Αφηρημένο

Η ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων για την προσομοίωση της ανάπτυξης των όγκων και της ανταπόκρισης στη θεραπεία έχει αποκτήσει σημαντική δυναμική κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών. Στην αυγή της εποχής της εξατομικευμένης ιατρικής, παρέχοντας τη διορατικότητα στις πολύπλοκων μηχανισμών που εμπλέκονται στον καρκίνο και συμβάλλοντας στη βελτιστοποίηση της θεραπείας του ασθενούς-ειδικά αποτελούν ιδιαίτερα ενθαρρυντική επιδιώξεις. Η

in silico

ογκολογική κοινότητα αντιμετωπίζει τη μεγάλη πρόκληση της αποτελεσματικής μετάφραση μοντέλων προσομοίωσης στην κλινική πρακτική, η οποία προϋποθέτει μια ενδελεχή διαδικασία ανάλυσης ευαισθησίας, την προσαρμογή και την επικύρωση βασίζεται σε πραγματικά κλινικά δεδομένα. Στο έγγραφο αυτό, η συμπεριφορά ενός κλινικά προσανατολισμό, Multiscale μοντέλο των στερεών ανταπόκριση του όγκου στη χημειοθεραπεία έχει διερευνηθεί, χρησιμοποιώντας το παράδειγμα της απόκρισης νεφροβλάστωμα σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία στο πλαίσιο της κλινικής δοκιμής SIOP /GPOH. Μια ταξινόμηση των παραμέτρων του μοντέλου, ανάλογα με το μέγεθος της επίδρασής τους στην παραγωγή παρουσίασε τη σχετική σημασία των αντίστοιχων βιολογικών μηχανισμών? σημαντική επίδραση στο αποτέλεσμα της θεραπείας πιστώνεται στην οξυγόνωση και θρεπτικά συστατικά κατάσταση διαθεσιμότητας του όγκου και την ισορροπία μεταξύ των συμμετρικών και ασύμμετρων τρόπους διαίρεσης αρχέγονων κυττάρων. Η επίδραση ενός αριθμού συνδυασμών παραμέτρου από την έκταση της προκαλούμενης από χημειοθεραπεία συρρίκνωση του όγκου και από το ρυθμό ανάπτυξης του όγκου συζητούνται. Μια πραγματική κλινική περίπτωση νεφροβλάστωμα έχει υπηρετήσει ως απόδειξη της αρχής περίπτωση μελέτης, καταδεικνύοντας τα βασικά μιας συνεχιζόμενης διαδικασίας κλινική προσαρμογή και την επικύρωση. Με τη χρήση κλινικών δεδομένων σε συνδυασμό με εύλογες αξίες των παραμέτρων του μοντέλου, μια εξαιρετική εφαρμογή του μοντέλου με τα διαθέσιμα ιατρικά δεδομένα του επιλεγμένου περίπτωση νεφροβλάστωμα έχει επιτευχθεί, όσον αφορά τόσο τη μείωση του όγκου και ιστολογική σύνταγμα του όγκου. Στο πλαίσιο αυτό, η εκμετάλλευση των Multiscale κλινικά δεδομένα στενεύει δραματικά το παράθυρο των πιθανών λύσεων για το πρόβλημα κλινική προσαρμογή

Παράθεση:. Σταματάκου GS, Γεωργιάδη ΕΚ, Graf Ν, Κολοκοτρώνη ΕΑ, Διονυσίου DD (2011) Αξιοποίηση Κλινική δίκη δεδομένων Περιορίζει δραστικά την Παράθυρο Πιθανές λύσεις στο πρόβλημα της Κλινικής Προσαρμογή Multiscale Καρκίνου μοντέλο. PLoS ONE 6 (3): e17594. doi: 10.1371 /journal.pone.0017594

Επιμέλεια: Λιν Ζανγκ, University of Pennsylvania, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 22, Νοεμβρίου του 2010? Αποδεκτές: 28 του Ιανουαρίου του 2011? Δημοσιεύθηκε: 3 Μαρτίου του 2011

Copyright: © 2011 Σταματάκου et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή στο πλαίσιο των έργων «ACGT: Προώθηση Clinicogenomic Δοκιμές για τον Καρκίνο» (FP6-2005-IST-026996, https://eu-acgt.org/) και «ContraCancrum: Κλινικά OrientedTranslationalCancerMultilevel Modeling» (7ο ΠΠ -ICT-2007-2-223979, https://contracancrum.eu/?q=node/1). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι τελευταίες δεκαετίες έχουν γίνει μάρτυρες αυξημένο ενδιαφέρον της επιστημονικής κοινότητας για την ανάπτυξη υπολογιστικών μοντέλων για την προσομοίωση της ανάπτυξης των όγκων και της ανταπόκρισης στη θεραπεία [1] – [3]. Κατά την έναρξη της εποχής της εξατομικευμένης ιατρικής, εξελιγμένα Multiscale μοντέλα δώσει πολύτιμες ποσοτικές πληροφορίες για την πολύπλοκους μηχανισμούς που εμπλέκονται στον καρκίνο και μπορεί τελικά να συμβάλουν στον ασθενή ειδικά βελτιστοποίηση της θεραπείας.

Οι κυριότερες προσεγγίσεις μοντελοποίησης μπορούν να διακριθούν σε κατά κύριο λόγο συνεχούς και κυρίως διακριτά μοντέλα. Κατά κύριο λόγο συνεχή μοντέλα βασίζονται κυρίως στις διαφορικές εξισώσεις για την περιγραφή διεργασιών όπως η διάχυση των μορίων, οι αλλαγές στον όγκο πυκνότητα κυττάρων και εισβολή των καρκινικών κυττάρων στον περιβάλλοντα ιστό [4] – [9]. Κυρίως διακριτών μοντέλων θεωρεί αρκετά διακριτές καταστάσεις στις οποίες μπορεί να βρεθεί κύτταρα και οι πιθανές μεταβάσεις μεταξύ τους, διέπονται από «υπολογιστές απόφαση», όπως κυτοκινητικής διαγράμματα και τεχνικές παράγοντα με βάση [10] – [18]. Τα διακριτά μοντέλα συνήθως εκπροσωπούνται από κυτταρικά αυτόματα από διάφορες μορφές και μεταβλητή πολυπλοκότητα (πλέγματα των κυττάρων ή ομάδων κυττάρων, στα οποία ένας πεπερασμένος αριθμός των μελών και ένα σύνολο κανόνων εξέλιξης και της αλληλεπίδρασης ορίζονται). Λόγω της hypercomplexity θέματα σχετικά με τον καρκίνο, κάθε προσέγγιση μοντελοποίησης είναι εγγενώς σε θέση να αντιμετωπίσει ικανοποιητικά μόνο μερικές από τις πτυχές αυτού του πολύπλευρου χαρακτήρα του προβλήματος. Απώτερος στόχος της κλινικά προσανατολισμένο μοντέλα προσομοίωσης καρκίνος είναι ενδεχόμενη η μετάφρασή τους στην κλινική πρακτική, η οποία συνεπάγεται α) αναλύει σε βάθος την ευαισθησία, προκειμένου τόσο να κατανοήσει και να επικυρώνει τη συμπεριφορά τους, και ταυτόχρονα να αποκτήσουν περαιτέρω πληροφορίες για τις προσομοίωση μηχανισμών, σε μια περισσότερο ποσοτικό τρόπο, και β) η προσαρμογή και η διαδικασία επικύρωσης βασίζεται σε πραγματικά κλινικά δεδομένα.

η εργασία αυτή διερευνά τη συμπεριφορά ενός πραγματικού κλινική δοκιμή με γνώμονα το μοντέλο που προσομοιώνει την απόκριση των όγκων νεφροβλάστωμα σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία. Νεφροβλάστωμα (που ονομάζεται επίσης Wilms ‘όγκου) είναι η πιο κοινή κακοήθεια νεφρική σε παιδιά [19], [20]. Τα ενδεικτικά αποτελέσματα μιας ανάλυσης ευαισθησίας σε βάθος του μοντέλου σχετικά με την επίδραση των κρίσιμων μηχανισμών που εμπλέκονται στη δυναμική του βιολογικού συστήματος που παρουσιάζονται, μαζί με μια απόδειξη της αρχής, η επιτυχής μελέτη προσαρμογή σε μια πραγματική περίπτωση όγκου κλινική Wilms », που προέρχονται από η SIOP 2001 /GPOH δίκη [21], [22]. Το μοντέλο βρίσκεται στη διαδικασία της κλινικής προσαρμογής και την επικύρωση στο πλαίσιο του προγράμματος χρηματοδοτούνται από την ΕΕ «ACGT: Προώθηση Clinicogenomic Δοκιμές για τον Καρκίνο (FP6-2005-IST-026996)»

Μέθοδοι

Ηθική δήλωση

η έρευνα αυτή έχει εγκριθεί από την Επιτροπή Δεοντολογίας της Aerztekammer des Saarlandes (104/10 από τις 20 Ιουλίου 2010). Γραπτή συγκατάθεση δόθηκε από τους γονείς του παιδιού του οποίου κλινικά δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν σε αυτή την εργασία.

Γενικά χαρακτηριστικά του μοντέλου προσομοίωσης

Το μοντέλο είναι ένα κυρίως διακριτό, κλινικά προσανατολισμένο Multiscale καρκίνο το μοντέλο των στερεών ανταπόκριση του όγκου στη χημειοθεραπεία [23], [24], που απορρέουν από την προηγούμενη εργασία του

in silico

Oncology Group (ISOG), Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο (ΕΜΠ). Ένα «top-down» προσέγγιση προσομοίωσης διατυπώνεται [25], [26]? η μέθοδος ξεκινά από τα δεδομένα μακροσκοπική απεικόνισης (ένα υψηλό επίπεδο βιοσυνθετότητα) και προχωρεί προς χαμηλότερα επίπεδα βιοσυνθετότητα. Όταν υπάρχει ανάγκη για μια προς τα πάνω κίνηση στις κλίμακες βιοσυνθετότητα, χρησιμοποιείται μια σύνοψη των διαθέσιμων πληροφοριών που αφορούν στο προηγούμενο χαμηλότερο επίπεδο. Η κλινική προσανατολισμός του μοντέλου υπήρξε μια θεμελιώδης κατευθυντήρια αρχή σε όλη την ανάπτυξή της. Διαθέσιμα ιατρικά δεδομένα μπορούν να αξιοποιηθούν, προκειμένου να ενισχύσει τον ασθενή εξατομικευμένα μοντέλα. Το μοντέλο είναι υπό συνεχή τελειοποίηση στο πλαίσιο των κλινικών δοκιμών

Βασικές αλγοριθμικές έννοιες

Οι ακόλουθες πέντε κατηγορίες (ή «κλάσεις ισοδυναμίας») των καρκινικών κυττάρων θεωρούνται στο μοντέλο:. Βλαστικά κύτταρα (κύτταρα του απεριόριστες δυνατότητες μιτωτικής), Ι_ΙΜΡ κύτταρα (περιορισμένη μιτωτικά Πιθανές ή προγονικά κύτταρα, τα οποία μπορούν να εκτελούν περιορισμένο αριθμό των μιτώσεων πριν από την τελική διαφοροποίηση), τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα, αποπτωτικών και νεκρωτικών κυττάρων. Οι διάφορες φάσεις του κυτταρικού κύκλου (G1, S, G2, Μ) και η αφανής (G0) φάση συνιστούν υποτάξεις στην οποία βλαστικά ή Ι_ΙΜΡ κύτταρα μπορούν να διαμένουν. Σχήμα 1 απεικονίζει την ανέπτυξε κυτοκινητικής μοντέλο, το οποίο ενσωματώνει διάφορα βιολογικά φαινόμενα που λαμβάνουν χώρα στο κυτταρικό επίπεδο:

Ποδηλασία των πολλαπλασιαζόμενων κυττάρων μέσα από τις διαδοχικές φάσεις του κυτταρικού κύκλου

Συμμετρική και ασύμμετρη τρόπους στελέχους. κυτταρική διαίρεση.

τερματικό διαφοροποίηση των δεσμευμένων προγονικών κυττάρων μετά από μια σειρά μιτωτικής διαιρέσεις.

η μετάβαση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων στην λανθάνουσα φάση οφείλεται σε ανεπαρκή παροχή οξυγόνου και θρεπτικών ουσιών.

ξαναμπεί των αδρανών κυττάρων στο ενεργό κυτταρικό κύκλο λόγω της τοπικής αποκατάσταση των προμηθειών οξυγόνου και θρεπτικών συστατικών.

Ο κυτταρικός θάνατος μέσω αυθόρμητης απόπτωσης.

Ο κυτταρικός θάνατος μέσω νέκρωσης (λόγω της παρατεταμένης οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά » έλλειψη).

Ο κυτταρικός θάνατος οφείλεται σε χημειοθεραπεία απόπτωσης.

Η

Η γενική κυτοκινητικής μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε. Ι_ΙΜΡ: Περιορισμένη Μιτωτικά Δυναμικό κύτταρα. DIFF: τελικά διαφοροποιημένα κύτταρα. G1: Gap 1 φάση. S: φάση σύνθεσης του DNA. G2: φάση Gap 2. Μ: Μίτωση. G0: λανθάνουσα φάση. Hit: κύτταρα θανάσιμα πληγεί από τη χημειοθεραπεία. Το βέλος δείχνει τη χημειοθεραπεία που προκαλείται ο θάνατος είναι ένα συρόμενο βέλος, με τη θέση εξαρτάται από την φαρμακοδυναμική του φαρμάκου. Για τον ορισμό των παραμέτρων του μοντέλου που απεικονίζεται βλέπε Πίνακα 1.

Η

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τις αντίστοιχες όγκου παραμέτρους της δυναμικής του μοντέλου.

Η

Για να προσομοιώσουν τη χημειοθεραπεία που προκαλείται από τον κυτταρικό θάνατο, θανατηφόρα πλήττονται κύτταρα υποτίθεται για να εισάγετε ένα υποτυπώδες κυτταρικό κύκλο που οδηγεί σε αποπτωτικό θάνατο. Κυτταρικό κύκλο ειδικών, τον κυτταρικό κύκλο μη ειδικό, τον κυτταρικό κύκλο φάσης συγκεκριμένες και του κυτταρικού κύκλου συγκεκριμένα φάρμακα φάση-μη μπορεί να προσομοιωθεί, όπως αναφέρεται λεπτομερώς στο [23]. «Σήμανση» ενός κυττάρου, όπως έχουν πληγεί από το φάρμακο θεωρείται ότι λαμβάνει χώρα κατά τη στιγμή της χορήγησης του φαρμάκου. Ωστόσο, ο πραγματικός χρόνος του θανάτου υπαγορεύεται από φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές ιδιότητες του συγκεκριμένου φαρμάκου. Οι αριθμοί των κυττάρων που έχουν πληγεί από την φαρμάκου υπολογίζεται μέσω της αξιοποίησης της παραμέτρου λόγου θανάτωση κυττάρων (ΚΓΟ) (κλάσμα επιβίωσης CKR = 1-κυττάρων), που ορίζεται ως το ποσοστό θανατηφόρα χτύπησε κυττάρων μετά από κάθε χορήγηση του φαρμάκου. Μια διαφοροποίηση των χημειοθεραπευτικών αντίσταση μεταξύ βλαστικών όγκων και μη βλαστικά κύτταρα μπορεί να επιτευχθεί εύκολα με τη χρήση διαφορετικών τιμών των αντίστοιχων παραμέτρων CKR.

Για ένα σχετικά σύντομο χρονικό διάστημα σε σύγκριση με τη διάρκεια ζωής του όγκου (όπως η διάρκεια μιας προσομοιωμένης χρονοδιάγραμμα χημειοθεραπευτικά) τα διάφορα ποσοστά μετάβασης κατηγορία κυττάρων /φάση θεωρείται περίπου σταθερή και αντικατοπτρίζουν τα μέσα των ποσοστών μετάβασης κατηγορία πραγματικό κύτταρο /φάσης στο διάστημα.

Virtual όγκου χωροχρονικών προετοιμασίας

θεωρείται ένα τρισδιάστατο κυβικό πλέγμα διακριτοποίησης την περιοχή ενδιαφέροντος. Η στοιχειώδης όγκος του πλέγματος ονομάζεται γεωμετρική κυττάρων (GC). Κάθε GC του όγκου φιλοξενεί αρχικά έναν αριθμό βιολογικών κυττάρων (NBC), η οποία ορίζεται με βάση τα τυπικά πυκνότητες στερεού όγκου κυττάρων (π.χ. 10

9 κύτταρα /cm

3) [27], εκτός εάν πιο συγκεκριμένες πληροφορίες για ένα συγκεκριμένο όγκο είναι διαθέσιμα. Τα κύτταρα αρχικά κατοικούν μέσα σε κάθε GC του πλέγματος κατανέμεται σε πέντε κατηγορίες και υποκατηγορίες που αναφέρονται παραπάνω. Η τεχνική που χρησιμοποιείται για ανασύσταση αρχικοποίηση του όγκου είναι κρίσιμη, προκειμένου να αποφευχθεί η λανθάνουσα τεχνητή συμπεριφορές ανάπτυξης όγκου, όπως περιγράφηκε προηγουμένως στο [23], [24].

Το μοντέλο υποστηρίζει τη διαίρεση της περιοχής του όγκου σε διαφορετικά μεταβολικά περιοχές (π.χ. νεκρωτικές και πολλαπλασιαστικές) βάσει σχετικών στοιχείων απεικόνισης και τον χειρισμό της κάθε περιοχής ξεχωριστά. Στην περίπτωση αυτή, διαφορετικές τιμές των συγκεκριμένων παραμέτρων του μοντέλου μπορεί να ανατεθεί σε κάθε περιφέρεια.

Virtual όγκου χωροχρονική εξέλιξη

Σε κάθε χρονικό βήμα το πλέγμα διακριτοποίησης σαρώνεται και η βασική κυτοκινητικής, μεταβολικές, φαρμακοκινητικής /οι φαρμακοδυναμικές και μηχανικές τους κανόνες που διέπουν τη χωροχρονική εξέλιξη του όγκου εφαρμόζεται. Πρακτικά, κάθε πλήρης σάρωση μπορεί να θεωρηθεί ως αποτελούμενη από δύο ματιών σαρώσεων, όπως περιγράφεται στο [23]. Εν συντομία μιλώντας, η πρώτη σάρωση στοχεύει στην ενημέρωση της κατάστασης του κάθε GC, με την εφαρμογή των κανόνων της κυτοκινητικό μοντέλο του Σχήματος 1. Η δεύτερη σάρωση χρησιμεύει για την προσομοίωση επέκταση του όγκου ή συρρίκνωση, με βάση την αρχή ότι, καθ ‘όλη τη προσομοίωση, η συνολική πληθυσμό μιας GC επιτρέπεται να κυμαίνεται μεταξύ μιας ελάχιστης και μιας μέγιστης τιμής, ορίζεται σε σχέση με το αρχικό τυπικό περιεχόμενο των κυττάρων GC. Σε κάθε χρονικό βήμα, ελέγχων για κάθε GC συνολικού πληθυσμού ορίζουν κατά πόσον ο συνολικός αριθμός των κυττάρων είναι πάνω /κάτω από τα προκαθορισμένα max όρια /λεπτό και, εάν είναι απαραίτητο, ειδικά σχεδιασμένο περιεχόμενο των κυττάρων μετατόπιση αλγορίθμων «δημιουργία» ή «διαγραφή» τους ΕΚ και ως εκ τούτου να οδηγήσει για την επέκταση του όγκου ή συρρίκνωσης, αντίστοιχα.

Ένα απλοποιημένο διάγραμμα ροής της όλης διαδικασίας προσομοίωσης παρέχεται ως υποστηρικτικό υλικό (Σχήμα S1). Μια λεπτομερής περιγραφή των τεχνικών ζητημάτων που εμπλέκονται στην κατασκευή ενός ολοκληρωμένου εγκαταστάσεων εκτέλεση πλατφόρμα προσομοίωσης που ενσωματώνει επεξεργασίας εικόνας, οπτικοποίηση και το πλέγμα θα είναι το θέμα ενός ξεχωριστού χαρτιού. Οι αρχικές παρουσιάσεις μπορούν να βρεθούν στο [26], [28], [29].

νεφροβλάστωμα προεγχειρητική χημειοθεραπεία στο πλαίσιο της SIOP /GPOH κλινική δοκιμή

Μια εμπεριστατωμένη μελέτη της βιβλιογραφίας νεφροβλάστωμα προηγηθεί οι προσομοιώσεις, έτσι ώστε να καθορίσει -σε συνδυασμό με συσσωρευμένες βασική επιστήμη και την κλινική εμπειρία, εύλογες αξίες αναφοράς και περιοχές τιμών των διαφόρων παραμέτρων του μοντέλου (Πίνακας 1).

ένα πρωτόκολλο της προεγχειρητικής χημειοθεραπείας με ένα συνδυασμό ακτινομυκίνης όγκοι νεφροβλάστωμα -D και βινκριστίνη για μονομερή φάση Ι-ΙΙΙ, αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την SIOP 2001 /GPOH κλινική δοκιμή (Σχήμα 2), στο πλαίσιο του έργου ACGT, έχει ειδικά προσομοιωθεί στο παρόν έγγραφο.

Η προσομοίωση του όγκου Wilms προεγχειρητική χημειοθεραπεία πρωτόκολλο θεραπείας της κλινικής δοκιμής SIOP /GPOH.

Η

αντινεοπλαστικό αποτέλεσμα βινκριστίνη είναι βασικά οφείλεται στην ικανότητά του να συνδέεται με την πρωτεΐνη τουμπιουλίνης, καταστρέφοντας έτσι τη λειτουργικότητα των μικροσωληνίσκων του κυττάρου , τα οποία σχηματίζουν την μιτωτική άτρακτο, και τελικά οδηγεί σε αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο κατά τη μίτωση (ένα ειδικό φάρμακο φάσης-Μ) [30] – [32]. Ως εκ τούτου, στο μοντέλο προσομοίωσης βινκριστίνη υποτίθεται ότι δεσμεύει σε κύτταρα σε όλες τις φάσεις του ποδηλάτου και να οδηγήσει σε απόπτωση στο τέλος της φάσης Μ. τοξικότητα βινκριστίνη είναι γνωστό ότι μειώνεται με την αύξηση της πυκνότητας των κυττάρων του όγκου ( «φαινόμενο εμβόλιο») [33].

ακτινομυκίνη-D είναι ένα κυτταρικό κύκλο μη ειδική κατά του όγκου αντιβιοτικό που δεσμεύεται σε δίκλωνο DNA μέσω παρεμβολής μεταξύ γειτονικών γουανίνη κυτοσίνης ζεύγη βάσεων [34]. Επίσης δρα για να σχηματίσει τοξικό οξυγόνο ελεύθερες ρίζες, οι οποίες δημιουργούν τα διαλείμματα κλώνου DNA, αναστέλλοντας τη σύνθεση του DNA και τη λειτουργία. Με βάση τα παραπάνω, στο μοντέλο ακτινομυκίνη-D θεωρείται ότι δεσμεύεται με κύτταρα σε όλες τις φάσεις (συμπεριλαμβανομένων G0) και να οδηγήσει σε απόπτωση στο τέλος της φάσης S.

Η μέθοδος που χρησιμοποιήθηκε για την αρχική εκτίμηση του τυπικές τιμές των λόγων κυττάρων θανάτωσης των βινκριστίνη και actinomysin-D βασίζεται σε σχετική φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της βιβλιογραφίας [35] – [38]. (βλέπε Κείμενο S1)

Σύμφωνα με την SIOP 2001 /GPOH πρωτόκολλο της κλινικής δοκιμής , iv βινκριστίνη ένεση bolus άμεσα ακολουθείται από ένα ε.φ. ένεση εφόδου ακτινομυκίνης-D, χωρίς καθυστέρηση στο ενδιάμεσο. Ως μία πρώτη προσέγγιση, ένα πρόσθετο αποτέλεσμα του φαρμάκου από βινκριστίνη και ακτινομυκίνης-D έχει υποτεθεί για όλες τις ενεργές φάσεις του κυτταρικού κύκλου. Για τα αδρανοποιημένα κύτταρα μόνο ακτινομυκίνη-D ασκεί μια κυτταροτοξική δράση.

Αποτελέσματα

κυτταρικό επίπεδο-μηχανισμούς με σημαντικό αντίκτυπο στην αντιμετώπιση νεφροβλάστωμα στη χημειοθεραπεία

Τα αποτελέσματα της ευαισθησίας αναλύσεων που διενεργούνται επιτρέπεται η ταξινόμηση των παραμέτρων του μοντέλου -και ως εκ τούτου, του αντίστοιχου βιολογικού mechanisms- ανάλογα με το μέγεθος της επίδρασης τους σε επιλεγμένες εξόδους. Αυτές είναι οι βιολογικοί μηχανισμοί κυτταρικό επίπεδο, αλλά διέπονται από-και έτσι συνοψίσει-διάφορα γενετικούς καθοριστικούς παράγοντες που μπορούν να διαφοροποιήσουν το φαινότυπο του όγκου, την πρόγνωση και την ανταπόκριση στη θεραπεία για κάθε συγκεκριμένη κλινική περίπτωση. Πιο συγκεκριμένα, όλες οι παράμετροι που σχετίζονται με το μοντέλο της δυναμικής του όγκου έχουν μελετηθεί (δώδεκα παράμετροι συνολικά, βλέπε Πίνακα 1). Τα υπόλοιπα λίγες παράμετροι του μοντέλου (βλέπε πίνακα S1) είναι διάφορες παραμέτρους που δεν σχετίζονται με τη δυναμική του όγκου. Το αποτέλεσμα της προσομοίωσης που εξετάστηκε ήταν η μείωση του όγκου του όγκου μετά από αγωγή χημειοθεραπείας, δεδομένου ότι αυτό είναι ένα τυπικό μέτρο της απόκρισης σε προεγχειρητική χημειοθεραπεία στην κλινική [19], [20]. Οι λεπτομέρειες της προσέγγισης ανάλυση ευαισθησίας που εγκρίθηκε παρουσιάζονται ως υποστηρικτικό υλικό (Κείμενο S2)

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 3, οι δύο βιολογικούς μηχανισμούς που εμπλέκονται ως επί το πλείστον στο αποτέλεσμα της θεραπείας είναι:.

Η οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά κατάσταση διαθεσιμότητας του όγκου (όπως εκφράζεται κυρίως από το κλάσμα των κυττάρων που εισέρχονται στην λανθάνουσα φάση μετά τη μίτωση – P

ύπνου), και

Η ισορροπία μεταξύ των συμμετρικών και ασύμμετρων τρόπους διαίρεσης αρχέγονων κυττάρων , γεγονός που αντανακλά τις εγγενείς ιδιότητες των βλαστικών κυττάρων και /ή εξωγενή ελέγχους από μικροπεριβάλλον τους (που αντιπροσωπεύεται από το κλάσμα των βλαστικών κυττάρων που διαιρούνται συμμετρικά – P

sym)

η

Ταξινόμηση των παραμέτρων του μοντέλου σύμφωνα με τους αποτέλεσμα στην προκαλούμενη από χημειοθεραπεία συρρίκνωση του όγκου. Για τον ορισμό των παραμέτρων του μοντέλου που απεικονίζεται βλέπε Πίνακα 1. SC:. Ταξινόμηση Κριτήριο (βλ S2 Κείμενο)

Η

Άλλες παράμετροι που συμπληρώνουν την εικόνα της ανταπόκρισης του όγκου στη θεραπεία, αλλά με σημαντικά μειωμένη επίδραση στην επιλεγμένη αποτέλεσμα σε σύγκριση με τις δύο προηγούμενες, είναι οι εξής:

Η κυτταροτοξικότητα των χημειοθεραπευτικών παραγόντων (που αντικατοπτρίζεται από το συνολικό δείκτη θανάτωση κυττάρων τους – CKR

συνόλου)

Η διάρκεια του κυτταρικού κύκλου – Τ

γ

Ο ρυθμός απόπτωσης των ζωντανών στέλεχος και προγονικά (Ι_ΙΜΡ) καρκινικά κύτταρα – R

Μια

το κλάσμα των αδρανών κυττάρων που έχουν μείνει μόνο το διαμέρισμα G0 που εκ νέου. εισέρχονται στον κυτταρικό κύκλο -P

G0toG1 (η οποία αποτελεί ένα επιπλέον τρόπο μέσω του οποίου η οξυγόνωση και θρεπτικά συστατικά »κατάσταση διαθεσιμότητας του όγκου παίζει ρόλο στο μοντέλο).

η

μια πρόσθετη παραμετρική ανάλυση είναι παρουσιάζονται στο Σχήμα 4, που αφορούν το παρελθόν ορίζεται έξι πιο κρίσιμες παραμέτρους που ολοκληρωθεί σε μεγάλο βαθμό την εικόνα της ανταπόκρισης του όγκου στη θεραπεία όσον αφορά τη μείωση του όγκου (δηλαδή, P

ύπνου, P

sym, CKR

Συνολικά, Τ

c, R

A, P

G0toG1). Οι συνδυασμένες επιδράσεις ενός αριθμού δυάδων παραμέτρου για το ποσοστό μείωσης της χημειοθεραπευτικώς θεραπεία όγκου και για τη συνεχή ρυθμό ανάπτυξης που χαρακτηρίζουν ελεύθερη ανάπτυξη του ή την εκ νέου ανάπτυξη μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας έχουν μελετηθεί. Οι θεωρείται δυάδες παράμετρος είναι οι εξής: i) P

sym και P

ύπνου, ii) Τ

C και Ε

Α, και iii) CKR

συνολική και P

G0toG1

συνδυασμένες επιπτώσεις των επιλεγμένων συνδυασμών παραμέτρων για όγκο χωρίς ρυθμό ανάπτυξης (πρώτη στήλη) και τη μείωση του όγκου μετά τη θεραπεία (δεύτερη στήλη). Διαφορετικά χρώματα αντιστοιχούν σε διακριτές

κυμαίνεται

της σταθερής τιμής ρυθμό ανάπτυξης ή το ποσοστό του όγκου μείωση του όγκου. Πίνακες Α, Β: συνδυασμένη επίδραση της Psym και Psleep. Πάνελ C, D: Συνδυασμένη επίδραση της Tc και R

A. Πάνελ Ε, F: συνδυασμένη επίδραση της CKR

συνολική και P

G0toG1. Για τον ορισμό των παραμέτρων του μοντέλου που απεικονίζεται βλέπε Πίνακα 1.

Η

Για την εκ νέου ανάπτυξη του όγκου μετά από μελέτες θεραπείας, έχει θεωρηθεί μια εκθετική ελεύθερο σχέδιο ανάπτυξης, το οποίο στην πραγματικότητα προσεγγίζει ένα τμήμα της καμπύλης Gompertzian, όπως εξηγείται στο [23]. Οι περιοχές που εμφανίζονται στα γραφήματα του Σχήματος 4 δείχνουν μόνο οι συνδυασμοί των βιολογικά σχετικών τιμών παραμέτρων που οδηγούν σε όγκους που εμφανίζουν μονότονη συμπεριφορά για την περίπτωση της ελεύθερης ανάπτυξης [23], [24] και όγκους που εμφανίζουν μείωση του όγκου μετά τη θεραπεία για την περίπτωση της θεραπείας .

το σχήμα 4Α δείχνει το συνδυασμένο αποτέλεσμα της P

sym και P

ύπνου για το ρυθμό ανάπτυξης του όγκου. Μια διαισθητική παρατήρηση είναι ότι ένας όγκος είναι πιο επιθετικός (με υψηλότερο σταθερό ρυθμό ανάπτυξης) για υψηλότερες τιμές των P

sym και χαμηλότερες τιμές της P

ύπνου, η οποία επισημαίνει την επίδραση εξουδετέρωσης των δύο μηχανισμών. Ο ρυθμός ανάπτυξης «isosurfaces» (εδώ ορίζεται ως διακριτή

κυμαίνεται

των σταθερών τιμών ρυθμό ανάπτυξης και υποδεικνύεται με διαφορετικά χρώματα) αποτελούν παράλληλες λωρίδες, πράγμα που σημαίνει ότι το αποτέλεσμα του συνδυασμού των δύο παραμέτρων διατηρεί τον ίδιο χαρακτήρα πάνω το σύνολο του χώρου αξία τους, θεωρούνται.

Εικόνα 4C δείχνει τη συνδυασμένη επίδραση των Τ

C και Ε

Α. Εικονική όγκους με διάρκεια κύκλου παρατεταμένης κύτταρο είναι λιγότερο επιθετικά (με χαμηλότερο σταθερό ρυθμό ανάπτυξης) από τους όγκους με διάρκειες σύντομο κυτταρικού κύκλου. Αυτή η διαφορά γίνεται μεγαλύτερη για υψηλότερες τιμές της αυθόρμητης συντελεστή απόπτωση. Ο ρυθμός ανάπτυξης όγκου «isosurfaces» εμφανίζονται σχεδόν παράλληλη προς τον άξονα του R

A για χαμηλές τιμές του T

C: η επίδραση της αυθόρμητης απόπτωσης στο ρυθμό ανάπτυξης του όγκου είναι πολύ λιγότερο έντονη από ό, τι η επίδραση του διάρκεια του κυτταρικού κύκλου (η οποία είναι σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στο Σχήμα 3).

στο Σχήμα 4Ε ένα βιολογικά αναμενόμενη εύρημα είναι ότι οι όγκοι με υψηλότερες Ρ

αξίες G0toG1 έχουν υψηλότερο σταθερές ρυθμού ανάπτυξης. Επίσης, όπως αναμενόταν, λόγος θανάτωσης κυττάρου των φαρμάκων δεν έχει καμία επίδραση στην ελεύθερη ρυθμό ανάπτυξης του όγκου? Ως εκ τούτου, «isosurfaces» παράλληλο προς τον άξονα της παραμέτρου CKR εμφανίζονται σε αυτήν την περίπτωση.

Στο Σχήμα 4Β μια καμπύλη ίσων της μέγιστης μείωσης του όγκου είναι ευδιάκριτη. Μια απότομη μείωση στην έξοδο παρατηρείται κατά την αλλαγή των τιμών των παραμέτρων από εκείνες που οδηγούν σε αυτή την μέγιστη μείωση, η οποία είναι χαρακτηριστική της έντονης ευαισθησίας της εξόδου από τις τιμές των δύο αυτών παραμέτρων, σύμφωνα με τα αποτελέσματα του Σχήματος 3. Παράλληλη «isosurfaces» είναι ένα άλλο χαρακτηριστικό της εξόδου σε αυτή την περίπτωση.

Εικόνα 4D δείχνει μεγαλύτερες μειώσεις του όγκου των όγκων με υψηλές τιμές των Τ

C και υψηλές τιμές του R

Α. Τέλος, όπως φαίνεται στο Σχήμα 4F, αυξημένη CKR του συνδυασμού των χημειοθεραπευτικών παραγόντων (δηλαδή αυξημένη κυτταροτοξικότητα) οδηγεί διαισθητικά σε μεγαλύτερη μείωση του όγκου του όγκου. Οι μειώσεις του όγκου είναι ελαφρώς υψηλότερες για υψηλότερες τιμές των P

G0toG1

Κλινική προσαρμογή του μοντέλου: α. Απόδειξη της αρχής προσομοίωση κλινική περίπτωση

Μια κλινική περίπτωση νεφροβλάστωμα από την SIOP 2001 /GPOH δίκη έχει επιλεγεί και οι αντίστοιχες ανώνυμες απεικόνισης και κλινικά δεδομένα που έχουν συλλεχθεί. Το εξωτερικό όριο του όγκου βασίζεται σε δύο σειρές των εικόνων MRI έχει προβλεφθεί δύο χρονικές στιγμές, το πρώτο που αντιστοιχεί στον χρόνο της διάγνωσης (4 ημέρες πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας) και η δεύτερη 3 ημέρες μετά την τελευταία χορήγηση του φαρμάκου. Σε αυτό το πρώτο στάδιο των κλινικών προσαρμογής, η χωρική κατανομή των μακροσκοπικά διακριτές υποπεριοχές όγκου δεν ήταν διαθέσιμο για τη συγκεκριμένη κλινική περίπτωση και ως εκ τούτου ένα ισοδύναμο όγκου του ίδιου συντάγματος όσον αφορά τις κατηγορίες αριθμών κυτταρικού πληθυσμού έχει θεωρηθεί. Με βάση τα στοιχεία απεικόνισης, η χημειοθεραπεία έχει επιτύχει συρρίκνωση του όγκου ίση με 73%. Μετα-χειρουργική ιστολογικά δεδομένα έδειξαν μια άκρως κακοήθη, blastemal τύπο του όγκου, με ένα συστατικό παλινδρόμησης /νέκρωση μετά από χημειοθεραπεία κατά προσέγγιση ίσο προς το 60% και blastemal συστατικό 100% για το υπόλοιπο βιώσιμο όγκο. Οι διαθέσιμες πληροφορίες ιστολογική για το συγκεκριμένο όγκο έχει χρησιμοποιηθεί στο μοντέλο έτσι ώστε να παρέχει ένα μέσο για την κατάλληλη προσαρμογή των αντίστοιχων ποσοστών πληθυσμών στο ισοδύναμο ομοιογενές εικονικό όγκου εξεταστούν.

Αποτελέσματα ευαισθησίας αναλύσεις όπως αυτές που παρουσιάζονται στο η προηγούμενη ενότητα, παρέχει καθοδήγηση για την επιλογή των τιμών των παραμέτρων μοντέλου, έτσι ώστε να επιτύχει την υλοποίηση ενός εικονικού όγκου συνάδουν με τα πραγματικά κλινικά δεδομένα, τόσο από την άποψη των μετρήσεων όγκου του όγκου και ιστολογική σύνταγμα του όγκου. Τέσσερις εικονικά σενάρια του όγκου σε συμφωνία με τις μετρήσεις δεδομένων απεικόνισης όγκου του όγκου έχουν καθοριστεί. Οι τιμές αποδίδονται στις παραμέτρους του μοντέλου για την εφαρμογή των τεσσάρων εικονικών σενάρια όγκου παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Παράγωγα χαρακτηριστικά όγκου (χρόνος διπλασιασμού, ανάπτυξη κλάσμα κ.λπ.) και την προκύπτουσα συρρίκνωση θεραπεία επαγόμενης παρουσιάζονται στους Πίνακες 2 και 3. Λαμβάνοντας υπόψη όλες τις αβεβαιότητες στην ιατρική και τη λογοτεχνία δεδομένων που έχουν χρησιμοποιηθεί, ο πίνακας 2 θα πρέπει να ερμηνευθεί ως ένδειξη κατά προσέγγιση τιμές των διαφόρων ιδιοτήτων όγκου.

Η

Η μείωση του όγκου των εν λόγω προσομοίωση των όγκων είναι ίση με 72% για Τ1, Τ2, και Τ3, και 73% για την Τ4. Τα αποτελέσματα αυτά είναι σε πολύ καλή συμφωνία με την απεικόνιση δεδομένων που καθορίζονται συρρίκνωση του όγκου κατά 73%. Αφού αρχικά ανατεθεί τιμές αναφοράς σε όλες τις παραμέτρους του μοντέλου, οι διερευνητικές διαταραχές έχουν πραγματοποιηθεί προκειμένου να επιτευχθεί συμφωνία με τα κλινικά δεδομένα. Όγκου Τ1 έχει προέλθει από κατάλληλα διατάραξης P

sym και Ρ

ύπνου, και Τ2 του όγκου κατά την προσαρμογή T

C και Κ

A. Το τρίτο σενάριο (Τ3) έχει οριστεί, εξετάζοντας μια πρώτη όγκου με όλες τις παραμέτρους που διατηρούνται στις τιμές αναφοράς τους, εκτός αποτελούν το συνολικό δείκτη θανάτωση κυττάρων, η οποία έχει επαρκώς ενόχλησή ώστε να ταιριάζουν με τις μετρήσεις του όγκου του όγκου. Όπως θα περιγραφεί στη συνέχεια, το τελικό εικονικό σενάριο (Τ4) ενσωματώνει όλα τα απαραίτητα διαταραχές παράμετρο για την επίτευξη πλήρους συμμόρφωσης με όλες τις ιατρικές και τη λογοτεχνία δεδομένων.

Από τα τέσσερα εικονικά όγκοι είναι σε καλή συμφωνία με τα δεδομένα από την άποψη της μείωση του όγκου του όγκου, θα πρέπει να θεωρηθεί ως αρκετά καλές λύσεις του προβλήματος της προσομοίωσης, αν δεν περαιτέρω πληροφορίες ήταν διαθέσιμες. Παρ ‘όλα αυτά, όπως αποκαλύφθηκε από τα λεπτομερή χαρακτηριστικά του όγκου αυτών των λύσεων, υποπληθυσμό σύνταγμα και ο ρυθμός αύξησης χαρακτηριστικά των αντίστοιχων όγκων »θα μπορούσε να είναι εξαιρετικά μεταβλητή. Για το καλύτερο της γνώσης μας, όλοι προσπάθησαν προσαρμογές των μοντέλων προσομοίωσης για κλινικά δεδομένα που αναφέρθηκαν μέχρι τώρα στη βιβλιογραφία να περιλαμβάνει συμφωνία όσον αφορά τον όγκο του όγκου ή συνολικό πληθυσμό κυττάρων, με την εξαίρεση των προσπαθειών μοντελοποίησης που περιλαμβάνουν μια διάκριση μεταξύ πολλαπλασιαζόμενα και αδρανή κύτταρα [14] ή οξικών και υποξικών υποπληθυσμών [15]. Σε έντονη αντίθεση, το μοντέλο που παρουσιάζεται, προσφέρει τη δυνατότητα πλήρους κλινικής προσαρμογή όλων των διαθέσιμων πληροφοριών: τόσο απεικόνισης και ιστολογικά δεδομένα. Η δομή του επιτρέπει την διαμόρφωση των ποσοτικών υποθέσεων που αφορούν ακόμη διαθέσιμη δεδομένων (π.χ. αρχική υποπληθυσμών όγκου), οι οποίες όμως, πολύ σημαντικό, να πληρούν τους περιορισμούς των κλινικών πληροφοριών στο χέρι.

Tumor Τ4 είναι ένα σενάριο που να ικανοποιούν πλήρως τις διαθέσιμες ιστολογική περιορισμούς της κλινικής υπό εξέταση περίπτωση, με μια μετα-χημειοθεραπεία πληθυσμού των νεκρών κυττάρων κοντά στο 60% (≈57%) και αρκετά αμελητέα πληθυσμό διαφοροποιημένων κυττάρων (≈1%) από ένα blastemal τύπο του όγκου μελετάται. Ταυτόχρονα, το σενάριο αυτό είναι σε αρκετά καλή συμφωνία με τη λογοτεχνία νεφροβλάστωμα σχετικά με αυτά τα χαρακτηριστικά του όγκου για τις οποίες υπήρχαν διαθέσιμα καμία κλινική εισόδου: όγκος χρόνος διπλασιασμού των 21 ημερών (μια σειρά από 11-40 ημέρες έχει αναφερθεί στη βιβλιογραφία [44] – [48]), προ-χημειοθεραπείας και μετά την χημειοθεραπεία κλάσματα ανάπτυξη περίπου ίση με 37% και 30%, αντίστοιχα, (αντίστοιχα ποσοστά που αναφέρονται στη βιβλιογραφία για nephroblastomas του blastemal τύπου [49]: 31-80% και 11-40%, αντίστοιχα). Με την επιφύλαξη α) ότι οι τιμές των παραμέτρων εκτός ορίων που αναφέρονται στην βιβλιογραφία δεν θα μπορούσε βεβαίως να αποκλειστεί, λόγω τόσο της μεταβλητότητας μεταξύ των ασθενών και μεθοδολογικά ζητήματα που σχετίζονται με τις διαδικασίες που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση τους, και β) ότι οι εκτιμώμενες ποσοτικά χαρακτηριστικά των όγκων είναι μόνο του μια κατά προσέγγιση χαρακτήρα, οι παραπάνω παρατηρήσεις αποδεικνύουν την βασική φιλοσοφία της ενδεχόμενης διαδικασίας προς την επιλογή των επικρατέστερων εικονικών σεναρίων, με βάση τη συνδυασμένη χρήση του διαθέσιμου για κάθε ασθενή περίπτωση κλινικών και τη λογοτεχνία δεδομένων. Καθώς τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τα χαρακτηριστικά αυξήσεων ενός συγκεκριμένου όγκου, η περαιτέρω μείωση του παραθύρου των πιθανών λύσεων πρέπει να αναμένεται. Πολύ σημαντικό, εικονικές Τ4 όγκου ικανοποιεί ταυτόχρονα ένας σημαντικός αριθμός των περιορισμών που περιορίζουν δραστικά το εύρος τιμών των κρίσιμων παραμέτρων του μοντέλου εμπλέκεται στην ανταπόκριση του όγκου στη θεραπεία (π.χ. P

sym, P

ύπνου). ευαισθησία μας αναλύει δείχνουν ότι, υπό όλες οι ταυτόχρονες περιορισμοί θεωρούνται, μεγάλες διακυμάνσεις από τις προκαθορισμένες τιμές αυτών των κρίσιμων παραμέτρων, και ως εκ τούτου ριζικά διαφορετικά χαρακτηριστικά λύση, δεν θα πρέπει να αναμένεται, αν μια «εξαντλητική» αναζήτηση λύσης στο συγκεκριμένο πρόβλημα προσαρμογής επιχειρήθηκε . Αντίθετα, διάφορες λύσεις θα προκύψουν κυρίως από εναλλακτικές τιμές στις παραμέτρους που παραμένουν σε μεγάλο βαθμό απροσδιόριστη με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα. Ένα τέτοιο παράδειγμα είναι η Ν

Ι_ΙΜΡ παράμετρος, η οποία σήμερα παραμένει απροσδιόριστη με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα? μια ένδειξη σχετικά με τα σχετικά ποσοστά των βλαστικών και των δεσμευμένων προγονικών κυττάρων που θα περιορίσουν το εύρος των επιτρεπόμενων διαταραχές της αξίας του.

Έχοντας όλα αυτά κατά νου, στο σχήμα 5Α παρουσιάζεται η χρονική εξέλιξη των τεσσάρων εικονικών όγκους. Όπως συζητήθηκε, ο τελικός όγκος του όγκου είναι περίπου η ίδια για όλους τους όγκους. Παρ ‘όλα αυτά, οι διαφορές στην εξέλιξη συναρτήσει του χρόνου είναι διακριτές μεταξύ των μελετήθηκαν περιπτώσεις (Σχήμα 5Β, C, D, E), αφού οι τιμές παραμέτρων διαφορετική δυναμική όγκου οδηγούν σε διαφορετικές αρχικές υποπληθυσμών κυττάρων και έχουν επιπτώσεις για την εξέλιξη τους με την πάροδο του χρόνου και το αποτέλεσμα της θεραπείας . Πολυάριθμες ενδιαφέρουσες θεωρητικές παρατηρήσεις θα μπορούσε να γίνει με βάση το σχήμα 5 (βλέπε επίσης σχήμα S2)? τα ακόλουθα, όμως, ξεχωρίζουν:

Από το P

sym και P

ύπνου είναι οι δύο παραμέτρους με την σημαντική επίδραση στην εξέλιξη του όγκου, τη χρήση παρόμοιων τιμών των παραμέτρων αυτών στις διάφορες εικονικές όγκοι αποτελέσματα σε αρκετά παρόμοια πρότυπα διαχρονική εξέλιξη για όλους τους υποπληθυσμούς κυττάρων. Αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές στην περίπτωση των Τ2 και Τ3 όγκους (που έχουν ακριβώς τις ίδιες αξίες της P

sym και P

ύπνου).

Τ1 και, ιδιαίτερα, Τ4 χαρακτηρίζονται από την υψηλότερη βλαστικών κυττάρων περιεχόμενο, δεδομένου ότι έχουν τις υψηλότερες τιμές συμμετρική κλάσμα διαίρεση. Είναι ενδιαφέρον ότι η επί του παρόντος προέρχεται το περιεχόμενο των κυττάρων υψηλό στέλεχος του Τ4 συσχετίζεται με την υψηλή κακοήθειας και κακή πρόγνωση της nephroblastomas της blastemal τύπου, ιδιαίτερα στο πλαίσιο των πρόσφατων αναφορών στη βιβλιογραφία που υποδηλώνει ότι οι επιμέρους όγκους που είναι, κατά την ιστοπαθολογική επίπεδο, σχετικά αδιαφοροποίητο μπορεί να περιέχουν υψηλότερες αναλογίες των βλαστικών κυττάρων από ό, τι πιο διαφοροποιημένη ομολόγους τους [50]. Επιπλέον, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι κατά κάποιο καρκίνου όγκους βλαστικών κυττάρων μπορεί να είναι τόσο πολλές όσο και τα μη βλαστικά κύτταρα με τα οποία συνυπάρχουν [50].

υψηλό P

αξία του ύπνου Τ1 και υψηλής Τ

αξία G0 να οδηγήσει σε σημαντικά υψηλότερο αρχικό ποσοστό των αδρανών κυττάρων σε σύγκριση με το υπόλοιπο των εικονικών όγκων.

Τ2 και Τ3 λόγω τους κάτω P

sym, έχουν υψηλότερα κλάσματα των διαφοροποιημένων κυττάρων σε σύγκριση με Τ1