Abstract

οικογένεια πεδίο σύνδεσης RAS πρωτείνης 1α (RASSF1A) είναι ένα υποθετικό ογκοκατασταλτικό γονίδιο που βρίσκεται στο 3ρ21, έχει θεωρηθεί παίζουν σημαντικούς ρόλους στη ρύθμιση των διαφόρων τύπων ανθρώπινων όγκων. Προηγούμενες εκθέσεις έδειξαν ότι η συχνότητα της RASSF1A μεθυλίωσης ήταν σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα ασθενών σύγκριση με τους μάρτυρες, αλλά η σχέση μεταξύ της μεθυλίωσης RASSF1A υποκινητή και παθολογικά χαρακτηριστικά ή το βαθμό του όγκου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης παραμένει αμφιλεγόμενη. Ως εκ τούτου, μια μετα-ανάλυση των δημοσιευμένων μελετών που ερευνούν τις επιδράσεις της κατάστασης RASSF1A μεθυλίωσης στην εμφάνιση και τη συσχέτιση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης με τόσο pTNM (p, παθολογικό στάδιο? T, το μέγεθος του όγκου? Ν, την κατάσταση του κόμβου? Μ, μεταστατική κατάσταση) και του βαθμού του όγκου σε καρκίνο της ουροδόχου κύστης πραγματοποιήθηκε στη μελέτη. Ένα σύνολο 10 επιλέξιμες μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 543 περιπτώσεις και 217 μάρτυρες που περιλαμβάνονται στις συγκεντρωτικές αναλύσεις. Σύμφωνα με το μοντέλο σταθερής ενέργειες, η OR των RASSF1A μεθυλίωσης σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, σε σύγκριση με ελέγχους μη καρκινικών, ήταν 8. 40 με 95% CI = 4. 96-14. 23. Η συγκεντρωτική Ή με το μοντέλο τυχαίων δράσεων της pTNM και του βαθμού του όγκου σε μετουσιωμένο ασθενείς RASSF1A, σε σύγκριση με μη μεθυλιωμένα ασθενείς, ήταν 0. 75 (95% CI = 0. 28-1. 99) και 0. 39 (95% CI = 0. 14-1. 09). Αυτή η μελέτη έδειξε ότι RASSF1A μεθυλίωση φαίνεται να είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Τα παρόντα ευρήματα απαιτούν επίσης να επιβεβαιώνεται μέσα από κατάλληλα σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες

Παράθεση:. Gao Τ, Wang S, Ο Β, Παν Y, Τραγούδι Ζ, Gu L, et al. (2012) Ο Σύνδεσμος των RAS Συλλόγου Τομέα Οικογένεια Protein1A (RASSF1A) μεθυλίωση μέλη και καρκίνο της ουροδόχου κύστης κινδύνου: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 7 (11): e48300. doi: 10.1371 /journal.pone.0048300

Συντάκτης: William B. Coleman, του Πανεπιστημίου της Βόρειας Καρολίνας Σχολή Ιατρικής, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 24 του Ιούλ 2012? Αποδεκτές: 20η Σεπτεμβρίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 6 Νοέμβρη 2012

Copyright: © 2012 Gao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη υποστηρίχθηκε από την Εθνική επιστήμη της φύσης θεμέλιο της Κίνας (81172141 /H1611? https://isisn.nsfc.gov.cn/egrantweb/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι η πιο συχνή κακοήθεια του ουροποιητικού συστήματος, και η 9η πιο συχνή διάγνωση του καρκίνου σε όλο τον κόσμο, με περισσότερα από 330, 000 νέες περιπτώσεις κάθε χρόνο και πάνω από 130, 000 θανάτους ετησίως. Είναι γενικά εκτιμάται ότι οι άνδρες: θηλέων συχνότητα είναι 3 8:01. 0 [1]. Η ιστολογική και παθολογικές τύπο του καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι κυρίως ουροθηλιακό καρκίνωμα, που ονομάζεται επίσης μεταβατικό καρκίνωμα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 90% [2]. Άλλοι τύποι συμπεριλαμβανομένων πλακώδες καρκίνωμα και το αδενοκαρκίνωμα, αντιπροσωπεύουν το 3-7% και & lt? 2% αντίστοιχα [3]

μεθυλίωσης του DNA των περιοχών υποκινητή αναδύεται ως ο κύριος μηχανισμός αδρανοποίησης των ΕΠΠΕ (ογκοκατασταλτικών. γονίδιο). DNA μεθυλιώνεται μόνο σε κυτοσίνες που βρίσκεται 5 ‘προς γουανοσίνες σε CpG δινουκλεοτίδια και μεθυλίωσης του DNA είναι ένα συχνό συμβάν επιγενετικό σε πολλούς ανθρώπινους καρκίνους [4]. Η τροποποίηση αυτή δεν έχει σημαντική κανο-tory επιδράσεις στη γονιδιακή έκφραση, ειδικά όταν αφορούν CpG πλούσιων σε περιοχές που είναι γνωστό ως νησίδες CpG, που βρίσκονται στις περιοχές προαγωγού πολλών γονιδίων. Σε πολλές περιπτώσεις, παρεκκλίνουσα μεθυλίωση των γονιδίων νησιού CpG έχει συσχετιστεί με την απώλεια της γονιδιακής έκφρασης, και προτείνεται ότι το DNA μεθυλίωση παρέχει μια εναλλακτική οδό για την διαγραφή του γονιδίου ή μετάλλαξη για την απώλεια της λειτουργίας TSG. Δείκτες για παρεκκλίνουσα μεθυλίωση μπορεί να αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη μέθοδος για την παρακολούθηση της occurance και εξέλιξη του καρκίνου. Η RASSF1 (Ras-ένωσης της οικογένειας τομέα 1) οικογένεια πρωτεϊνών αντιπροσωπεύει μια κατηγορία Ras τελεστές που έχουν ιδιότητες καταστολής όγκου. RASSF1A, ένα από τα επτά διαφορετικές ισομορφές του RASSF1, είναι ένα υποθετικό ογκοκατασταλτικό γονίδιο που βρίσκεται στο 3ρ21, μια περιοχή του κοινού ομόζυγα και ετερόζυγα διαγραφές σε διαφορετικούς τύπους ανθρώπινων όγκων [5] – [6]. Μοιράζεται υψηλή ομολογία αλληλουχίας με μια γνωστή πρωτεΐνη ποντικού (Nore1) και μπορεί να χρησιμεύσει ως τελεστής που μεσολαβεί τα αποπτωτικά αποτελέσματα μέσω δέσμευσης Ras σε τριφωσφορική γουανοσίνη-εξαρτώμενο τρόπο [6]. Οι επόμενες εκθέσεις δείχνουν ότι η υπερμεθυλίωση των CpG νησίδες εντός της περιοχής RASSF1A υποκινητή, παρά κλασικό γεγονότα μετάλλαξης /διαγραφής, είναι η κύρια αιτία της απώλειας έκφρασης [6]. Κύτταρα κατεργασμένα με παράγοντες απομεθυλίωση εκ νέου ρητή RASSF1A επιβεβαιώνοντας το ρόλο της μεθυλίωσης του DNA στην απενεργοποίηση του RASSF1A σε κυτταρικές γραμμές όγκου [7]. Σε πολλούς όγκους του ανθρώπου συμπαγών οργάνων, μεθυλίωση RASSF1 έχει ταυτοποιηθεί [Genebank Accession # AC002481, νουκλεοτίδια 17730 – 18.370] και τη συχνότητα της κυμαίνεται μεταξύ 30% και 50% [8], [9]. Επιπλέον, RASSF1A μεθυλίωση αναφέρθηκε ως προγνωστικός δείκτης σε νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, νευροβλάστωμα, το μελάνωμα, τον καρκίνο του ενδομητρίου και του καρκίνου του μαστού [10] – [17]. Όλα αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι θα μπορούσε να διαδραματίσει κεντρικό ρόλο στην ανάπτυξη του καρκίνου στον άνθρωπο.

Η

Παρά τον αριθμό των μεμονωμένων μελετών που έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, η προγνωστική αξία της κατάστασης RASSF1A μεθυλίωσης στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης διάγνωση του ασθενούς και η σχέση μεταξύ RASSF1A μεθυλίωση και παθολογικά χαρακτηριστικά ή το βαθμό του όγκου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης παραμένει αμφιλεγόμενη. Ως εκ τούτου, μια συστηματική ανασκόπηση έγινε της βιβλιογραφίας με μετα-ανάλυση για να αποκτήσουν μια πιο ακριβή αξιολόγηση της προγνωστικής αξίας της στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης.

Η

Υλικά και Μέθοδοι

Δημοσίευση

επιλογή

Μελέτες εντοπίστηκαν μέσω ενός ηλεκτρονικού αναζήτηση PubMed και EMBASE χρησιμοποιώντας τις ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: καρκίνος της ουροδόχου κύστης, UBC, RAS τομέα σύνδεσης της οικογένειας protein1A, RASSF1A, μεθυλίωση, προγνωστικών, πρόγνωση, παθολογικά χαρακτηριστικά και το βαθμό του όγκου. Έχουμε, επίσης, έψαξε το χέρι τις αναφορές αυτών των δημοσιεύσεων, προκειμένου να ανακτήσετε πρόσθετες μελέτες. Μόνο εκείνες που δημοσιεύθηκαν ως άρθρα πλήρους κειμένου και στα αγγλικά συμπεριλήφθηκαν ως υποψήφιοι. Η αναζήτηση ενημερώθηκε στις 28 Ιουλίου 2012.

Κάθε σημείο αντιπροσώπευε μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Logor φυσικό λογάριθμο Ή, οριζόντια γραμμή σημαίνει μέγεθος της επίδρασης. Σύκο. 1: χωνί οικόπεδο Begg της δοκιμής προκατάληψη δημοσίευση

Η

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Οι μελέτες επιλέχθηκαν για ανάλυση εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:. 1) ήταν αρχική επιδημιολογικές μελέτες επί της συσχέτισης μεταξύ μεθυλίωση RASSF1A υποκινητή και την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, παθολογικά χαρακτηριστικά ή το βαθμό του όγκου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης? 2) το καθεστώς RASSF1A μεθυλίωσης εξετάστηκε με χρήση μεθυλίωσης-ειδική PCR (MSP) ή ποσοτικής MSP (QMSP)? 3) τα υποκείμενα σε κάθε ασθενείς της μελέτης περιελάμβανε και τους ελέγχους μη καρκίνο? 3) οι μελέτες θα πρέπει να είναι με πλήρες κείμενο όχι μόνο περιλήψεις για τις σχετικές εξαγωγή πληροφοριών? 4) όταν το ίδιο πληθυσμό ασθενών αναφερθεί σε αρκετές δημοσιεύσεις, μόνο η πιο πρόσφατη έκθεση ή το πιο ολοκληρωμένο μία συμπεριλήφθηκε σε αυτή την ανάλυση για να αποφευχθεί η επικάλυψη μεταξύ ομάδων? 5) τον αριθμό των ασθενών και των μαρτύρων σε κάθε μελέτη θα πρέπει να είναι περισσότερο από 3 αντίστοιχα.

Συλλογή δεδομένων

Για κάθε επιλέξιμη μελέτη, συλλέξαμε πληροφορίες σχετικά με τους συγγραφείς, το χρόνο και την πηγή της δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, τα κριτήρια ένταξης, τα κριτήρια αποκλεισμού, παθολογικά χαρακτηριστικά, το βαθμό του όγκου, RASSF1A συχνότητες μεθυλίωση σε ελέγχους μη-καρκίνου και των ασθενών του καρκίνου της ουροδόχου κύστης και τη μέθοδο για την ανίχνευση μεθυλίωσης. Όλα περιλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποίησαν μη καρκινικών άτομα ως ομάδα ελέγχου, αν και μερικοί από αυτούς δεν παρέχει τον ορισμό της noncancer. Σε μελέτες που καθορίζει μη-καρκίνου άνθρωποι, υπάρχουν δύο ορισμοί: (1) κανονικό υγιές άτομο? (2) άτομα με ουρολογικής νόσου, αλλά χωρίς προηγούμενο ιστορικό ουροποιογεννητικού κακοήθειας. Δεδομένου ότι είναι αδύνατο να επαναπροσδιορίσει μη καρκινικά άνθρωποι σε ένα ενιαίο πρότυπο, συνδυάσαμε μη καρκινικά ανθρώπους σε μας μετα-ανάλυση, σύμφωνα με την αρχική τους ομάδα σε κάθε μεμονωμένη μελέτη. Από αυτές τις μελέτες, το βαθμό του όγκου ≤1 ορίστηκε ως χαμηλού βαθμού, και βαθμού όγκου ≥2 ορίστηκε ως υψηλής ποιότητας που καθορίστηκαν από την κυτταρική διαφοροποίηση. Οι τελικές επιλέξιμες άρθρα επιλέγονται για περαιτέρω μετα-ανάλυση αξιολογήθηκαν ανεξάρτητα από δύο σχολιαστές. Μικρά διαφορές επιλύθηκαν από τη συζήτηση των συγγραφέων.

Η μετα-ανάλυση και στατιστική ανάλυση

Η κύρια ανάλυση εξέτασε τις διαφορές στη συχνότητα της RASSF1A μεθυλίωσης μεταξύ ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης και μη-καρκίνου άνθρωποι από αναλογία πιθανοτήτων (OR) με το αντίστοιχο 95% CI. Επιπλέον, η ισχύς της σύνδεσης μεταξύ RASSF1A μεθυλίωση και pTNM ασθενών (ρ, παθολογική στάδιο? Τ, το μέγεθος του όγκου? Ν, κατάσταση κόμβος? Μ, μεταστατική κατάσταση) και βαθμού όγκου αξιολογήθηκαν επίσης με OR με το αντίστοιχο 95% CI. Για να εκτιμηθεί η ετερογένεια μεταξύ των μελετών, ένα στατιστικό τεστ για την ετερογένεια έγινε με βάση τα στατιστικά στοιχεία [18]. Εάν οι μελέτες έδειξαν να είναι ομοιογενές με Ρ & gt? 0. 05 για τα Q-στατιστικά στοιχεία, η περίληψη των OR υπολογίστηκε από ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel), όταν μεταξύ μελετών ετερογένεια ήταν απούσα [19]. Σε αντίθετη περίπτωση, επιλέχθηκε ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [20]. Επιπλέον, στρωματοποιημένη αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν επίσης με υλικό και μέθοδο. Επιπλέον, μια ανάλυση ευαισθησίας, με την οποία μία μελέτη στην μετα-ανάλυση διαγράφηκε κάθε φορά για να προσδιοριστεί η επίδραση των μεμονωμένων στοιχείων που στη συνολική ομαδοποιήθηκαν OR, διεξήχθη για να αξιολογηθεί η σταθερότητα των αποτελεσμάτων. Η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση εξετάστηκε οπτικά σε οικόπεδο χοάνη του log [OR] κατά το τυπικό σφάλμα της (SE), και ο βαθμός ασυμμετρίας ελέγχθηκε με δοκιμή Egger του [21]. Αυτή η μετα-ανάλυση έγινε με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 12. 0. Όλα P-τιμές βασίζονται σε δύο όψεων δοκιμές και P-τιμή μικρότερη από 0. 05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Μελέτη

Σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης μας, συνολικά 10 επιλέξιμων μελέτες [22] – [31] που περιλαμβάνει 543 περιπτώσεις και 217 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν στις συγκεντρωτικές αναλύσεις. Τα χαρακτηριστικά αυτών των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Από τις μελέτες αυτές, έξι μελέτες διεξήχθησαν σε Ασία, δύο ήταν στην Ευρώπη, και τα υπόλοιπα ήταν στις ΗΠΑ, τη Βραζιλία. Τα μεθυλιωμένα επίπεδα RASSF1A ανιχνεύθηκαν χρησιμοποιώντας είτε μεθυλίωσης ειδική PCR (MSP) [22], [24], [25], [28] – [31] ή ποσοτική μεθυλίωση ειδική PCR (QMSP) [23], [26], [ ,,,0],27]. DNA κατάσταση μεθυλίωσης του υποκινητή RASSF1A εκτιμήθηκε στα ούρα ή νεοπλασματικούς ιστούς. καρκίνοι της ουροδόχου κύστης επιβεβαιώθηκαν ιστολογικά ή παθολογικά σε όλες τις μελέτες.

μετα-ανάλυση

Σε γενικές γραμμές, οι συχνότητες των RASSF1A μεθυλίωσης δοκιμάστηκαν σε δέκα αξιόπιστες μελέτες. Τα κυριότερα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 2. Σύμφωνα με το μοντέλο σταθερών επιδράσεων, η συγκεντρωτική ή της RASSF1A μεθυλίωσης σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, σε σύγκριση με τους μάρτυρες μη-καρκίνο, ήταν 8. 40 με 95% CI = 4. 96-14. 23. Στην στρωματοποιημένη ανάλυση ανά υλικό, σημαντικά αυξημένους κινδύνους βρέθηκαν στα δείγματα ούρων σε detction RASSF1A μεθυλίωσης στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης (OR = 7. 29, 95% CI = 4. 20-12. 65) και σε ιστούς (OR = 28 . 76, 95% CI = 3. 73-221. 59). Όπως στρωματοποιημένη ανάλυση με τη μέθοδο, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο βρέθηκαν επίσης σε MSP (OR 14. 76, 95% CI = 6. 89-31. 61) και QMSP (OR = 3. 68, 95% CI = 1. 69-8 . 03). Στην αξιολόγηση μεθυλίωση RASSF1A και pTNM /βαθμός στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης, το καθένα διεξήχθη σε έξι μελέτες. Τα κυριότερα αποτελέσματα συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίων δράσεων, η συγκεντρωτική ή των pTNM και του βαθμού του όγκου σε μετουσιωμένο ασθενείς RASSF1A, σε σύγκριση με μη μεθυλιωμένα ασθενών ήταν 0. 75 (95% CI = 0. 28-1. 99) και 0. 39 (95% CI = 0. 14 με 1 Σεπτέμβρης.)

αναλύσεις ευαισθησίας

η ανάλυση ευαισθησίας έδειξε ότι τέσσερις ανεξάρτητες μελέτες ήταν η κύρια πηγή της ετερογένειας [22] -. [ ,,,0],25]. Στη συνέχεια, η ετερογένεια των RASSF1A μεθυλίωσης σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης, σε σύγκριση με ελέγχους μη καρκινικά μειώθηκε όταν απομακρύνθηκαν τα τέσσερα αυτά μελέτες (Ρ = 0,49). Επιπλέον, δεν υπάρχει άλλο μόνο μελέτη βρέθηκε να έχει αντίκτυπο στην ομαδοποιήθηκαν Ή όπως υποδεικνύεται από αναλύσεις ευαισθησίας.

Δημοσίευση Bias

Όπως φαίνεται στο σχήμα 1, το σχήμα των αγροτεμαχίων χοάνης φάνηκε ασύμμετρο στο σύγκριση μεθυλίωσης μεταξύ ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης και των ελέγχων μη καρκινικών, γεγονός που υποδηλώνει την παρουσία του προκατάληψη δημοσίευσης. Στη συνέχεια, δοκιμή του Egger παρέχει στατιστικά στοιχεία του οικοπέδου χοάνη ασυμμετρίας (t = 5. 14, P = 0. 001). Για να προσαρμόσετε αυτή προκατάληψη, μια μέθοδο τελειώματα-and-γέμισμα αναπτύχθηκε από Duval και Tweedie [32] τέθηκε σε εφαρμογή (Σχήμα 2). Η μετα-ανάλυση, με ή χωρίς τη μέθοδο τελειώματα-and-γέμισμα δεν άντλησε διαφορετικά συμπεράσματα, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή. οικόπεδο χωνί και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση σε μελέτες συσχέτισης RASSF1A μεθυλίωση και pTNM /βαθμός, Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη δεν δείχνουν καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία (εικόνα δεν φαίνεται) και δοκιμή του Egger πρότεινε την απουσία μεροληψία δημοσίευσης (P & gt?. 0 05).

Συζήτηση

Τα αποτελέσματα της συστηματικής ανασκόπησης μας έδειξε ότι RASSF1A μεθυλίωση στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης συνδέθηκε με τον κίνδυνο του όγκου είτε ως ανιχνεύθηκε στα ούρα ή ιστού από MSP ή QMSP. Ωστόσο, η μεθυλίωση RASSF1A δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο για την ανάπτυξη παθολογικών χαρακτηριστικών ή το βαθμό του όγκου του καρκίνου της ουροδόχου κύστης σε σύγκριση btween RASSF1A μεθυλιωμένο κύστης cnacer ασθενείς και μη μεθυλιωμένα ασθενείς.

Οι συσσωρευμένες δεδομένων τεκμηριωμένο ότι ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης δείχνουν πάντα RASSF1A μεθυλίωση [31]. Προηγούμενες εκθέσεις έδειξαν επίσης ότι γενετικές παραλλαγές του RASSF1A επηρεάζουν καρκίνου της ουροδόχου κύστης ευαισθησία [28] και τη συχνότητα των RASSF1A μεθυλίωσης βρέθηκε να είναι σημαντικά υψηλότερη στην ομάδα ασθενών σε σύγκριση με ελέγχους [27], [28]. Για την περαιτέρω επιβεβαίωση κατάστασης μεθυλίωσης RASSF1A υποστηρικτής στη διάγνωση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης του ασθενούς, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 10 μελετών στις οποίες συμμετείχαν 543 περιπτώσεις και 217 έλεγχοι να αντλήσει μια ακριβέστερη εκτίμηση του συλλόγου. Τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι RASSF1A μεθυλίωση είναι ένας πιθανός παράγοντας κινδύνου για καρκίνο της ουροδόχου κύστης όπως ανιχνεύεται τόσο στα ούρα όσο και καρκινικών ιστών. Η συχνότητα των RASSF1A μεθυλίωσης σε ασθενείς με καρκίνο της ουροδόχου κύστης ήταν 8. 40 φορές υψηλότερη από ότι σε μη-καρκίνο ανθρώπους. Ωστόσο, MSP είναι ένα nonquantitative nonfluorometric μέθοδο PCR για τη διερεύνηση της μεθυλίωσης του υποκινητή. Αυτή η μέθοδος μπορεί να αποτύχει να ανιχνεύσουν χαμηλές συγκεντρώσεις μεθυλιωμένου αλληλόμορφα, σε αντίθεση με QMSP οποία μπορεί να ανιχνεύσει έως 1/1000 μεθυλιωμένα αλλήλια [27]. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, οι δύο από αυτούς παρουσιάζουν ένα θετικό αποτέλεσμα στην ανίχνευση σε RASSF1A μεθυλίωσης. Επιπλέον, η συχνή μεθυλίωση ανιχνεύθηκε σε RASSF1A με σημαντικές συσχετίσεις με το στάδιο του όγκου, του βαθμού και των μυών διεισδυτικότητα [30], [38], η οποία δεν βρέθηκε σε άλλες μελέτες [27], [31]. Για να επιλύσετε τα αντικρουόμενα αποτελέσματα, μπορούμε επίσης να διεξαχθεί μια μετα-ανάλυση που έδειξε ότι η συχνότητα των RASSF1A μεθυλίωσης δεν συσχετίζεται με την pTNM ή όγκου βαθμού των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Αυτά τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αδρανοποίηση του RASSF1A μπορεί να αποτελεί πρώιμη εκδήλωση στην καρκινογένεση της ουροδόχου κύστης.

επιγενετικές διαταραχές είναι ένα χαρακτηριστικό γνώρισμα του καρκίνου στον άνθρωπο. Ειδικότερα, μεθυλίωση του DNA είναι ένας κοινός μηχανισμός για την απενεργοποίηση ογκοκατασταλτικών και άλλα γονίδια του καρκίνου στα κύτταρα του όγκου [33]. Οι ανώμαλες μορφές μεθυλίωσης χρησιμοποιήθηκαν ως στόχοι για την ανίχνευση των καρκινικών κυττάρων σε κλινικά δείγματα, όπως βιοψίες ιστών ή σωματικών υγρών [34]. RAS τομέα συνδέσεως οικογένεια πρωτεϊνών 1Α (RASSF1A) είναι ένα υποθετικό ογκοκατασταλτικό γονίδιο που βρίσκεται στο 3ρ21, έχει θεωρηθεί παίζουν σημαντικούς ρόλους στη ρύθμιση των διαφόρων τύπων ανθρώπινων όγκων [5], [6]. Έχει καλά τεκμηριωμένο ότι Ras πρωτεΐνες δεσμεύουν ένα ευρύ φάσμα των μορίων τελεστών και μεσολαβούν όγκου κατασταλτικά αποτελέσματα όπως τελική διαφοροποίηση και την απόπτωση καθώς και ογκογόνο επιδράσεις [35], [36]. Επιπλέον, η ενεργοποίηση του μονοπατιού σηματοδότησης Ras είναι ένα σημαντικό γεγονός στην διαδικασία της ανάπτυξης του καρκίνου. Μεταλλάξεις εντός της Ras πρωτο-ογκογονίδιο συμβαίνουν συχνά στον καρκίνο, οδηγώντας σε υπερενεργοποίηση του, ανώμαλης σηματοδότησης ανάπτυξη και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων ανεξέλεγκτα. Προτάθηκε ότι RASSF1 μπορούσε μεσολαβούν την Ras-ενεργοποιημένη αναστολή της ανάπτυξης μέσω της προ-αποπτωτικών λειτουργία και RASSF1A αδρανοποίηση της μπορεί να είναι ένας μηχανισμός που ογκογόνο είναι διαφορετική από την ογκογόνο ενεργοποίηση της Ras σηματοδότησης σε όγκους [37]. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει επίσης ότι το αρσενικό ρύπανση σχετίζεται με DAPK και RASSF1A μεθυλίωσης στον καρκίνο της ουροδόχου κύστης [39], [40]. Μπορεί επίσης να είναι ένας από τους παράγοντες που συμβάλλουν σε αυτή την ξεχωριστή μεθυλίωση epigenotype.

Μετά από όλα, αυτό το μετα-ανάλυση εξακολουθούν να υπάρχουν κάποια όρια. Πρώτον, οι έλεγχοι που περιλαμβάνονται στην ανάλυση δεν ήταν ομοιόμορφη. Οι περισσότεροι από τους μάρτυρες ήταν υγιή πληθυσμό, ενώ κάποιοι από αυτούς ήταν ασθενείς. Με τον τρόπο αυτό, ορισμένοι από τους ελέγχους, ειδικά εκείνοι που έχουν καλοήθη νόσο θα πρέπει να έχουν διαφορετικούς κινδύνους που πάσχουν από καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Δεύτερον, υπήρχαν μόνο δύο μελέτες ανίχνευσης στους ιστούς στην ανάλυση υποομάδας. Το μέγεθος του δείγματος ήταν πολύ μικρό για να έχει ουσιαστική εξουσία για να εξερευνήσετε την πραγματική ένωση. Τρίτον, υπήρχαν μόνο έξι λογοτεχνίες που εγγράφονται στο μετα-ανάλυση συσχέτισης μεταξύ μεθυλίωσης και pTNM /βαθμός, και παρατηρήθηκε η ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Ως εκ τούτου, τα ενωμένα ΙΑΠ υπολογίστηκαν από το τυχαίο πρότυπο. Τέταρτον, οι λεπτομερείς πληροφορίες (όπως η ηλικία, το φύλο, και τον τρόπο ζωής) δεν θα μπορούσε να εντοπιστεί ώστε αδιόρθωτη εκτιμήσεις μας θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με περαιτέρω μελέτες.

Συμπέρασμα

μας μετα-ανάλυση πρότειναν ότι η ανίχνευση του RASSF1A μεθυλίωσης σε αποβαλλόμενο ούρα είναι μια πιθανή μη επεμβατική διαγνωστικό εργαλείο για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Είναι απαραίτητο να διεξάγει μεγάλες μελέτες μέγεθος του δείγματος της σχέσης μεταξύ RASSF1A μεθυλίωση και τον κίνδυνο καρκίνου της ουροδόχου κύστης, οδηγώντας τελικά στην καλύτερη κατανόηση μας.