Αφηρημένο

Ιστορικό

Περισσότεροι από 200 κλινικές δοκιμές που έχουν πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας δενδριτικά κύτταρα (DC), όπως κυτταρική επικουρικά στον καρκίνο. Ωστόσο, το βασικό ερώτημα κατά πόσον υπάρχει σχέση μεταξύ του ανοσοποιητικού και την κλινική ανταπόκριση παραμένει αναπάντητο. Του προστάτη και του καρκίνου των νεφρών (RCC) έχουν μελετηθεί εκτενώς για ανοσοθεραπευτικές παρεμβάσεις DC-βάση και ως εκ τούτου επέλεξε να αντιμετωπίσει το εν λόγω ζήτημα με τη βοήθεια ενός συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Τα δεδομένα που λαμβάνονται μετά από μια συστηματική βιβλιογραφική έρευνα από τις κλινικές δοκιμές στις οποίες συμμετείχαν τουλάχιστον 6 ασθενείς. Μεμονωμένο ασθενή δεδομένα μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης ομαδοποιούνται ανά μελέτη. Είκοσι εννέα μελέτες στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 906 ασθενείς εντοπίστηκαν στον καρκίνο του προστάτη (17) και RCC (12). ποσοστά αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 7,7% στον καρκίνο του προστάτη και 12,7% το RCC. Τα συνδυασμένα ποσοστά αντικειμενικές ανταποκρίσεις και σταθερή ασθένειες (SD) ανήλθαν σε ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) του 54% στον καρκίνο του προστάτη και 48% σε RCC. Η μετα-ανάλυση των επιμέρους στοιχείων των ασθενών (n = 403) αποκάλυψε την κυτταρική ανοσολογική απόκριση να έχει σημαντική επίδραση στη CBR, τόσο στον καρκίνο του προστάτη (OR 10,6, 95% CI 2,5 – 44,1) και RCC (OR 8.4, 95% CI 1,3 έως 53,0). Επιπλέον, DC δόση βρέθηκε να έχει σημαντική επίδραση στην CBR και στις δύο οντότητες. Τέλος, για τη μεγαλύτερη ομάδα των ασθενών με καρκίνο του προστάτη, μια επιρροή της ωριμότητας DC και DC υποτύπου (πυκνότητα εμπλουτίζεται σε σχέση με μονοκύτταρα που προέρχονται DC), καθώς και την πρόσβαση σε λεμφαδένες στην κλινική έκβαση θα μπορούσε να αποδειχθεί.

Συμπεράσματα /σημασία

Ως «απόδειξη της αρχής« μία στατιστικά σημαντική επίδραση της DC-προκαλούμενης κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης και της DC δόση για CBR θα μπορούσε να αποδειχθεί. Περαιτέρω ευρήματα σχετικά με τη σύνθεση του εμβολίου, τον ποιοτικό έλεγχο και την επίδραση της κατάστασης ωρίμανσης DC είναι σημαντικές για την ανοσολογική ανάπτυξη εμβολίων DC-based

Παράθεση:. Draube Α, Klein-González Ν, Mattheus S, Brillant C, Hellmich Μ, Engert Α, et al. (2011) δενδριτικά κύτταρα Βασισμένο εμβολιασμός όγκου στον προστάτη και καρκίνο νεφρών: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 6 (4): e18801. doi: 10.1371 /journal.pone.0018801

Συντάκτης: Eric J. Bernhard, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 31η Οκτωβρίου 2010? Αποδεκτές: 20 Μαρτίου, 2011? Δημοσιεύθηκε: 20 του Απρίλη του 2011

Copyright: © 2011 Draube et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Nela Klein -González υποστηρίχθηκε από μια υποτροφία από το Ίδρυμα «La Caixa» και η γερμανική Υπηρεσία Ακαδημαϊκών Ανταλλαγών (DAAD). Michael von Bergwelt-Baildon υποστηρίχθηκε εντός του Max-Eder Νέων Ερευνητών Πρόγραμμα της Deutsche Krebshilfe. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

για περισσότερο από έναν αιώνα, έχει διατυπωθεί η υπόθεση ότι το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να κατευθυνθούν προς στόχο κακοήθη κύτταρα και έτσι να θεραπεύσει τον καρκίνο [1], [2]. Αυτή η ιδέα βασίζεται στην έννοια του καρκίνου ανοσολογικής [3]. Σύμφωνα με αυτή την ιδέα φάνηκε ότι σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου της πυκνότητας του διεισδύοντας, αντιγόνο έμπειρους Τ κύτταρα συσχετίζεται καλύτερα με την κλινική έκβαση από την κλασική ιστοπαθολογική στάσης [4]. Επιπλέον, θα μπορούσε να αποδειχθεί ότι τα άτομα με υψηλό βαθμό φυσικής κυτταροτοξικότητας είχαν μικρότερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του [5].

Τα δενδριτικά κύτταρα (DC) [6] παίζουν κρίσιμο ρόλο στην επαγωγή αντιγόνου ειδικές αποκρίσεις Τ-κυττάρων και είναι επομένως το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο κυτταρικό ανοσοενισχυτικό σε κλινικές δοκιμές. Ωστόσο, η ετερογένεια των αλγορίθμων εμβολιασμού, μη τυποποιημένα προϊόντα κινητής τηλεφωνίας και η έλλειψη των καθιερωμένων κριτηρίων για τις κλινικές και ανοσολογικές αποκρίσεις κατέστησε αδύνατο να εξαχθούν έγκυρα συμπεράσματα από το ενιαίο κλινικών δοκιμών [7] – [10]. Τα βασικά ερωτήματα σχετικά με το αν η επαγωγή της ασυλίας συνδέεται με την κλινική ανταπόκριση και αν υπάρχει μια σχέση δόσης-απόκρισης παραμένουν αναπάντητα. Προστάτη και καρκίνο νεφρικών κυττάρων (RCC) έχουν διεισδύσει τακτικά από ανοσοκύτταρα αντιγόνου-ειδική και θεωρούνται ευπαθή σε ανοσοθεραπεία [11] – [13]. DC εμβολιασμός έχει μελετηθεί εκτεταμένα σε αυτούς τους καρκίνους [14] – [18]. Επιπλέον, τα κριτήρια κλινική ανταπόκριση που χρησιμοποιούνται για αυτές τις οντότητες του όγκου είναι συμπληρωματικές: συμβατικά κριτήρια /WHO RECIST στην RCC και ο συνδυασμός των ακτινογραφικών κριτηρίων με βιοχημικούς δείκτες στον καρκίνο του προστάτη. Για τους λόγους αυτούς, είχαν αναγνωριστεί ως ένα ιδανικό μοντέλο για μια συστηματική ανασκόπηση των εμβολίων όγκου DC-βάση. Ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αναλυθούν οι μελέτες που προσδιορίζονται στην αναζήτηση βιβλιογραφίας σχετικά με τις στρατηγικές εμβολιασμού, τον έλεγχο της ποιότητας, και επαγωγή του ανοσοποιητικού και την κλινική ανταπόκριση. Επιπλέον, με τη χρήση δεδομένων μεμονωμένων ασθενών η υπόθεση εξετάστηκε αν η επαγωγή της ανοσίας οδηγεί πράγματι σε έλεγχο της νόσου. Επιπλέον, αναλύθηκαν ανοσολογικές ιδιότητες με πιθανή επίδραση στην επιτυχία του εμβολιασμού (π.χ. κατάσταση ωρίμανσης, πρόσβαση σε αποστράγγιση των λεμφαδένων).

Μέθοδοι

κριτήρια

αναζήτηση Λογοτεχνία, ένταξης και αποκλεισμού

Ένα εξαιρετικά ευαίσθητη χορδή αναζήτηση για Medline-Οβίδιος αναπτύχθηκε σε ποιες λέξεις-κλειδιά που σχετίζονται με την «καρκίνος», «δενδριτικά κύτταρα», και «κλινική δοκιμή» συνδυάστηκαν (Κείμενο S1). Η αναζήτηση της βάσης δεδομένων Medline κάλυψε την περίοδο από Ιανουάριος 1987 – Σεπτέμβριος 2008, και ήταν πρόσφατα up-ημερομηνία που καλύπτει την περίοδο μέχρι το Δεκέμβριο του 2010. διεξήχθη η έρευνα, σύμφωνα με τη δήλωση PRISMA [19], η οποία επικεντρώνεται στην μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων μελετών , αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μια γενική βάση για συστηματικές ανασκοπήσεις.

συμπεριλήφθηκαν Κλινικές δοκιμές χρησιμοποιώντας DC στον προστάτη και RCC, στην οποία συμμετείχαν τουλάχιστον 6 ασθενείς, που δημοσιεύθηκε μεταξύ Ιανουαρίου 2000 και Δεκεμβρίου 2010, καθώς και στην αγγλική γλώσσα. Μελέτες στις οποίες έλαβαν θεραπεία διαφόρων οντοτήτων του όγκου, μελέτες παρακολούθησης, και οι δοκιμές χρησιμοποιώντας αλλογενή DC αποκλείστηκαν.

επιλογή Μελέτη και την εξόρυξη δεδομένων

Δύο σχολιαστές (NKG και SM) ανεξάρτητα ελέγχονται τα άρθρα προσδιορίζονται στην αναζήτηση βιβλιογραφίας. Οι διαφωνίες μεταξύ των αναθεωρητές (περίπου 15% των περιπτώσεων) επιλύθηκαν από τη συναίνεση που αφορούν δύο άλλους αναθεωρητές (AD, MBB). Τα δεδομένα συλλέχθηκαν τόσο σε δίκη και ατομικό επίπεδο των ασθενών σε μια βάση δεδομένων της Access για: DC υπότυπο, φαινότυπο και την καθαρότητα, την παράδοση αντιγόνου, η διαδρομή του εμβολιασμού, η δόση (αριθμός των DC ανά εμβολιασμό * αριθμός των εμβολιασμών), επικουρικά δεδομένη, η τοξικότητα, η ανοσολογική παρακολούθηση και την κλινική ανταπόκριση. Επιπλέον, οι ακόλουθες επιμέρους πληροφορίες για τον ασθενή καταγράφηκε: ηλικία, φύλο, στάσης, προεπεξεργασίας και ταυτόχρονη θεραπεία. Αν και οι πληροφορίες δίνονται στο φαινότυπο σχετικά με την κατάσταση ωρίμανσης των DC ήταν τεκμηριωμένη, ήταν η κατάσταση ωρίμανσης που υποδεικνύεται από τους συγγραφείς που είχε αναλάβει για τη μετα-ανάλυση. Μια κυτταρική ή χυμική ανοσολογική απόκριση θεωρήθηκε θετική όταν τουλάχιστον μία μέθοδο οδήγησε σε θετικό αποτέλεσμα για το συγκεκριμένο αντιγόνο, αν δεν έχει ήδη ανιχνευθεί πριν από τον εμβολιασμό. Για κλινική έκβαση, πλήρης απόκριση (CR), μερική απόκριση (PR), μικτή απόκριση (MR), σταθερή νόσος (SD), και προοδευτική ασθένεια (PD) τεκμηριώθηκαν. Ο όρος ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) χρησιμοποιήθηκε αντιπροσωπεύει το ποσοστό των ασθενών οι οποίοι ήταν είτε στο CR, PR, MR, ή SD [20].

Στατιστικές μέθοδοι

Οι περιγραφικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν δύο στο επίπεδο των δεδομένων της μελέτης και σε ατομικό επίπεδο δεδομένων του ασθενούς. Του προστάτη και του RCC δοκιμές αναλύθηκαν ξεχωριστά. Διαθέσιμο ατομικά στοιχεία των ασθενών χρησιμοποιήθηκε για την μετα-ανάλυση. Μεταβλητές διαχωρίστηκαν μεταξύ τους: 1) DC υποτύπου:. Ωριμάσουν που προέρχονται από μονοκύτταρα DC (mat-moDC)

vs

ανώριμο μονοκύτταρο DC (ΙΜΜ-moDC)? 2) διαδρομή: ενδοφλέβια (ε.φ.)

vs

ενδοδερμική (i.d) /intranodal (i.n) /ενδολεμφατι (i.l) /υποδόρια (δ.ο.)?… 3) συνολική δόση DC για καρκίνο του προστάτη:. ≥86.4 × 10

6 (διάμεσος)

vs

& lt? 86.4 × 10

6? 4) συνολική δόση DC για RCC:. ≥38.7 × 10

6 (διάμεσος)

vs

& lt? 38.7 × 10

6? 5) ηλικίας ≥65

vs

& lt?. 65? . 6) κλινική ανταπόκριση: PD

vs

CR, PR, MR, SD? 7) κυτταρική και 8) χυμική ανοσολογική απόκριση: θετική

vs

αρνητική

Επιδράσεις στην κλινική έκβαση της κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης, χυμική ανοσολογική απόκριση, συνολική δόση DC, και την ηλικία αξιολογήθηκαν με τη βοήθεια.. της υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης ομαδοποιούνται από τη μελέτη, ρυθμίζοντας έτσι ποικίλα πρωτόκολλα εμβολιασμού ή κριτήρια ανταπόκρισης. υπολογίστηκαν λόγοι πιθανοτήτων (OR) με διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Επιπλέον, αξιολογήθηκε η επίδραση της συνεχούς μεταβλητής «λογάριθμος της συνολικής δόσης DC (logdose)» στη κλινική έκβαση. οικόπεδα Δάσος συμπληρώθηκαν με τη συνολική εκτίμηση Mantel-Haenszel (σταθερές επιδράσεις).

Τα στοιχεία σχετικά με τις μεταβλητές σταθερές μέσα σε δοκιμές, δηλαδή DC υποτύπου και τη διαδρομή του εμβολιασμού, συγκεντρώθηκαν και αναλύθηκαν από το chi-square test του Pearson (unstratified) . Ρ-τιμές μικρότερες από 0.05 θεωρήθηκαν για να υποδείξει στατιστική σημαντικότητα αν και εφαρμόστηκε καμία διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το IBM SPSS Statistics 19.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL), Stata 11.1 (StataCorp, College Station, TX) ή Περιεκτική Meta Ανάλυση 2.2 (Biostat, Englewood, NJ).

αποτελέσματα

Αναγνώριση των σπουδών

268 άρθρα καταχωρούνται ως αναφορές σχετικά με τις κλινικές δοκιμές, 41 διεξήχθησαν σε ασθενείς με

καρκίνο του προστάτη

ή

RCC

. Μεταξύ αυτών, 12 είχαν αποκλεισθεί για τους εξής λόγους: μελέτες παρακολούθησης (4) [21] – [24]? χρήση αλλογενών DC (1) [25]? συμπερίληψη των δύο οντοτήτων όγκου (1) [26]? & Lt? 6 ασθενείς (3) [27] – [29]? δεν είναι γραμμένα στα αγγλικά (1) [30]? έλλειψη πληροφόρησης σχετικά με την κλινική έκβαση (1) [31]? και παρακολούθηση εκθέσεων της ίδιας μελέτης (1) [32], [33]. Μια μελέτη που περιλαμβάνονται τόσο του προστάτη και

RCC

ασθενείς? Ωστόσο, μόνο το

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς συμπεριλήφθηκαν επειδή ο αριθμός των ασθενών με

RCC

ήταν μόνο πέντε [34]. Το σχήμα 1 παρουσιάζει η διαδικασία αναζήτησης.

Η

Είκοσι εννέα μελέτες σε προστάτη (17) και

RCC

(12) πληρούνται όλα τα κριτήρια ένταξης και ήταν αντικείμενο αυτής της μετα-ανάλυσης [33] – [61]. Συνολικά, οι μελέτες που συμπεριλήφθηκαν 906 ασθενείς (

καρκίνο του προστάτη

720,

RCC

186). Εκτός από τις τρεις μελέτες τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ σε

καρκίνο του προστάτη

[33], [40], [42], όλες οι δοκιμές ήταν φάσης Ι /ΙΙ των κλινικών μελετών. Η ιστολογική

RCC

υποτύπου έχει καθοριστεί σε 10 από 12 μελέτες και ήταν είτε σαφείς κυττάρων σε όλους τους ασθενείς [51], [52], [54], [59], [61] ή σαφής κυττάρων στη συντριπτική πλειονότητα των ασθενών με λίγες εξαιρέσεις (σε όλες τις μελέτες & lt? 15%: θηλώδες, σαφείς κυττάρων /sarcomatoid ή chromophilic) [50], [53], [55], [57], [58]. Ο διάμεσος αριθμός των ασθενών στο πλαίσιο της φάσης Ι /ΙΙ μελέτες ήταν 14 για

καρκίνο του προστάτη

(εύρος 6-31) και 12 για

RCC

(εύρος 8-35) (Πίνακας 1).

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

καρκίνο του προστάτη

, 662 ασθενείς είχαν μεταστατική νόσο, 51 βιοχημική υποτροπή, και 7 τοπική υποτροπή. Όλες τις φωτογραφίες

RCC

ασθενείς είχαν μεταστατική νόσο (Πίνακας S1).

87% (458/526 ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα) του

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς είχαν πριν από τη χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία, 17% (109/646) πριν από τη χημειοθεραπεία, και 96% (632/660) πριν από ορμονοθεραπεία ή ευνουχισμό. Σε μια

καρκίνο του προστάτη

δίκη όλοι οι ασθενείς έλαβαν IFN-γ ταυτόχρονα [41].

92% (142/154 ασθενείς με διαθέσιμα δεδομένα) του

RCC

ασθενείς είχαν πριν χειρουργική επέμβαση ή ακτινοθεραπεία, 17% (24/143) πριν από τη χημειοθεραπεία και 36% (54/151) πριν ανοσοθεραπεία. Στο 36% (67/182) του

RCC

ασθενείς συστημική IL-2 [50], [57], [60] ή IL2 /IFN-α [58] έχει ταυτόχρονα εφαρμόζεται στο εμβόλιο DC. Σε μια μελέτη, IL2 δόθηκε αμέσως μετά τον τελευταίο εμβολιασμό [61]. Σε δύο μελέτες, 3 και 6 ασθενείς αντίστοιχα, έλαβαν IL-2, IL-2 /IFN-γ ή IL2 /IFN-γ /5-FU μετά το τέλος της περιόδου εμβολιασμού [56], [59].

εμβόλια

Καρκίνος του προστάτη.

Imm-moDC χρησιμοποιήθηκαν σε 5 μελέτες (90 ασθενείς) [34], [35], [39], [44], [45 ], ενώ ματ-moDC χρησιμοποιήθηκαν σε 6 δοκιμές (77 ασθενείς) [38], [41], [43], [47] – [49]. Σε 3 φάσης Ι /ΙΙ μελέτες (65 ασθενείς) [36], [46] και στις μελέτες 3 φάσης ΙΙΙ (488 ασθενείς), [42] η πυκνότητα εμπλουτισμένο DC χρησιμοποιήθηκαν [37] [33] [40] . Πολυάριθμες στρατηγικές για την παράδοση του αντιγόνου χρησιμοποιήθηκαν (Πίνακας 1): Πεπτίδιο πάλλεται προτιμήθηκε σε 6 μελέτες [38], [41], [44], [45], [48], [49]? φόρτωσης με πλήρη πρωτεΐνη σε 7 μελέτες [33], [35] – [37], [40], [42], [46]? φόρτωση με λύματα όγκου σε μία μελέτη [34]? και RNA μορφομετατροπή ή συνεπώαση σε 3 μελέτες [39], [43], [47]. Σε 11 μελέτες (87% του συνόλου

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς), εμβολιασμός ενδοφλεβίως εφαρμοστεί ή μία ενδοφλέβια και ένα μη ενδοφλέβιας οδού (ε.δ., s.c., I.L., ε.ρ.) συνενώθηκαν. Σε 6 μελέτες (13% όλων των ασθενών) μη-ενδοφλέβια οδός προτιμάται. Τα στοιχεία συγκεντρώνονται στον Πίνακα 1.

Οι αριθμοί των κυττάρων που εφαρμόζονται ανά τον εμβολιασμό και οι αριθμοί των εμβολιασμών δίνονται στον Πίνακα S2.

RCC.

Imm-moDC χρησιμοποιήθηκαν σε 3 μελέτες (34 ασθενείς) [53], [57], [59], ενώ ματ-moDC σε 9 μελέτες (152 ασθενείς) [50] – [52], [54] – [56], [58], [60] , [61]. παλμική πεπτίδιο επιλέχθηκε σε δύο μελέτες [51], [61]? φόρτωση με προϊόντα λύσης του όγκου σε 6 μελέτες [53] – [58]? RNA συνεπώαση σε δύο μελέτες [52], [59]? και σύντηξη κυττάρων με αυτόλογα καρκινικά κύτταρα σε μια άλλη μελέτη [60]. Σε μία μελέτη DC ήταν είτε φορτωμένα με πεπτίδια ή λύμα όγκου [50]. Σε 10 μελέτες μη ενδοφλέβιας οδού επιλέχθηκε (84% του συνόλου

RCC

ασθενείς), ενώ σε δύο μελέτες (16% των ασθενών) μια ενδοφλέβια ή ένας συνδυασμός εμβολιασμού προτιμήθηκε (Πίνακας 1).

Σύγκριση των εμβολίων μεταξύ καρκίνου του προστάτη και δοκιμές RCC.

καρκίνο του προστάτη

μελέτες έχει παρατηρηθεί ένας ενδοφλέβιας οδού ή ένας συνδυασμός των διαφορετικών διαδρομών ήταν η στρατηγική πιο συχνά προτιμάται, ενώ μια μη ενδοφλέβιας οδού επιλέχθηκε στην πλειοψηφία των

RCC

δοκιμές. Σε σχέση με το συνολικό αριθμό των ασθενών πιο

καρκίνο του προστάτη

έλαβαν ασθενείς πυκνότητα εμπλουτισμένο DC, η οποία οφειλόταν στις μεγάλες τυχαιοποιημένες μελέτες, ενώ τα περισσότερα

RCC

ασθενείς έλαβαν ματ-moDC. Σε

καρκίνο του προστάτη

δοκιμές, πάλλεται με καθορισμένα πεπτίδια ή πρωτεΐνες ήταν η προτιμώμενη στρατηγική παράδοσης αντιγόνου, ενώ στο

RCC

ήταν πάλλεται με λύματα των καρκινικών κυττάρων.

Όσον αφορά την διαθέσιμες για την μετα-ανάλυση σε σύγκριση με το επίπεδο των δεδομένων της μελέτης που περιγράφεται παραπάνω ατομικά στοιχεία του ασθενούς, είναι σημαντικό να αναφέρουμε ότι για

καρκίνο του προστάτη

τα ποσοστά των ασθενών που έλαβαν ματ-moDC, ΙΜΜ-moDC, και η πυκνότητα εμπλουτισμένο DC ήταν πιο ομοιόμορφα κατανεμημένα με 33%, 39%, και 28%, αντίστοιχα. Η αναλογία της ενδοφλέβιας – μη ενδοφλέβιας οδού ήταν επίσης περισσότερο ομοιόμορφα κατανεμημένη: 52%

vs

48% (σε σύγκριση με τον Πίνακα 1 και τον Πίνακα S5).. Αντίθετα, για

RCC

ατομικό ασθενή διαθέσιμα στοιχεία, η άνιση κατανομή σχετικά με τη διαδρομή του εμβολιασμού και την κατάσταση ωρίμανση των DC ήταν το ίδιο σε σχέση με το επίπεδο των δεδομένων της μελέτης που περιγράφεται παραπάνω.

ελέγχους ποιότητας

Για τον προσδιορισμό της ποιότητας του ελέγχου των εμβολίων DC-based, τα κριτήρια που προτείνει Figdor και οι συνεργάτες ακολουθήθηκαν σχετικά με το φαινότυπο και την καθαρότητα [62]. Οι συγγραφείς πρότειναν έξι επιφανειακών αντιγόνων για ματ-moDC να τεκμηριώνονται (CD83, CD80, CD86, MHC-Ι, MHC-ΙΙ, CCR7) και 7 για ΙΜΜ-moDC (CD14, CD83, CD80, CD86, MHC-Ι, MHC -II, CCR5). Δεν δοκιμαστική χρήση moDC αναφερθεί όλα τα αντιγόνα που προτείνονται. Παρ ‘όλα αυτά, το

καρκίνο του προστάτη

δύο μελέτες ανέφεραν 5 από 6 και 6 από 7? στο

RCC

τέσσερις μελέτες ανέφεραν 5 από 6 και 6 από 7 προτείνεται αντιγόνα για ματ-moDC και ΙΜΜ-moDC, αντίστοιχα [39], [49] – [51], [55], [59]. Από την άλλη πλευρά, δύο

καρκίνο του προστάτη

της μελέτες και τρία

RCC

μελέτες απέτυχαν να αναφέρουν το φαινότυπο [34], [44], [53], [56], [60]. Η πλειοψηφία των μελετών που παρείχαν πληροφορίες για τα ακόλουθα υποκατάστατων δεικτών: CD14 (

καρκίνο του προστάτη

8/17 μελέτες,

RCC

7/12 μελέτες), HLA-DR (

καρκίνο του προστάτη

11/17,

RCC

7/12), CD86 (

καρκίνο του προστάτη

11/17,

RCC

8/12), και CD83 (

καρκίνο του προστάτη

9/17,

RCC

9/12).

Πληροφορίες για την καθαρότητα του εμβολίου DC ήταν διαθέσιμη μόνο σε 10 μελέτες, (

καρκίνο του προστάτη

: 8/17,

RCC

: 2/12). Καθαρότητα πάνω από 80% που προτείνει Figdor και τους συναδέλφους αναφερόταν μόνο σε τέσσερις δοκιμές (

καρκίνο του προστάτη

: 3/17 και

RCC

: 1/12) [35], [41] , [49], [55].

Συγκρίνοντας

RCC

με

καρκίνο του προστάτη

αποκάλυψε ότι οι πληροφορίες για DC φαινότυπο ήταν λίγο πιο αναλυτικά στο

RCC

δοκιμές, ενώ οι πληροφορίες σχετικά με DC καθαρότητα ήταν καλύτερη στο

καρκίνο του προστάτη

δοκιμές

τοξικότητα σχετίζονται με τη θεραπεία

DC εμβολιασμός ήταν ασφαλής και στις δύο οντότητες:. έχουν περιγραφεί μόνο ήπιες παρενέργειες . Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης, πυρετός και συμπτώματα που μοιάζουν με γρίπη. Λιγότερο συχνές ήταν μυαλγίες, κόπωση, οστών ή αρθρικούς πόνους. Λίγοι τοξικότητες εντοπίστηκαν παραπάνω βαθμού 2 ή συνδέθηκαν με πρόσθετη θεραπεία με κυτοκίνη (π.χ. [58]). Μια λεπτομερής επισκόπηση παρέχεται στον Πίνακα S3.

Ανοσολογική απάντηση αξιολόγηση

Η κυτταρική ανοσολογική απόκριση προσδιορίστηκε σε όλες τις μελέτες, εκτός από δύο [40], [44]. Τουλάχιστον μία από τις λειτουργικές δοκιμασίες που προτείνει Figdor – ELISPOT, κυτταροτοξικότητα, ή παραγωγή κυτοκίνης μετά αντιγόνου-ειδική διέγερση [62] – πραγματοποιήθηκε στην πλειοψηφία των μελετών (

καρκίνου του προστάτη σε

10/17?

RCC

δοκιμές 10/12). Χυμική ανοσολογική απόκριση χρησιμοποιώντας ειδικό αντιγόνο ELISA αναφέρθηκε σε 6 από 17

καρκίνου του προστάτη

και σε 2 από 12

RCC

δοκιμές.

Ανάλυση του επιπέδου δεδομένων μελέτης (Πίνακας 1 ) αποκάλυψε ότι το DC εμβολιασμός οδήγησε σε ένα αντιγόνο-ειδική κυτταρική ανοσολογική απόκριση στο 77% των ασθενών με

καρκίνου του προστάτη

(196/256 ασθενείς που εξετάστηκαν) και σε 61% των ασθενών με

RCC

( 63/104 ασθενείς που εξετάστηκαν) (Σχ. 2Α). Μία ειδική χυμική ανοσοαπόκριση ανιχνεύθηκε στο 55% των

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς (137/251 ασθενείς που ελέγχθηκαν), ενώ δεν παρατηρήθηκε καμία χυμική απόκριση στο λίγες

RCC

ασθενείς που ελέγχθηκαν (0/18 ασθενείς που εξετάστηκαν). Πλήρεις πληροφορίες σχετικά με το ανοσοποιητικό αξιολόγηση συνοψίζεται στον πίνακα S4.

(Α) Επαγωγή ειδικών αντιγόνου όγκου κυτταρική ή χυμική ανοσοαποκρίσεις. Μια ανοσολογική απόκριση θεωρήθηκε θετική όταν τουλάχιστον μία από τις δοκιμασίες που διεξάγονται ήταν θετική. (Β) Ανάλυση της αντικειμενικής ανταπόκρισης (μαύρες στήλες) και το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR? Γκρι στήλες). CR, πλήρης ανταπόκριση? PR, μερική ανταπόκριση? MR, μικτή απάντηση? SD, σταθερή νόσο.

Η

Η κλινική ανταπόκριση

Η έλλειψη ακτινολογικά μετρήσιμη νόσο είναι ένα συχνό πρόβλημα στο

καρκίνο του προστάτη

δοκιμές. Το ειδικό προστατικό αντιγόνο Ομάδα Εργασίας του NCI έχει, ως εκ τούτου ενσωματώνονται τα επίπεδα PSA σε κριτήρια ύφεση για μεταστατική νόσο [63]. Οι περισσότερες μελέτες που συνδυάστηκαν τόσο τα επίπεδα του PSA και ακτινολογική ανταπόκριση [36] – [38], [41], [43], [44], [48]. Στο «προοδευτική ασθένεια» 12, της 17ης δοκιμές όπως ρητά απαιτείται απαραίτητη προϋπόθεση πριν από την έναρξη της μελέτης, ενώ στις άλλες 5 δοκιμές η έναρξη της μελέτης δεν ήταν περιορισμένος, επιτράπηκε για όλους τους ασθενείς με μεταστατικό ή ορμονοάντοχο νόσου (Πίνακας S1). Έξι μελέτες δεν θα μπορούσε να αξιολογηθεί για την κλινική ανταπόκριση, δεδομένου ότι: 1) κλινική ανταπόκριση δεν έχει αναφερθεί [45]? 2) αναφέρει μόνο διπλασιασμού του PSA φορές [39]? 3) διάμεσος χρόνος μέχρι την εξέλιξη (TTP) [33], [40], [42]? . Ή 4) διάμεσο μαθήματα PSA ομάδες εμβολιασμού [47] τεκμηριώθηκαν

RCC

δοκιμές απόκριση κριτήρια ήταν σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST ή WHO? Ωστόσο, αυτά αναφέρονται ρητά μόνο σε 5 μελέτες [16], [55], [56], [58], [61]. Οκτώ μελέτες περιελάμβαναν μόνο ασθενείς με τεκμηριωμένη προοδευτική ή νέα μεταστατική νόσο πριν νεφρεκτομή, σε μία μελέτη το 85% των ασθενών είχαν προοδευτική ασθένεια, και σε τρεις μελέτες εγγραφή αφέθηκε σε όλους τους ασθενείς με μεταστατική νόσο. Σε μία δοκιμή κλινική απόκριση δεν είχε αναφερθεί [52]. Πίνακας S1 περιέχει πληροφορίες σχετικά με την δοκιμές κλινική αξιολόγηση απάντηση.

Σε γενικές γραμμές, η κλινική ανταπόκριση τεκμηριώθηκε σε 181

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς. 7,7% των ασθενών που είχαν αντικειμενική ανταπόκριση (CR + PR + MR). Επιπλέον, 83 SD παρατηρήθηκαν αντιπροσωπεύουν ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) του 54% (97/181) (Εικ. 2Β). Από την άλλη πλευρά, σε σύνολο 166

RCC

ασθενείς που ερευνήθηκαν, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης ήταν 12,7%. SD βρέθηκε σε 58 ασθενείς, με αποτέλεσμα ένα CBR του 48% (79/166) (Σχήμα 2Β?. Πίνακας S1).

Η μετα-ανάλυση

Τα ατομικά στοιχεία ήταν διαθέσιμα από 231

καρκίνο του προστάτη

και 172

RCC

ασθενείς (Πίνακας S5). Διαφορετικές μεταβλητές ελέγχθηκαν για την επίδρασή τους επί CBR στην οποία περιλαμβάνεται σταθερός ασθένειες (SD). Χωρισμένος στρωματοποιημένη αναλύσεις για την επίδραση μόνο σε CR + PR δεν ήταν δυνατή λόγω χαμηλού αριθμού τους. Επίδραση των εξής μεταβλητών για CBR αξιολογήθηκε με όρους λογιστικής παλινδρόμησης ομαδοποιούνται από τη μελέτη: 1) κυτταρική ανοσολογική απόκριση, 2) συνολική δόση DC, 3) χυμική ανοσολογική απόκριση, 4) την ηλικία, και 5) το φύλο του

RCC

ασθενείς (Πίνακας 2). Επιπλέον, αξιολογήθηκε η συνεχής μεταβλητή logdose DC. DC υποτύπου και η οδός του εμβολιασμού ήταν σταθερή κατά το μεγαλύτερο μέρος των δοκιμών και, ως εκ τούτου ελεγχθεί με τη βοήθεια της unstratified chi-square τεστ (Πίνακας 3).

Η

Το πιο σχετικό εύρημα είναι ότι η κυτταρική ανοσολογική απόκριση βρέθηκε να έχει σημαντική επίδραση στην CBR, τόσο στο

καρκίνο του προστάτη

(OR 10,6, 95% CI 2,5 – 44,1) και στο

RCC

(OR 8.4, 95% CI 1,3- 53.0) (Εικ. 3).

Υπό όρους λογιστικής παλινδρόμησης είναι ομαδοποιημένες κατά μελέτη με τη χρήση ατομικών στοιχείων των ασθενών έδειξε μία στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ της κλινικής ποσοστό οφέλους και επαγωγή αντιγόνου όγκου ειδικών κυτταρική ανοσολογική απόκριση για τον καρκίνο του προστάτη και του καρκίνου των νεφρικών κυττάρων ( RCC) ασθενείς. Οριζόντιες γραμμές δηλώνουν το 95% διαστήματα εμπιστοσύνης.

Η

Για την εκτίμηση της επίδρασης της συνολικής δόσης DC, η διάμεση τιμή των δοκιμών υπηρέτησε ως κατώτατο όριο. Εντυπωσιακά, μια σημαντική ή εντοπίστηκε για υψηλότερες δόσεις DC τόσο στην

καρκίνο του προστάτη

και

RCC

δοκιμές (

καρκίνο του προστάτη

: OR 4.8, 95% CI 1,2 – 18,9?

RCC

: OR 7.0, 95% CI 1,9 – 25,0). Για να απεικονίσει στρωματοποιημένη αναλύσεις οικόπεδα Δάσος για την επίδραση στην κλινική έκβαση της κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης και η συνολική δόση DC, επιπλέον κλασική Mantel-Haenszel αναλύσεις διεξήχθησαν. Παρά το γεγονός ότι σε σύγκριση με όρους λογιστικής παλινδρόμησης λιγότερες μελέτες και μικρότερους αριθμούς ασθενών θα μπορούσαν να συμπεριληφθούν σε αυτές τις αναλύσεις, παρόμοια αποτελέσματα, τα οποία ήταν στατιστικά σημαντική, ελήφθησαν (Σχήμα S1).

Για να μελετήσει περαιτέρω τη σύνδεση μεταξύ της αύξησης συνολική δόση DC και κλινικό όφελος, η μη dichotomised λογαριθμική συνολική δόση DC (logdose) αξιολογήθηκε με όρους λογιστικής παλινδρόμησης. Είναι ενδιαφέρον, για

καρκίνο του προστάτη

μπορούσε να παρατηρηθεί καμία μόνιμη επίδραση της αύξησης της δόσης DC (OR 1.3, 95% CI 0,6 – 2,9), αλλά υπήρξε μια στατιστικά σημαντική επίδραση στο

RCC

δοκιμές ( Ή 4.4?. 95% CI 2.3 – 8.5)

Ειδικές χυμική ανοσολογικές αποκρίσεις προσδιορίστηκαν μόνο 12

ασθενείς RCC

. Έτσι, η ανάλυση δεν ήταν εφικτό για

RCC

. Σε

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς ανιχνεύθηκε καμία στατιστικά σημαντική συσχέτιση των χυμική απόκριση και CBR (OR 0.8, 95% CI 0,1 – 4,5). Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ της ηλικίας των μεταβλητών στις δύο οντότητες του όγκου και των δύο φύλων στο

RCC

και CBR.

Chi-square τεστ σε όλες τις μελέτες αποκάλυψαν μια σημαντική θετική επίδραση της κατάστασης ωρίμανσης DC για το CBR στο

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς (mat-moDC εναντίον ΙΜΜ-moDC, OR 2.8, 95% CI 1.4 έως 6.9). Είναι ενδιαφέρον ότι, οι οδοί εμβολιασμού με πρόσβαση σε λεμφαδένες παροχέτευσης (i.d., ε.ρ., I.L., s.c) βρέθηκαν να οδηγούν σε καλύτερα ποσοστά κλινική απόκριση σε σύγκριση με την ενδοφλέβια (ε.φ.) ενέσεις σε δύο οντότητες όγκου. Παρ ‘όλα αυτά, το OR ήταν στατιστικά σημαντική μόνο στο

καρκίνο του προστάτη

ασθενείς (OR 3.2, 95% CI 1,1 – 9,0). Εντυπωσιακά, συγκρίνοντας προερχόμενα από μονοκύτταρα DC με πυκνότητα εμπλουτισμένο DC σε

καρκίνο του προστάτη

δοκιμών αποκάλυψε ένα πλεονέκτημα για την πυκνότητα εμπλουτισμένο DC πάνω moDC (OR 0,2, 95% CI 0,1-0,4). Ακόμη και αν η σύγκριση περιορίζεται σε ματ-moDC, η ανάλυση οδήγησε στο ίδιο συμπέρασμα (OR 0.3, 95% CI 0.1-0.7).

Για να διερευνήσει περαιτέρω την επιρροή της DC υποτύπου σε CBR, πρόσθετη προϋπόθεση υλικοτεχνική δοκιμές παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκαν την ανάλυση της μεταβλητής logdose DC εντός των υποομάδων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία είτε με ώριμα ή ανώριμα moDC. Σε

καρκίνο του προστάτη

, και για τις δύο υποομάδες, η ανάλυση αυτή δεν άλλαξε τη στατιστικά μη σημαντική αποτέλεσμα που περιγράφεται παραπάνω. Αντίθετα, σε

RCC

, επιρροή της αυξανόμενης δόσης DC βρέθηκε μόνο στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ματ-moDC (OR 4,3, 95% CI 2,09 – 7,79), αλλά όχι στην ομάδα των ασθενών αντιμετωπίζονται με ΙΜΜ-moDC

Συζήτηση

Ένα αυξανόμενο σώμα της γνώσης για ανοσολογικής όγκου -. και την απώλεια της – συνέβαλε στη βελτίωση της ανοσοθεραπείας κατά του όγκου [64]. Ωστόσο, παρά τις υψηλές προσδοκίες σε δοκιμές εμβολιασμού DC-based, μέχρι τώρα κλινικές ανταποκρίσεις υπήρξαν απογοητευτικά [20], [65], [66]. Η έλλειψη αποτελεσματικότητας μπορεί να εξηγηθεί από καλά καθορισμένες μηχανισμών διαφυγής όγκων [67] – [69], οι οποίες επί του παρόντος αντιμετωπίζονται με συνδυασμό DC εμβολιασμό με άλλες προσεγγίσεις, όπως CTLA4 [70] ή αποκλεισμός CD25 [52]. Ωστόσο, είναι επίσης λόγω του σχεδιασμού των κλινικών δοκιμών που διεξάγονται μέχρι στιγμής: Οι περισσότερες είναι μικρές φάσης Ι /ΙΙ μελέτες με συμβατικό πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας ή σκοπιμότητα. Ο στόχος αυτής της συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση ήταν να καθορίσει: πρώτον, αν θα μπορούσε να ανιχνευθεί μια συσχέτιση μεταξύ του ανοσοποιητικού και την κλινική ανταπόκριση? και το δεύτερο, το οποίο οι παράγοντες που σχετίζονται με την καλύτερη κλινική έκβαση.

Είναι ενδιαφέρον ότι, το σύνολο των αντικειμενικών ποσοστά κλινικής ανταπόκρισης (7,7% για τον καρκίνο του προστάτη και 12,7% για RCC) ήταν αρκετά παρόμοια σε σύγκριση με δοκιμές εμβολιασμού DC-βασίζεται σε άλλους οντότητες του όγκου [20], [65], [71]. Όταν συμπεριλαμβανομένων των SD, το ποσοστό κλινικού οφέλους (CBR) ήταν 54% για τον καρκίνο του προστάτη και 48% για τους ασθενείς RCC, η οποία είναι συνεπής με προηγούμενες αναφορές [14], [16].

Τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης των μη -randomized φάσης Ι /ΙΙ δοκιμές πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Για παράδειγμα, οι μεταβλητές δόση ή DC υποτύπου αντιπροσωπεύουν πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες μεταξύ τους. Επιπλέον, οι ορισμοί των κλινικών παραμέτρων και η ανοσολογική παρακολούθηση δεν είναι πάντα συνεπής μεταξύ των μελετών (Πίνακες S1 και S4). Παρ ‘όλα αυτά, για τις βασικές μεταβλητές (κυτταρική ανοσολογική απόκριση και τη δόση) θα μπορούσε να εκτελέσει όρους λογιστικής παλινδρόμησης ομαδοποιούνται από τη μελέτη, ρυθμίζοντας έτσι ποικίλα πρωτόκολλα εμβολιασμού ή κριτήρια ανταπόκρισης.

Λόγω του μικρού αριθμού των ασθενών με στόχο τις απαντήσεις που είχαμε να επικεντρωθεί σε CBR (CR + PR + MR + SD). Ωστόσο, αυτή η κλινική παράμετρο αντιμετωπίζει επίσης θεμελιώδεις πτυχές της ογκολογίας: Υπάρχει μια αυξανόμενη συζήτηση για το ιδανικό κριτήρια κλινική ανταπόκριση σε ενεργές προσεγγίσεις ανοσοθεραπείας [72]. Μέχρι στιγμής, οι περισσότερες μελέτες που χρησιμοποιούν DC-εμβόλια έχουν διεξαχθεί στην ανακουφιστική ρύθμιση της μεταστατικής ή τοπικά προχωρημένη νόσο. Για αυτούς τους ασθενείς μείωση των συμπτωμάτων και την παράταση του χρόνου επιβίωσης με αποδεκτές παρενέργειες είναι οι πρωταρχικοί στόχοι κλινικής θεραπείας. Έτσι, η συνολική επιβίωση (OS) και ο χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (TTP) ήταν οι ιδανικές παραμέτρους σε αυτή την κατάσταση. Αυτή η ταυτόσημη πρόκληση έχει προσδιοριστεί για τα λεγόμενα «στοχευμένα φάρμακα» [73]. Μια σημαντική αύξηση της μέσης OS βρέθηκε για πρώτη φορά σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη DC-βασίζεται χρησιμοποιώντας πυκνότητα εμπλουτισμένο DC διεξάγεται σε μεταστατικό καρκίνο του προστάτη [33], η οποία περιλαμβάνεται σε αυτό το μετα-ανάλυση. Έχει πρόσφατα επιβεβαιωθεί από άλλη ΙΙΙ μελέτη φάσης [42] και έχει οδηγήσει στην έγκριση του FDA των Sipuleucel-T στην ορμόνη-ανθεκτικό καρκίνο του προστάτη. Όταν η καταληκτικά σημεία OS ή TTP δεν είναι διαθέσιμα, όσον αφορά την σταθεροποίηση της νόσου ή το ποσοστό κλινικού οφέλους μπορεί να βοηθήσει την αξιολόγηση της θεραπευτικής επιτυχίας [20], [74]. Ωστόσο, όπως φαίνεται στην ανάλυσή μας οι διαφορές στους ορισμούς SD παραμένουν προβληματικά (Πίνακας S1). Επιπλέον, σχεδόν το ένα τρίτο των δοκιμών που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη, συμπεριλήφθηκαν ασθενείς χωρίς τεκμηριωμένη προοδευτική ασθένεια κατά την έναρξη της μελέτης. Έτσι, χρησιμοποιώντας CBR ως κλινικό τελικό σημείο θα πρέπει συνοπτική και συνεπείς ορισμοί των SD.

Παρά τους προαναφερθέντες περιορισμούς αυτή η μετα-ανάλυση παρέχει νέες ιδέες στο πεδίο του εμβολιασμού του καρκίνου. Πρώτον, βρήκαμε σύνδεσης μεταξύ συγκεκριμένων κυτταρική ανοσολογική απόκριση και την κλινική έκβαση, τόσο σε καρκίνο του προστάτη και του RCC. Μέχρι στιγμής, αυτό έχει αναφερθεί μόνο εντός ενιαίου δοκιμές σε καρκίνο του προστάτη [22], [37], [43], [46], [48] και RCC [61]. Είναι σημαντικό ότι, η συσχέτιση αυτή παρέχει μια

απόδειξη της έννοιας

για εμβόλια DC-βάση. Όπως αναλύεται λεπτομερώς, RCC και του καρκίνου του προστάτη μελέτες διαφέρουν ως επί το πλείστον στα επιλεγμένα κριτήρια κλινική ανταπόκριση και τις στρατηγικές εμβολίου. Για το τελευταίο αυτό ήταν ιδιαίτερα παρατηρήθηκε στην προτιμώμενη οδός του εμβολιασμού, DC υποτύπου, και διαφορετικές στρατηγικές για την παράδοση αντιγόνου. Ετσι, η παρατηρούμενη σχέση μεταξύ επαγωγή κυτταρικής ανοσολογικής απόκρισης και κλινικό όφελος που προσδιορίζονται από στρωματοποιημένη αναλύσεις έχει μεγάλη σημασία, λόγω του γεγονότος ότι δεν εντοπίστηκε ανεξάρτητη από την επιλεγμένη στρατηγική εμβολιασμού και αν ήταν, ανεξάρτητα μεταξύ τους, που βρέθηκαν και στις δύο οντότητες όγκου .

το δεύτερο συμπέρασμα αφορά τη δόση του DC. Βρήκαμε μια θετική επίδραση των υψηλότερων δόσεων DC για CBR και στις δύο οντότητες όγκου. Η ανάγκη μιας επαρκούς ποσότητας των εμβολιασμένων DC να επιτρέψει την ενεργοποίηση των κυττάρων τελεστών έχει ήδη προταθεί όχι μόνο σε μοντέλα ποντικών [75], αλλά επίσης και σε κλινικές δοκιμές [76]. Για τον καρκίνο του προστάτη, Μικρές περιγράφεται η σύνδεση μεταξύ της δόσης DC και ΤΤΡ, αλλά απέτυχε να δείξει στατιστική σημασία [46]. Είναι ενδιαφέρον ότι, σε καρκίνο του προστάτη μια θετική επίδραση δεν βρέθηκε για συνεχή αύξηση των δόσεων. Φαίνεται ότι υπάρχει ένα υψηλό όριο, το οποίο πρέπει να σημειώνεται υπέρβαση, ώστε να επιτευχθεί καλύτερη κλινική ανταπόκριση. Στο RCC, επίσης, τη συνεχή αύξηση των δόσεων είχε θετική επίδραση στο CBR. Αυτή η διαφορά που διαπιστώθηκε μεταξύ των οντοτήτων του όγκου είναι δύσκολο να ερμηνευθεί, αλλά θα μπορούσε να εξηγηθεί από διαφορετικές κατανομές δόσης. Επιπλέον, είναι σχετικό ότι σε RCC μια επίδραση της αύξησης της δόσης DC βρέθηκε μόνο στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ματ-moDC, αλλά όχι στην ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ΙΜΜ-moDC.