Abstract

δραστικότητα του ενζύμου CYP2C9 εμπλέκεται στο μεταβολισμό των ουσιών που σχετίζονται με καρκίνο του παχέος εντέρου (CRC), και είναι λειτουργικά συνδεδεμένο με ένα γενετικό πολυμορφισμό. Δύο αλληλόμορφα παραλλαγές του

CYP2C9

γονίδιο, δηλαδή

CYP2C9

* 2 και

CYP2C9

* 3, διαφέρουν από άγριου τύπου

CYP2C9

* 1 από απλές υποκαταστάσεις αμινοξέων. Αυτά τα μεταλλαγμένα αλληλόμορφα κωδικοποιούν ένζυμα με αλλοιωμένες ιδιότητες που σχετίζονται με το μεταβολισμό διαταραχή. Κατά την τελευταία δεκαετία, μια σειρά από μελέτες ασθενών-μαρτύρων έχουν διεξαχθεί για να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ του

CYP2C9

πολυμορφισμό και την ευαισθησία CRC, αλλά τα αποτελέσματα ήταν αντικρουόμενα. Για να διερευνήσουν αυτή την ασυνέπεια, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση 13 μελετών στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 20.879 άτομα για το

CYP2C9

* 2 και * 3 πολυμορφισμούς για να αξιολογηθεί η επίδραση του

CYP2C9

σε γενετική προδιάθεση για CRC. Συνολικά, η αναλογία περίληψη πιθανότητες CRC ήταν 0,94 (95% CI: 0,87 – 1,03, P = 0,18) και 1,00 (95% CI: 0,86 – 1,16, P = 0,99) για

CYP2C9

* 2 και * 3 φορείς, αντίστοιχα. Καμία σημαντική αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ετερόζυγα και ομόζυγα σε σύγκριση με τον άγριο γονότυπο για αυτούς τους πολυμορφισμούς. Στις στρωματοποιημένη αναλύσεις σύμφωνα με την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, διαγνωστικό κριτήριο, το καθεστώς HWE και το φύλο, λήφθηκε καμία απόδειξη οποιασδήποτε ένωσης γονιδίου-ασθένειας. Το αποτέλεσμά μας δείχνουν ότι ο * 2, * 3 πολυμορφισμοί του

CYP2C9

γονίδιο δεν συνδέονται με την ευαισθησία CRC

Παράθεση:. Zhao Υ, Han Υ, Ζανγκ L, Wang Υ, Ma Υ, Zhang F, et al. (2013) Ποσοτική εκτίμηση των επιπτώσεων του κυτοχρώματος P450 2C9 πολυμορφισμό του γονιδίου και του καρκίνου του παχέος εντέρου. PLoS ONE 8 (4): e60607. doi: 10.1371 /journal.pone.0060607

Επιμέλεια: Momiao Xiong, Πανεπιστήμιο του Τέξας Σχολής Δημόσιας Υγείας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 17 Δεκέμβρη 2012? Αποδεκτές: 28 του Φλεβάρη 2013? Δημοσιεύθηκε: 5η του Απριλίου 2013

Copyright: © 2013 Zhao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από την Κίνα Ίδρυμα Μεταδιδακτορική Έρευνα Χρηματοδότηση του έργου (20100480542, 201104227), Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81201535), Φύση Ίδρυμα Επιστημών της Σαγκάης (12ZR1436000), Σύνδεσμος Προώθησης Νέων καινοτομία και τη γνώση Πρόγραμμα Καινοτομίας της Σαγκάης Ινστιτούτα Βιολογικών Επιστημών, κινεζική Ακαδημία Επιστημών. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι το τρίτο πιο κοινό είδος καρκίνου στο δυτικό κόσμο και ευθύνεται για περίπου 50.000 θανάτους ετησίως [1]. Οικογένεια με βάση μελέτες έχουν δείξει ότι η ασθένεια έχει μια σημαντική γενετική συνιστώσα, με ένα μεγάλο δίδυμο μελέτη που διεξήχθη στις σκανδιναβικές χώρες, γεγονός που υποδηλώνει ότι τόσο πολλοί όπως 35% των καρκίνων του παχέος εντέρου μπορεί να οφείλεται σε κληρονομική προδιάθεση [2]. Ωστόσο, οι αναγνωρισμένες του Mendel σύνδρομα προδιάθεση, όπως κληρονομική μη-πολυποειδούς καρκίνο του παχέος εντέρου και adenomatus πολυποδίαση coli, αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 5% της συνολικής εμφάνισης του καρκίνου του παχέος εντέρου [3]. Ως εκ τούτου, κοινή, πολυμορφισμοί χαμηλής διεισδυτικότητας μπορούν να αναθέτουν ένα σημαντικό μέρος του γενετικού κινδύνου, αλλά δεδομένου ότι η αναμενόμενη επίδραση κάθε πολυμορφισμού αναμένεται να είναι μικρές, μεγάλες μελέτες είναι απαραίτητες για να μειωθεί η αβεβαιότητα σχετίζονται με το μέγεθος των επιδράσεων και να παρέχει αδιάσειστες αποδείξεις του συνεταιρίζεσθαι.

ειδικά εξαρτήματα της δυτικής διατροφής συμπεριλαμβανομένης της κατανάλωσης του κρέατος (ιδιαίτερα κόκκινου ή /και καλά κάνει το κρέας) και το διατροφικό λίπος (ιδιαίτερα πολυακόρεστα λιπαρά οξέα) έχουν προταθεί ως παράγοντες κινδύνου που επηρεάζουν την ευαισθησία σε καρκίνο του παχέος εντέρου [4] – [5]. Έχει προταθεί ότι αυτό μπορεί να οφείλεται σε καρκινογόνων πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων (ΡΑΗ) και ετεροκυκλικές αμίνες (HCA) που παράγεται όταν το κρέας μαγειρεύεται σε υψηλές θερμοκρασίες. Δεδομένα από τόσο in vitro όσο και in vivo μελέτες δείχνουν ότι η έκθεση σε ΡΑΗ αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παχέος [6], [7]. Το κυτόχρωμα Ρ450 2C9 (CYP2C9) είναι ένα ένζυμο κλειδί Ρ450 η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο μεταβολισμό και βιοενεργοποίηση πολλά διαιτητικά και περιβαλλοντικών μεταλλαξιογόνες [8]. Μια ποικιλία από μελέτες έχουν δείξει ότι ο μεταβολισμός της ΡΑΗ και άλλων προκαρκινογόνα μέσω CYP2C9 μπορεί κάλλιστα να οδηγήσει στην ενεργοποίηση των καρκινογόνων ενώσεων [9], [10]. δραστικότητα του ενζύμου CYP2C9 στον άνθρωπο διαμορφώνεται από γενετικούς πολυμορφισμούς. Τα αλληλόμορφα παραλλαγή

CYP2C9

* 2 (R144C) και * 3 (I359L) παράγουν αργή ένζυμα μεταβολισμού σε σύγκριση με το αγρίου τύπου

CYP2C9

* 1 [11], [12]. Ως εκ τούτου,

CYP2C9

γονίδιο μπορεί να είναι ένας καλός υποψήφιος για τη γενετική μελέτες για CRC.

Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, σημαντικές προσπάθειες έχουν αφιερωθεί στην διερεύνηση των σχέσεων μεταξύ του

CYP2C9

πολυμορφισμών και CRC κινδύνου μεταξύ των διαφόρων πληθυσμών. Αλλά τα αποτελέσματα δεν είναι πάντα συνεπής. Υπάρχουν αρκετές πιθανές εξηγήσεις για αυτή την ασυμφωνία, όπως το μικρό μέγεθος του δείγματος, την εθνική καταγωγή, μη διορθωμένη δοκιμή πολλαπλές υπόθεση, και η μεροληψία δημοσίευση. Μετα-ανάλυση είναι μια στατιστική διαδικασία για το συνδυασμό των αποτελεσμάτων των διαφόρων μελετών για την παραγωγή ενός και μόνο εκτίμηση του σημαντική επίδραση με βελτιωμένη ακρίβεια. Έχει γίνει σημαντική γενετική του καρκίνου, λόγω της ταχείας αύξησης του αριθμού και του μεγέθους των συνόλων δεδομένων. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να εκτελέσει μια περιεκτική μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ της

CYP2C9

* 2 και * 3 πολυμορφισμό και CRC.

Υλικά και Μέθοδοι

στρατηγική αναζήτησης Λογοτεχνία

Ψάξαμε το PubMed, Embase και ISI Web of Science για όλα τα άρθρα σχετικά με τη σχέση μεταξύ

CYP2C9

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο CRC δημοσιευθεί πριν από το τέλος Μαΐου 2012. ο παρακάτω λέξεις-κλειδιά χρησιμοποιήθηκαν: «παχέος» ή «colo *», «καρκίνος» ή «όγκος» ή «καρκίνωμα», και «

CYP2C9

» ή «κυτόχρωμα Ρ450 2C9». Πρόσθετες μελέτες ταυτοποιήθηκαν από μια αναζήτηση στο χέρι των αναφορών των πρωτότυπων μελετών και άρθρων ανασκόπησης για τη σύνδεση μεταξύ του CYP2C9

πολυμορφισμό και CRC. Δεν εφαρμόστηκαν γλώσσα περιορισμούς. κριτήρια

Ένταξη και αποκλεισμού

Ελέγξαμε τις περιλήψεις όλων των παραπομπών και ανακτώνται μελέτες. Τα ακόλουθα κριτήρια χρησιμοποιήθηκαν για να συμπεριλάβει δημοσιευμένες μελέτες: (i) τον προσδιορισμό του παχέος περιπτώσεων καρκίνου επιβεβαιώθηκε ιστολογικά ή παθολογικά, (ii) μελέτες ασθενών-μαρτύρων ή ομάδα για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ

CYP2C9

* 2 ή * 3 πολυμορφισμός και CRC κινδύνου και (iii) πληροφορίες κατανομή γονότυπο σε περιπτώσεις και τους ελέγχους ή αναλογία πιθανοτήτων (OR) με 95% διάστημα εμπιστοσύνης του (CI) και P-αξίας. Βασικούς λόγους για τον αποκλεισμό των μελετών ήταν (i) επανεξέταση, ή συντακτικά ή σχόλιο? (Ii) διπλές μελέτες? (Iii) δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία που αναφέρθηκαν.

Δεδομένα αφαίρεσης

Δύο ερευνητές πληροφορίες που προκύπτουν από όλες τις επιλέξιμες δημοσιεύσεις ανεξάρτητα σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης που αναφέρονται παραπάνω. Οι διαφωνίες επιλύθηκαν από συζήτηση με τους συν-συγγραφείς. Για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες εξήχθη από κάθε έκθεση, σύμφωνα με ένα σταθερό πρωτόκολλο: πρώτο συγγραφέα επώνυμο, το έτος δημοσίευσης, τον ορισμό και τους αριθμούς των υποθέσεων και των ελέγχων, διαγνωστικό κριτήριο, η συχνότητα των γονότυπων, πηγή των ελέγχων, το φύλο, την ηλικία, Hardy ισορροπία -Weinberg (HWE) κατάσταση, την εθνικότητα και τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου.

Στατιστικές μέθοδοι

Αρχικά εκτιμήθηκε HWE στους ελέγχους για κάθε μελέτη χρησιμοποιώντας την καλοσύνη-of-fit test (chi-τετράγωνο ή του Fisher exact test) και P 1. Η σύγκριση μεταξύ των περιπτώσεων και ελέγχων CRC διερευνήθηκε σε 15 σύνολα δεδομένων. Συνολικά, δεν υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών σχετικά με τον κίνδυνο CRC του

CYP2C9

* 2 πολυμορφισμός (P & gt? 0,05). Η συνδυασμένη ή από το μοντέλο σταθερών επιδράσεων δεν ήταν σημαντική με ή 0,94 (95% CI: 0,87 – 1,03, P = 0,18) για τους μεταφορείς παραλλαγή. Ομοίως, δεν υπάρχουν σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για ετερόζυγη (OR = 0,92, 95% CI: 0.85-1.00, P = 0,06) και ομόζυγη (OR = 1,19, 95% CI: 0,98 – 1,45, P = 0,07), σε σύγκριση με τα άγρια ​​γονότυπο . Η ανάλυση υποομάδων για CRC κινδύνου

CYP2C9

* 2 διεξήχθη επίσης να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας. Σε αναλύσεις των υποομάδων ανά εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, την κατάσταση HWE, διαγνωστικά κριτήρια και το φύλο, δεν υπάρχουν σημαντικές αποτελέσματα σε όλες σχεδόν τις γενετικές μοντέλα (Πίνακας 2).

Η

Αν και η επίσημη δοκιμή για την ετερογένεια δεν ήταν σημαντική, πραγματοποιήσαμε μετα-παλινδρόμησης όπως υπήρχαν και λόγοι για τους οποίους το εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, την κατάσταση HWE και τη διανομή σεξ μεταξύ ασθενών και μαρτύρων ως πιθανές πηγές ετερογένειας. Ωστόσο, η μετα-παλινδρόμησης έδειξε ότι κανένα από αυτά τα συμεταβλητές συνέβαλε σημαντικά στην ετερογένεια μεταξύ των αποτελεσμάτων ατομική μελέτη (P & gt? 0,05 για όλους).

CYP2C9 * 3 και του κινδύνου CRC

Σε γενικές γραμμές, οι παραλλαγή γονότυπους του

CYP2C9

* 3 δεν συσχετίστηκαν με CRC κίνδυνο, σε σύγκριση με τον άγριου τύπου * 1 ομοζυγώτες (* 3 ετερόζυγο: OR = 1.00, 95% CI = 0,86 – 1,17, P = 0,99 ? * 3 ομόζυγη: OR = 0,87, 95% CI = 0,43 – 1,74, P = 0,69). Ομοίως, δεν ενώσεις παρατηρήθηκαν στο κυρίαρχο γενετικό μοντέλο (OR = 1.00, 95% CI = 0,86 – 1,16, Ρ = 0,99? Σχήμα 2). Με βάση το δυναμικό υποεκτίμηση της πραγματικής επίδρασης του πολυμορφισμού στον κίνδυνο CRC, έχουμε στρωματοποίηση τις μελέτες αυτές, σύμφωνα με την εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, την κατάσταση HWE, διαγνωστικά κριτήρια και το φύλο. Σε στρωματοποιημένη αναλύσεις, οι γονότυποι παραλλαγή δεν είχαν σημαντική σχέση με CRC σε όλες τις υποομάδες, σε σύγκριση με άγριου τύπου. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην κυρίαρχη γενετικό μοντέλο (Πίνακας 3)

Η

Στην ανάλυση μετα-παλινδρόμησης, το μέγεθος του δείγματος (p = 0,93), το φύλο των περιπτώσεων (P = 0,34) και των ελέγχων ( διαγνωστικά κριτήρια P = 0.37), (P = 0,91) και η κατάσταση των Hardy-Weinberg ισορροπίας (p = 0.05) δεν εξηγείται σημαντικά τέτοια ετερογένεια. Αντίθετα, η εθνικότητα (P = 0,001) συσχετίζονταν σημαντικά με το μέγεθος της γενετικής επίδρασης.

αναλύσεων ευαισθησίας και προκατάληψη Δημοσίευση

Μια ενιαία μελέτη συμμετείχαν στη μετα-ανάλυση έχει διαγραφεί κάθε φορά να αντικατοπτρίζει την επίδραση του ατόμου συνόλου δεδομένων με τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ, καθώς και τις αντίστοιχες συγκεντρωτικές ΕΑΠ δεν ήταν ποιοτικά μεταβληθεί, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα αυτής της μετα-ανάλυσης είναι σταθερά (Εικόνα S2 και S3). Επιπλέον, όταν εκτός από τις μελέτες που δεν ήταν HWE, τα αποτελέσματα ήταν επίμονη και ισχυρή (Πίνακας 2 και 3). Το σχήμα του οικοπέδου χοάνη δεν δείχνουν καμία ένδειξη προφανή ασυμμετρία (Σχήμα S4 και S5), υποδηλώνοντας έτσι δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευσης μεταξύ των μελετών που περιλαμβάνονται. Τα στατιστικά αποτελέσματα ακόμα δεν δείχνουν προνομιακή δημοσίευση των θετικών ευρημάτων σε μικρότερες μελέτες (δοκιμή Egger, P = 0,96 για * 2 μεταφορέα? P = 0,95 για * 3 φορέα)

Συζήτηση

Α. διάφορους παράγοντες προβλέπουν CRC? Ωστόσο, λεπτομερείς μηχανισμούς της CRC παραμένει ένα θέμα της κερδοσκοπίας. Ωστόσο, σωρευτικά αποδείξεις έχουν προτείνει έναν σημαντικό ρόλο για τη γενετική στον προσδιορισμό του κινδύνου για CRC [2]. μελέτες συσχέτισης είναι κατάλληλα για την αναζήτηση γονιδίων που εμπλέκονται στην ευαισθησία CRC [31]. CYP2C9 είναι ένα ένζυμο κλειδί Ρ450 εμπλέκεται στο μεταβολισμό της εξωγενείς και ενδογενείς υποστρώματα. Μια ποικιλία από μελέτες έχουν δείξει ότι ο μεταβολισμός των πολυκυκλικών αρωματικών υδρογονανθράκων και άλλων προκαρκινογόνα μέσω CYP2C9 μπορεί κάλλιστα να οδηγήσει στην ενεργοποίηση των καρκινογόνων ενώσεων [19], [27].

CYP2C9

είναι ένα πολυμορφικό γονίδιο στον ανθρώπινο πληθυσμό? οι γενετικές παραλλαγές έχουν μελετηθεί σε σχέση με μία ποικιλία τύπων καρκίνου. Τα τελευταία χρόνια, ένας αριθμός μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν διεξαχθεί για να αξιολογηθεί ο ρόλος του * 2 και * 3 πολυμορφισμούς στο

CYP2C9

γονίδιο στο CRC κινδύνου? Ωστόσο, τα αποτελέσματα παραμένουν αντικρουόμενες παρά πειστικές. Ως ένα ισχυρό στατιστική μέθοδο, μετα-ανάλυση μπορεί να παρέχει μια ποσοτική προσέγγιση για τη συγκέντρωση των αποτελεσμάτων των διαφόρων έρευνα για το ίδιο θέμα, και ως εκ τούτου η ποσοτική εκτίμηση της σύνδεσης μεταξύ

CYP2C9

πολυμορφισμό και τον κίνδυνο CRC ήταν μεγάλη αξία. Η παρούσα μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων των 9463 περιπτώσεις και 11416 μάρτυρες από 13 μελέτες ασθενών-μαρτύρων, διερεύνησε τη σχέση μεταξύ του * 2 και * 3 πολυμορφισμό του

CYP2C9

γονίδιο και τον κίνδυνο CRC. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση όσον αφορά τη σχέση μεταξύ των

CYP2C9

πολυμορφισμό και την ευαισθησία CRC. Σε γενικές γραμμές, δεν βρήκαμε καμία σημαντική συσχέτιση μεταξύ

CYP2C9

* 2, * 3 πολυμορφισμό και την ευαισθησία CRC. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, το μέγεθος του δείγματος, την κατάσταση HWE, διαγνωστικά κριτήρια και το φύλο, σημαντικές ενώσεις εξακολουθούν να μην παρατηρούνται σε όλες τις γενετικές μοντέλα.

CYP2C9

γονότυπο δεν βρέθηκε να είναι ένας καθοριστικός παράγοντας της ορθοκολικού καρκίνου ευαισθησία σύμφωνα με τα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυση.

Παρά το γεγονός ότι το CYP2C9 είναι ενεργή στο μεταβολισμό των πολλών κοινώς συνταγογραφούμενα φάρμακα, περιλαμβανομένης της βαρφαρίνης , φαινυτοΐνη και μη-στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) [32], ο ρόλος του στην ξενοβιοτικών και καρκινογόνο μεταβολισμός λιγότερο καλά καθορισμένη, αν και έχει δειχθεί ότι μεταβολίζει το βενζο καρκινογόνο [α] πυρένιο (B [a] P) με την εξαιρετικά μεταλλαξιογόνο μεταβολίτη B [a] P-7,8diol-9,10-εποξειδίου [33].

CYP2C9 * 3

κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη με περίπου 5-30% της δραστικότητας του αλληλόμορφου κοινής αναφοράς [34], και θα μπορούσε επομένως να υποτεθεί ότι

μεταφορείς CYP2C9 * 3

αλληλόμορφο μείωσαν καρκινογόνο ενεργοποιώντας την ικανότητα και, συνεπώς, μείωση του κινδύνου της νόσου. Ωστόσο, ο αυξημένος κίνδυνος CRC συνδέονται με

CYP2C9

* 2 γονότυπο σε προηγούμενες μελέτες δείχνουν ότι το ένζυμο μπορεί να παίζει πιο σημαντικό ρόλο στην αποτοξίνωση των καρκινογόνων ουσιών.

Τα επιδημιολογικά στοιχεία έδειξαν η χρήση των ΜΣΑΦ είναι αντίστροφα με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του παχέος εντέρου [35]. Μεταβολισμό των ΜΣΑΦ περιλαμβάνει οξείδωση από τα ένζυμα CYP και /ή σύζευξη, ιδιαίτερα γλυκουρονιδίωσης από ένζυμα φάσης ΙΙ. Τα κύρια ένζυμα που συμμετέχουν είναι CYP2C9 και UGT1A6, και τα δύο ένζυμα έχουν παραλλαγή μορφών [26]. Η διαμόρφωση της χημειοπροφύλαξης των ΜΣΑΦ για CRC κινδύνου από τον γονότυπο του

CYP2C9

και

UGT1A6

έχει αναφερθεί μεταξύ Καυκάσιο πληθυσμό [26], [36]. Πρόσφατα, η αλληλεπίδραση μεταξύ

UGT1A6

και

CYP2C9

, ασπιρίνη ή ιβουπροφαίνη χρήση, και τον κίνδυνο CRC προσδιορίστηκαν σε 2295 περιπτώσεις CRC και 2903 ελέγχους. τα δεδομένα τους έδειξε την ενισχυμένη επίδραση της βραδύτερης μεταβολισμό

CYP2C9

παραλλαγές στη δραστηριότητα χημειοπροληπτικές της ιβουπροφαίνης κατά CRC, και οι παραλλαγές CYP ήταν πιο αποτελεσματική σε άτομα με άγριου τύπου και όχι παραλλαγή

UGT1A6

[ ,,,0],25]. Ως εκ τούτου, η συμβολή των γονιδίων – αλληλεπίδρασης γονιδίων, καθώς και το γονίδιο -. Αλληλεπίδρασης φαρμάκου πρέπει να εξεταστεί σε μελλοντική μελέτη στην αποσαφήνιση της συμβολής του

CYP2C9

πολυμορφισμός στο CRC αιτιολογία

Αν και δεν υπάρχει καμία συσχέτιση μεταξύ

CYP2C9

* 2, * 3 πολυμορφισμό και ο κίνδυνος του CRC, οι συσχετίσεις μεταξύ των

CYP2C9

πολυμορφισμό και τον κίνδυνο CRC μπορεί να τροποποιηθεί, όταν εκτίθενται σε ορισμένους παράγοντες, όπως το κάπνισμα καπνού [29]. Chan et al [29] ανέφερε ότι

CYP2C9

γονότυπους τροποποιημένα τον κίνδυνο CRC που συνδέονται με το κάπνισμα. Οι γυναίκες με την παραλλαγή γονότυπους που κάπνιζαν & gt? 20 πακέτα-έτη είχαν 2,5 φορές περισσότερες πιθανότητες από αδένωμα σε σύγκριση με τις γυναίκες με γονότυπους άγριου τύπου που κάπνιζαν ≤20 πακέτα-έτη. Λόγω των περιορισμένων δεδομένων στην πρωτοβάθμια μελέτες, δεν θα μπορούσαμε να αναλύσουμε ποσοτικά τις επιπτώσεις τροποποίηση του καπνίσματος στις σχέσεις μεταξύ των

CYP2C9 πολυμορφισμούς

και τον κίνδυνο CRC.

Περιορισμοί και αναπόφευκτα υπήρχαν σε αυτή την μετα-ανάλυση. Πρώτον, οι περισσότερες μελέτες διεξήχθησαν σε Καυκάσιο πληθυσμό. Ως εκ τούτου, θα μπορούσε να είναι υπό τροφοδοτείται για να ανιχνευθεί η αλληλεπίδραση μεταξύ των ασιατικών πληθυσμών στην ανάλυση υποομάδας. Ως εκ τούτου, περαιτέρω μελέτες συμπεριλαμβανομένου ενός ευρύτερου φάσματος θεμάτων θα πρέπει να γίνεται για τη διερεύνηση του ρόλου αυτών των παραλλαγών σε διαφορετικούς πληθυσμούς. Δεύτερον, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις δεδομένου ότι δεν είχαμε αρχικά δεδομένα. Ως εκ τούτου, δεν ήμασταν σε θέση να λάβει υπόψη άλλους παράγοντες όπως η παχυσαρκία, η φλεγμονή, η ασπιρίνη /χρήση ΜΣΑΦ, βιταμίνης D και βιταμίνης Ε, η οποία μπορεί να τροποποιήσει τις εκτιμήσεις κινδύνου, όπως αναφέρεται και σε προηγούμενες εκδόσεις. Έτσι, η αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ

CYP2C9

πολυμορφισμός και αυτές οι συμπαράγοντες και CRC είναι απαραίτητη προκειμένου να καθοριστεί με σαφήνεια ο αντίκτυπος του

CYP2C9

πολυμορφισμού στην αιτιολογία της CRC. Τρίτον, η μετα-ανάλυση είναι ένα είδος αναδρομικής μελέτης, και θα μπορούσε να υπάρχει η ανάκληση και η επιλογή προκατάληψη. Παρά αυτά, μας μετα-ανάλυση είχε επίσης κάποια πλεονεκτήματα. Πρώτον, σημαντικοί αριθμοί περιπτώσεων και ελέγχων συνενώθηκαν από διάφορες μελέτες, οι οποίες αυξήθηκαν σημαντικά η στατιστική ισχύς της ανάλυσης. Δεύτερον, δεν ανιχνεύθηκε μεροληψία δημοσίευση? υποδεικνύοντας ότι η όλη συγκεντρωμένη αποτέλεσμα μπορεί να είναι αμερόληπτη.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση αξιολογεί τη σχέση πλοίο μεταξύ γενετικό πολυμορφισμό και του κινδύνου CRC και αποκαλύπτει ότι

CYP2C9

* 2 και * 3 πολυμορφισμό δεν σχετίζεται με αλλαγμένη ευαισθησία σε CRC. Όπως μελέτες, μεταξύ άλλων πληθυσμών περιορίζονται σήμερα, περαιτέρω μελέτες συμπεριλαμβανομένου ενός ευρύτερου φάσματος των θεμάτων θα πρέπει να γίνεται για τη διερεύνηση του ρόλου των εν λόγω παραλλαγή σε αυτούς τους πληθυσμούς, τα οποία θα πρέπει να οδηγήσει σε καλύτερες, ολοκληρωμένη κατανόηση της σύνδεσης μεταξύ του

CYP2C9

πολυμορφισμό και CRC.

Αυτή η μετα-ανάλυση καθοδηγείται από τη δήλωση PRISMA (Checklist S1).

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

η διαδικασία επιλογής μελέτη σύνδεσης.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060607.s001

(ΔΕΘ)

Εικόνα S2.

Αποτέλεσμα των αναλύσεων ευαισθησίας για το CYP2C9 * 2 μεταφορέα και του κινδύνου CRC.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060607.s002

(ΔΕΘ)

Εικόνα S3.

Αποτέλεσμα των αναλύσεων ευαισθησίας για το CYP2C9 * 3 φορέα και του κινδύνου CRC.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060607.s003

(ΔΕΘ)

Εικόνα S4.

Χωνί οικόπεδο για τη συσχέτιση μεταξύ και CYP2C9 * 2 μεταφορέα και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου? δοκιμή Egger ήταν επίσης για να διερευνηθεί η συμμετρία του οικοπέδου χωνί (

P

= 0,96).

doi: 10.1371 /journal.pone.0060607.s004

(ΔΕΘ)

Εικόνα S5.

Χωνί οικόπεδο για τη συσχέτιση μεταξύ και CYP2C9 * 3 φορέα και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου? δοκιμή Egger ήταν επίσης για να διερευνηθεί η συμμετρία του οικοπέδου χωνί (

P

= 0,95).

doi: 10.1371 /journal.pone.0060607.s005

(ΔΕΘ)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA Checklist 2009.

doi: 10.1371 /journal.pone.0060607.s006

(DOC)