.

αποτελέσματα

Ένα σύνολο 1186 μεταστατικό CRC περιπτώσεις συμπεριλήφθηκαν, 760 (64%) σε η ομάδα προ-δοκιμών και 426 (36%) στην ομάδα μετά-τη δοκιμή. Εμείς περιλαμβάνονται 922 (78%) περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε περιπτώσεις διαγιγνώσκονται στο στάδιο ΙΙΙ CRC που αναπτύχθηκε μακρινό μεταστατική νόσο σταδίου IV CRC και 264 (22%). Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 13,9 μήνες (εύρος 0-71 μήνες). Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τα χαρακτηριστικά των ασθενών για τα προ και μετά ομάδες δοκιμών. Η ομάδα μετά τη δοκιμή ήταν ελαφρώς, αλλά όχι στατιστικά σημαντικά, οι νεότεροι (μέση ηλικία 65,5 έναντι 66,9, p = 0.10), περιλαμβάνονται περισσότερα μη-ισπανόφωνοι λευκοί (66,9% έναντι 62,6%), λιγότερες Αφροαμερικανοί (8,7% έναντι 11,8%) και περισσότερο μη καπνιστές (48,6% έναντι 41,8%). Η ομάδα μετά τις δοκιμές είχαν λιγότερα δείγματα που ήταν ανεπαρκείς για

KRAS

δοκιμών (4,0% έναντι 8,2%), περισσότερο διαθέσιμο δείγματα (25,8% έναντι 20,8%) και περισσότεροι ασθενείς με

KRAS

δοκιμές διέταξε ως μέρος της κλινικής φροντίδας τους (40,1% έναντι 33,8%).

η

Ο Πίνακας 2 δείχνει τα πρότυπα της θεραπείας στις ομάδες πριν και μετά τη δοκιμή για τη φάση III CRC. Η πλειονότητα των περιπτώσεων είχε τη χειρουργική επέμβαση (92,9%) και τη χημειοθεραπεία (80,5%) κατά την αρχική διάγνωση. Μετά διαγνώστηκαν απομακρυσμένες μεταστάσεις, λιγότερες περιπτώσεις είχε χημειοθεραπεία στην ομάδα μετά τον έλεγχο (66,3% έναντι 72,9%, p = 0,26), αλλά η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Συγκεκριμένα, ο αριθμός των γραμμών της θεραπείας για μεταστατική νόσο μειώθηκε στην ομάδα μετά-δοκιμές (1.31 έναντι 2.04, ρ = 0.01), όπως ήταν η χρήση των αναστολέων EGFR (17,0% έναντι 30,6%).

Η

σε αντίθεση με τις περιπτώσεις σταδίου ΙΙΙ, μόνο οι μισοί (52,9%) του σταδίου IV ασθενείς έλαβαν χειρουργική επέμβαση (Πίνακας 3), και λιγότερες στην ομάδα μετά τον έλεγχο από ό, τι στην ομάδα προ-δοκιμή (45,0% έναντι 57,3%, p & lt? 0.001 ). Σχεδόν το 70% έλαβε κάποια χημειοθεραπεία. Η ομάδα μετά τις δοκιμές είχαν λιγότερες γραμμές της θεραπείας (1,48 έναντι 1,93, p = 0.004) και μείωση κατά 50% στη χρήση αναστολέας του EGFR (12,0% έναντι 24,6%).

Η

Kaplan-Meier καμπύλες της OS για τις προ- και μετα-δοκιμές ομάδες παρουσιάζουν παρόμοια επιβίωση για τις δύο ομάδες (εικόνα 1). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 15,4 μήνες (95% CI: 14,0 – 17,5) στην ομάδα προ-δοκιμές και 12,8 μήνες (95% CI: 10,0 – 15,2) στην ομάδα του μετά τη δοκιμή. Η διαφορά στην OS μεταξύ της ομάδας μετά τον έλεγχο και προ-δοκιμή ήταν -2,6 μήνα με μια μονόπλευρη 95% λιγότερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται από -5,13 μήνες. Επειδή η λιγότερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται είναι μικρότερη από -5,0 μήνα, δεν μπορούμε να απορρίψουμε την μηδενική υπόθεση της κατωτερότητας (p = 0.06).

Η

Στην πολυμεταβλητή μοντέλο Cox παλινδρόμησης (Πίνακας 4), την ηλικία κατά τη διάγνωση ( p = 0.02), τη φυλή /εθνικότητα (p = 0.01), το στάδιο (p = & lt? 0,0001), το σκορ συννοσηρότητα (p = 0,002) και τη θεραπεία (χειρουργική επέμβαση και χημειοθεραπεία, p = & lt? 0,0001) ήταν όλα τα σημαντικά πρόβλεψης της επιβίωσης. Ωστόσο, η ανώτερη εμπιστοσύνη δεσμεύεται για την ΥΕ σύγκριση της μετα έναντι προ ομάδες δοκιμής ήταν 1,19, το οποίο είναι λιγότερο από το περιθώριο HR 1,33. Έτσι, η επιβίωση δεν είναι κατώτερη κατά την περίοδο μετά τον έλεγχο όταν έχουν ληφθεί άλλα προγνωστικοί παράγοντες υπόψη.

Η

Επειδή το σημείο αποκοπής της 1ης Ιουλίου του 2008, είναι μόνο μια προσέγγιση του όταν το

KRAS

δοκιμών ευρέως σε εφαρμογή, θα υπολογίζεται OS και σε σύγκριση με μέση επιβίωση για τους πριν και μετά τη δοκιμή ομάδες που χρησιμοποιούν άλλα τέσσερα σημεία αποκοπής: 1 Απριλίου, την 1η Ιουνίου 1 Αυγούστου 1 Οκτωβρίου 2008 (Πίνακας 5). Όλες αυτές οι ημερομηνίες πληρούν τα κριτήρια μη κατωτερότητας (δηλαδή, το κατώτερο όριο του ορίου εμπιστοσύνης ήταν μεγαλύτερη από -5,0 και η τιμή p δοκιμές OS ήταν & lt? 0,05).

Η

εξέτασε επίσης την επιβίωση ξεχωριστά για ασθενείς με

KRAS

όγκους άγριου τύπου,

KRAS

μεταλλαγμένα όγκους, και τα ελλείποντα ή ανεπαρκή ιστό του όγκου για να εκτιμήσει κατά πόσον επιβίωσης διέφεραν μεταξύ των περιόδων δοκιμών για κάθε υπο-ομάδα. Kaplan-Meier καμπύλες του OS με τη δοκιμή ομάδα και

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης που φαίνεται στο Σχήμα 2. Ο χρόνος διάμεση OS ήταν συντομότερη μεταξύ των

KRAS

ασθενείς άγριου τύπου στην ομάδα μετά τον έλεγχο (15,3 μήνες ) σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα προ-δοκιμής (20,1 μήνες), και επίσης σε σύγκριση με ασθενείς με

KRAS

μεταλλάξεις είτε πριν ή μετά τη δοκιμή ομάδων (21,4 και 21,5 μήνες αντίστοιχα). Αυτή η διαφορά στην επιβίωση οδηγείται από τα δεδομένα από έναν από τους συμμετέχοντες χώρους. Εξετάσαμε παράγοντες του ασθενούς, όπως η ηλικία και το στάδιο κατά τη διάγνωση και τον τύπο της θεραπείας (παραλαβή χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και ακτινοβολία) και δεν εντόπισε διαφορές που θα μπορούσαν να εξηγήσουν αυτήν την παρατήρηση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται). Ασθενείς με ελλείποντα ή ανεπαρκή δείγματα όγκων ήταν μεγαλύτερης ηλικίας, είχαν περισσότερες συν-νοσηρότητες, και ήταν λιγότερο πιθανό να λάβουν χειρουργική θεραπεία ή χημειοθεραπεία (τα δεδομένα δεν φαίνονται), η οποία αντανακλάται σε σύντομο χρόνο επιβίωσης τους (5,9 και 4,8 μήνες) (Σχήμα 2C) .

Α. Η συνολική επιβίωση στην προ-δοκιμή και τις ομάδες μετά τη δοκιμή μεταξύ εκείνων με

KRAS

όγκους άγριου τύπου. B. Η συνολική επιβίωση στην προ-δοκιμή και τις ομάδες μετά τη δοκιμή μεταξύ εκείνων με

KRAS

μεταλλάξεις. Γ συνολική επιβίωση στις ομάδες προ-δοκιμές και μετά τις δοκιμές μεταξύ εκείνων που δεν

KRAS

αποτελέσματα των δοκιμών (ως αποτέλεσμα ανεπαρκείς ή ανύπαρκτες ιστού διαθέσιμο για δοκιμή).

Η

συζήτηση

KRAS

δοκιμές στο μεταστατικό CRC ασθενείς πριν από τη χορήγηση των αναστολέων EGFR έχει ενσωματωθούν γρήγορα ογκολογική πρακτική [9]. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι ο χρόνος επιβίωσης για CRC ασθενείς με μεταστατικό διαγνωστεί μετά

KRAS

δοκιμές είχαν προταθεί δεν ήταν κατώτερη σε σχέση με το χρόνο επιβίωσης των ασθενών που έχουν διαγνωστεί πριν από την συνιστώμενη δοκιμή KRAS. Αυτό είναι ιδιαίτερα αξιοσημείωτο, διότι δεν υπάρχει σήμερα εναλλακτική στοχευμένη θεραπεία για τους ασθενείς με

KRAS

μεταλλάξεις που καθιστούν αναστολείς EGFR αναποτελεσματική. πολυπαραγοντική ανάλυση μας έδειξε ότι παράγοντες όπως το στάδιο, η θεραπεία, η παρουσία των συνοδά νοσήματα, και η ηλικία επηρεάζουν προβλέψιμα επιβίωση, αλλά να διαγνωστεί στην πρόσφατη εποχή του

KRAS

δοκιμές δεν το έκανε.

KRAS

συστάσεις δοκιμές καθορίστηκαν με βάση στοιχεία που συγκεντρώθηκαν αναδρομικά από τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες [3], [4]. Τα δεδομένα μας, προέρχονται από επτά μεγάλα ολοκληρωμένα σχέδια για την υγεία σε όλη την ΗΠΑ, προσφέρουν κάποια σημαντικά πλεονεκτήματα σε σχέση με τα δεδομένα από τις κλινικές δοκιμές. Κατ ‘αρχάς, η μελέτη μας είναι πιο αντιπροσωπευτική του φάσματος των μεταστατικών ασθενών CRC? ο πληθυσμός μας είναι εθνικά διαφορετική και έχει ένα ευρύ φάσμα ηλικιών (19-97 ετών). Δεύτερον, κάναμε δεν προβλέπει εξαιρέσεις για την κατάσταση της υγείας όπως θα γίνει για μια κλινική δοκιμή. Τρίτον,

KRAS

δοκιμή έγινε προοπτικά και χρησιμοποιήθηκε για να καθοδηγήσει τις αποφάσεις της θεραπείας.

Μια άλλη σημαντική διαφορά μεταξύ του πληθυσμού μας και των κλινικών δοκιμών είναι ότι

KRAS

δοκιμές δεν ήταν πραγματοποιήθηκε σε όλους τους ασθενείς.

KRAS

δοκιμές διατάχθηκε για το 33,8% των ασθενών στην ομάδα της προ-δοκιμής, και 40,1% των ασθενών στην ομάδα του μετά τη δοκιμή. Παρά το γεγονός ότι ένα υψηλότερο ποσοστό των ασθενών έλαβαν κλινικών δοκιμών στην περίοδο μετά τις δοκιμές, όπως θα ήταν αναμενόμενο, μπορεί να υπάρχουν πολλοί λόγοι για να εξηγήσει γιατί το ποσοστό αυτό δεν είναι υψηλότερο. Μερικά ώστε οι πάροχοι

KRAS

δοκιμών κατά τη στιγμή της διάγνωσης, ενώ άλλοι περιμένουν μέχρι να εξετάζουν τη χρήση των αναστολέων του EGFR. Η μελέτη μας μπορεί να μην έχουν καταλάβει τον έλεγχο που συνέβη αργότερα στη φροντίδα. Το πιο σημαντικό, οι ασθενείς διαγιγνώσκονται με εκτεταμένη μεταστατική νόσο, ή οι οποίοι δεν ήταν υποψήφιοι για χειρουργική εκτομή, συχνά δεν έχουν στη διάθεσή τους για

KRAS

δοκιμές ιστού. Αυτοί οι ασθενείς δεν θα πρέπει να εκπροσωπούνται σε κλινικές μελέτες, αλλά αποτελούν το 30% του πληθυσμού μας ασθενή.

Είναι καθησυχαστικό το γεγονός ότι τα αποτελέσματά μας, παρά αυτές τις σημαντικές διαφορές, υποστηρίζουν προηγούμενα ευρήματα ότι η παρακράτηση αναστολείς EGFR από ασθενείς με όγκους που φιλοξενούν

KRAS

μεταλλάξεις δεν επηρεάζουν αρνητικά OS. Στην πραγματικότητα, η διάμεση OS μας είναι ευνοϊκή σε σύγκριση με τα δεδομένα από τις κλινικές δοκιμές. Τα δεδομένα από μια συστηματική ανασκόπηση της

KRAS

δοκιμές και την ανταπόκριση στη θεραπεία με αναστολείς του EGFR σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου [4] ανέφερε ότι η διάμεση OS ήταν μεταξύ 6,6 και 24,9 μήνες για τους ασθενείς με άγριου τύπου

KRAS

, και 4,4 και 17,5 μήνες για τους ασθενείς με μεταλλαγμένο

KRAS

. διάμεση OS μας ήταν μεταξύ 15,3 και 21,5 μήνες, ανάλογα με

KRAS

κατάσταση μετάλλαξης και προ- έναντι περίοδο μετά τη δοκιμή.

με βάση τον πληθυσμό δεδομένα μας επίσης παρούσα προκλήσεις. Πρώτον, επειδή αυτή η μελέτη διεξήχθη σε ένα «συνήθης φροντίδα» ρύθμιση, αντί να προέρχεται από μία κλινική δοκιμή, παρατηρήσαμε μια ευρεία ποικιλία πρωτοκόλλων θεραπείας. Αν και θεραπείες ήταν πολύ παρόμοια μεταξύ της προ-δοκιμής και οι ομάδες μετά τη δοκιμή, είναι δύσκολο να λαμβάνουν πλήρως υπόψη τη μεταβολή κατά την ανάλυση. Επίσης, τα πρωτόκολλα μίγμα και τη θεραπεία των ασθενών διαφέρει μεταξύ συμμετεχόντων sites. Ελέγχοντας για την περιοχή στην πολυπαραγοντική ανάλυση μας δεν μπορεί να ευθύνεται πλήρως για τις διαφορές αυτές. Δεύτερον, εμείς επιλέξαμε το σημείο αποκοπής του Ιουλίου, 2008, για να αντικατοπτρίζει την παρουσίαση των δεδομένων για την υποστήριξη

KRAS

δοκιμές κατά τη συνάντηση ASCO αντί για ένα χρονικό σημείο μετά από επίσημες συστάσεις ή αλλαγές στην επισήμανση FDA, επειδή οι τελευταίες ημερομηνίες υστέρησαν πραγματική αλλαγές πρακτική. Είναι πιθανό ότι οι περιπτώσεις στις δύο πλευρές αυτού του σημείο αποκοπής είχαν ταξινομηθεί εσφαλμένα? για παράδειγμα,

KRAS

δοκιμές μπορεί να έχουν χρησιμοποιηθεί για την καθοδήγηση της θεραπείας για ορισμένους ασθενείς στην ομάδα μας «pre-testing». Περαιτέρω, είναι πιθανό ότι

KRAS

δοκιμές γύρω από αυτό το σημείο αποκοπής εφαρμόστηκε διαφορικά από την κλινική κοινότητα για τους ασθενείς σε διάφορα στάδια της θεραπείας, την εξέλιξη της νόσου, καθώς και την κατάσταση της υγείας. Τα αποτελέσματα από την δοκιμή μη κατωτερότητας μας παρέχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν αυτό. Οι δοκιμές μη-κατωτερότητας συνήθως εφαρμόζονται σε δεδομένα κλινικών δοκιμών [20], [21], όπου η διαδικασία της τυχαίας επιλογής μειώνει την επίδραση της πόλωσης, και πού να αρχίσει οι ημερομηνίες και η θεραπεία καθορίζεται εντελώς. Κατά την εφαρμογή της δοκιμής μη κατωτερότητας σε παρατηρησιακά δεδομένα, προκατάληψη μπορεί να επηρεάσει το στατιστικό αποτέλεσμα της δοκιμής. Τα αποτελέσματά μας δοκιμής μη κατωτερότητας διέφερε από την ημερομηνία που επιλέξαμε ως σημείο αποκοπής. Ειδικά για την 1 του Ιουλίου 2008, σημείο αποκοπής, δεν θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε ότι η περίοδος επιβίωσης μετά τη δοκιμή ήταν μη κατώτερη από την περίοδο επιβίωσης προ-δοκιμή. Χρησιμοποιώντας οποιοδήποτε από τα άλλα σημεία αποκοπής που δοκιμάσαμε, θα μπορούσαμε να συμπεράνουμε μη κατωτερότητα της επιβίωσης κατά την περίοδο μετά τον έλεγχο (δηλαδή, η επιβίωση δεν ήταν χειρότερα στην ομάδα μετά τη δοκιμή). Επιπλέον, τα αποτελέσματα των πολυμεταβλητών το μοντέλο μας, την προσαρμογή για το στάδιο, η θεραπεία, η κατάσταση συννοσηρότητα, κλπ, με την υποστήριξη μη-κατωτερότητας.

Εν περιλήψει, τα δεδομένα μας υποστηρίζουν τη χρήση του

KRAS

δοκιμές για να καθοδηγήσει χορήγηση των αναστολέων EGFR για θεραπεία του μεταστατικού CRC. Για τις γνώσεις μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να εξετάσει το ζήτημα αυτό σε μια προοπτική, βασισμένη στον πληθυσμό μελέτη.

KRAS

προτάσεις δοκιμών ιδρύθηκαν με βάση την εκ των υστέρων αναλύσεις των δεδομένων κλινικών δοκιμών, ωστόσο, το μείγμα των ασθενών στη ρύθμιση συνήθη φροντίδα είναι διαφορετική από ό, τι στη ρύθμιση κλινική δοκιμή, και τα αποτελέσματα μπορεί να μην είναι τόσο ευνοϊκή. Έτσι, είναι καθησυχαστικό το γεγονός ότι έχουμε βρει καμία αρνητική επίδραση στην επιβίωση μετά την εφαρμογή του

KRAS

δοκιμές στην κοινοτική πρακτική.

KRAS

δοκιμών έχει ενσωματωθούν γρήγορα φροντίδα ογκολογίας [9], και είναι μόνο ένα από τα πολλά μοριακών δεικτών που χρησιμοποιούνται σήμερα για να καθοδηγήσει τις αποφάσεις της θεραπείας. Είναι σημαντικό να συνεχίσουμε να αξιολογηθεί το όφελος αυτών των μοριακών εργαλείων και στις δύο κλινικές δοκιμές και οι συνήθεις ρυθμίσεις προσοχή για να εξασφαλιστεί η βέλτιστη επιβίωση και την ποιότητα ζωής του ασθενούς.

Ευχαριστίες

Αυτή η έρευνα διεξήχθη σε πολλαπλές τοποθεσίες του HMO Cancer Research Network (CRN). Το CRN αποτελείται από τα ερευνητικά προγράμματα, εγγεγραμμένο πληθυσμούς, και βάσεις δεδομένων των 14 μελών HMO του Δικτύου Έρευνας HMO. Ο γενικός στόχος του CRN είναι η διεξαγωγή συνεργατικής έρευνας για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας των προληπτικών, θεραπευτικών και υποστηρικτικών παρεμβάσεων για τα μεγάλα καρκίνους που καλύπτουν τη φυσική ιστορία αυτών των καρκίνων στους διαφορετικούς πληθυσμούς και τα συστήματα υγείας. Τα σχέδια 14 για την υγεία, με σχεδόν 11 εκατομμύρια εγγραφές διακρίνονται από μακροχρόνια δέσμευσή τους για την πρόληψη και την έρευνα, καθώς και η συνεργασία μεταξύ τους και με τα συνδεδεμένα ακαδημαϊκά ιδρύματα.

Η Συγκριτική αποτελεσματικότητα Έρευνα στην Γονιδιωματική του Καρκίνου του παχέος εντέρου (CERGEN) Μελέτη Η ομάδα περιλαμβάνει: Gwen Αλέξανδρος, ο Henry Ford Σύστημα Υγείας (HFHS)? Κρις Άντερσον, Υγείας Συνεργάτες Ινστιτούτο Εκπαίδευσης και Έρευνας (HPIER)? Ajay Behl, HPIER? Kris Bennett, Kaiser Permanente Northwest (KPNW)? Kathleen Bow, Kaiser Permanente Χαβάη (KPHI)? Jennifer Carney, KPHI? Ned Colange, Ντένβερ Δημόσιας Υγείας του Κολοράντο? Christopher Κρύο, Μάρσφιλντ Ίδρυμα Κλινικής Έρευνας (MCRF)? Deanna Σταυρού, MCRF? YeeHwa Daida, KPHI? Padmavati Dandamudi, KPNW? Robert Davis, ΚΠΓ? Teri Παραμ, HPIER? Thomas delate, Kaiser Permanente Κολοράντο (KPCO)? Jessica Engel, MCRF? Rene Faryniarz, HFHS? Heather Spencer Feigelson, KPCO (επικεφαλής συγγραφέας)? Thomas Flottemesch, HPIER? Mamie Ford, KPNC? Jared Freml, KPCO? Kellyan Funk, KPCO? Joan Garhy, HFHS? Κατρίνα Goddard, KPNW? Julie Harris, Kaiser Permanente της Βόρειας Καλιφόρνια (KPNC)? Mia Hemmes, Kaiser Permanente της Γεωργίας (ΚΠΓ)? Paul Hitz, MCRF? Rebecca Holmes, KPNW? Stacey Honda, KPHI? Stephen Houston, KPNW? Karl Huang, KPNC? Κλάρα Hwang, HFHS? Sheng-Fang Jiang, KPNC? Monique Johnson, Όρεγκον Πανεπιστήμιο Υγείας και Επιστημών (OHSU)? Tia Kauffman, KPNW? Terrie Kitchner, MCRF? Richard Krajenta HFHS? Tatjana Kolevska, KPNC? Lawrence Kushi, KPNC? Smyth Lai, KPNW? Anh Q Le, KPCO? Loic Lemarchand, Πανεπιστήμιο της Χαβάης? Πέτρα Liljestrand, KPNC? Jennifer Lin KPNW? Celeste Machen, KPNW? Michael Maciosek, HPIER? Catherine McCarty, MCRF? Jennifer ΜοΟθποθ, KPCO? Richard Meenan, KPNW? Alex Menter, KPCO? Jill Mesa, KPNW? Paul Meier, HFHS? Anousheh Mirabedi, KPNC? Judith Μορς, KPNC? Kristin Muessig, KPNW? Andrew Nelson, HPIER? Carsie Νιρέντα, KPCO? Maureen O’Keeffe Rosetti, KPNW? Kim Olson, KPNW? Suzanne O’Neill, Πανεπιστήμιο Georgetown? Adedayo Onitilo, MCRF? Brian Owens, HPIER? Pamala Pawloski, HPIER? Alanna Rahm, KPCO? Γ Sue Richards, OHSU? Denise Schwarzkopf, KPNW? Caitlin Senger, KPNW? Carol Somkin KPNC? Amy Stone-Murai, KPHI? Nagendra Tirumali, KPNW? Laurie VanArman, HPIER? David Veenstra, Πανεπιστήμιο της Ουάσινγκτον? Aleli Vinoya, KPHI? Carmel Wax, KPNW? Elizabeth Webber, KPNW? Jennifer Webster, KPNW? Evelyn Whitlock KPNW? Andrew Williams, KPHI? Carmen Wong, KPHI? Chan Zeng, KPCO? Sarah Zuber, KPNW

Disclaimer:.. Το άρθρο αυτό πρωτότυπο δεν έχει δημοσιευθεί σε οποιοδήποτε μέρος ή μορφή σε άλλη δημοσίευση οποιουδήποτε τύπου, ούτε είναι υπό εξέταση από οποιοδήποτε άλλο περιοδικό