Αφηρημένο

Εισαγωγή

Ο κίνδυνος της υπερ-θεραπείας σε στάδια χαμηλής προηγμένη PTC ώθησε τους κλινικούς γιατρούς για την αναζήτηση νέων αξιόπιστων προγνωστικών παραγόντων. Η παρουσία του

BRAF

μετάλλαξη, η πιο συχνή μοριακό γεγονός στην PTC, φαίνεται να είναι ένας καλός υποψήφιος. Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετών και η σημασία του έχει αποδειχθεί από αναδρομικές αναλύσεις, που περιλαμβάνουν μια μεγάλη ομάδα ασθενών. Το ερώτημα που προκύπτει είναι εάν αυτός ο παράγοντας είναι χρήσιμη σε μικρότερους πληθυσμούς, που χαρακτηρίζεται για εξειδικευμένα κέντρα. Έτσι, ο στόχος της μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η χρήση του

BRAF

μετάλλαξη ως πιθανή προγνωστική δείκτη σε ασθενείς PTC.

Υλικό

233 άτομα PTC αντιμετωπίζονται μεταξύ 2004- 2006, αναδρομική ανάλυση. Στάδιο ρΤ1 διαγνώστηκε στο 64,8% των ασθενών και μεταστάσεις στους λεμφαδένες στο 30,9%. Διάμεση παρακολούθηση ήταν 7,5 έτη.

BRAF

V600E

μετάλλαξη αξιολογήθηκε μετεγχειρητικά σε όλες τις περιπτώσεις.

Αποτελέσματα

BRAF

V600E

μετάλλαξη βρέθηκε στο 54,5%. Θα ήταν πιο συχνή σε ασθενείς & gt? 45 έτη (p = 0,0001), και συνδέεται με μεγαλύτερο μέγεθος του όγκου (ρ = 0,004). Οι ασθενείς με όγκους & lt? = 10 mm ήταν υπερεκπροσωπούνται μεταξύ των

BRAF

αρνητικό πληθυσμό (p = 0.03). Καμία συσχέτιση μεταξύ των

παρατηρήθηκε BRAF

μετάλλαξη και άλλα κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες.

BRAF

κατάσταση συσχετίστηκε ούτε με την υποτροπή, ούτε με την ελεύθερη νόσου επιβίωση (DFS) (p = 0,76). Κομβική θέση, εξωθυρεοειδική εισβολή και το μέγεθος του όγκου επηρέασε σημαντικά DFS.

Συμπέρασμα

Ο κίνδυνος υποτροπής PTC σχετίζεται κυρίως με την παρουσία μεταστάσεων λεμφαδένων και εξωθυρεοειδική εισβολή, ενώ καμία επίδραση του

BRAF

V600E

έχει αποδειχθεί μετάλλαξη

Παράθεση:. Czarniecka Α, Kowal Μ, Rusinek D, Krajewska J, Jarzab Μ, Stobiecka E, et al. (2015) ο κίνδυνος υποτροπής στο θηλώδες καρκίνο του θυρεοειδούς (PTC), στο πλαίσιο του

BRAF

V600E

Μετάλλαξη Κατάσταση και άλλους προγνωστικούς παράγοντες. PLoS ONE 10 (7): e0132821. doi: 10.1371 /journal.pone.0132821

Συντάκτης: Paula Soares, IPATIMUP /Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Πόρτο, Πορτογαλία

Ελήφθη: 5 Μαρτίου του 2015? Αποδεκτές: 18 Ιουνίου 2015? Δημοσιεύθηκε: 15 Ιουλίου 2015

Copyright: © 2015 Czarniecka et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα: Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από επιχορήγηση πολωνικό Εθνικό Κέντρο Επιστήμης NN 403 194340 στο AC Η μελέτη πραγματοποιήθηκε επίσης ως ένα εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα στο MSC Memorial Κέντρο Καρκίνου και Ινστιτούτο Ογκολογίας, Gliwice Υποκατάστημα, Πολωνία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Η αυξανόμενη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του θυρεοειδούς, ιδιαίτερα στάδια χαμηλού κινδύνου έχει πρόσφατα παρατηρηθεί σε όλο τον κόσμο [1,2,3,4]. Ο αυξανόμενος αριθμός των χαμηλών βαθμίδων PTC έχει εγείρει τη συζήτηση σχετικά με τη βέλτιστη θεραπευτική στρατηγική, συμπεριλαμβανομένης της έκτασης της χειρουργικής επέμβασης, οι ενδείξεις για την προφυλακτική κεντρική λεμφαδένα (LN) ανατομή και επικουρική θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο [5-9]. Η πρόγνωση σε διαφοροποιημένο καρκίνο του θυρεοειδούς είναι γενικά καλή. Ωστόσο, περίπου το 10-15% των ασθενών αναπτύσσουν τοπική ή απομακρυσμένη υποτροπές [8,10,11]. Είναι απαραίτητο να δημιουργηθούν στρατηγικές επαρκούς διαστρωμάτωση των ασθενών για να αποφευχθεί ο κίνδυνος της μη βέλτιστη θεραπεία σε ασθενείς υψηλού κινδύνου [9,12-15] και ταυτόχρονα να αποφευχθεί σημαντική θεραπεία αποκλιμάκωση σε ασθενείς με κλινικά νωχελικός ασθένεια.

Ψάχνοντας για τους μοριακούς δείκτες είναι ένας πιθανός τρόπος για να επιτευχθεί αυτός ο στόχος.

BRAF

V600E

μετάλλαξη, είναι η πιο συχνή ογκογόνο γεγονός και παρατηρείται σε περίπου 50% των PTCs, είναι ένας από τους καλύτερους υποψηφίους [2,16,17]. Αυτή η μετάλλαξη, ενεργοποιώντας το μονοπάτι ΜΑΡΚ, παίζει έναν κρίσιμο ρόλο στην κακοήθους φαινοτύπου του PTC. Η παρουσία του

BRAF

μετάλλαξη μπορεί να ανιχνευθεί προεγχειρητικά, κατά τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης από μια λεπτή βελόνα δείγμα φιλοδοξία, και έτσι μπορούν να επηρεάσουν την επιλογή της περαιτέρω θεραπευτικής στρατηγικής [5,12,15,18- 21]. Η προγνωστική σημασία της

BRAF

μετάλλαξη έχει αναλυθεί δεδομένου ότι οι μελέτες ορόσημο, όμως, με αμφιλεγόμενα συμπεράσματα [7,10,12,22-26]. Μέχρι στιγμής, δεν έχει υπάρξει ακόμα έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετών που υποστηρίζουν την προγνωστική σημασία του

BRAF

μετάλλαξη. Πρόσφατα δημοσιεύθηκε αναδρομική, πολυκεντρική αναλύσεις, που περιλαμβάνουν μια μεγάλη ομάδα ασθενών PTC έχουν αποδείξει τη σχέση μεταξύ

BRAF

μετάλλαξη και οι δύο θνησιμότητα σχετιζόμενη με τον καρκίνο και PTC επανεμφάνιση, έστω και εν μέρει, ανάλογα με άλλους παράγοντες κινδύνου της νόσου [27,28] . Το ερώτημα που προκύπτει είναι εάν

BRAF

μετάλλαξη είναι επίσης χρήσιμο ως προγνωστικός παράγοντας σε μικρότερους πληθυσμούς, που χαρακτηρίζεται για εξειδικευμένα χειρουργικά κέντρα. Έτσι, ο σκοπός αυτής της μελέτης ήταν να αξιολογήσει την παρουσία του

BRAF

μετάλλαξη ως πιθανή προγνωστική δείκτη σε ασθενείς PTC και την πιθανή σύνδεσή της με την πρόγνωση της νόσου σε σχέση με άλλους κλινικοπαθολογικών παράγοντες κινδύνου.

υλικό και Μέθοδοι

Διακόσιοι τριάντα οκτώ ασθενείς PTC διαγνωσθεί με βιοψία με λεπτή βελόνα αναρρόφησης αναλύθηκαν σε μια αναδρομική τρόπο (S1 πίνακα). Αυτοί οι ασθενείς επιλέχθηκαν από τον πληθυσμό όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με χειρουργική επέμβαση στο Τμήμα Ογκολογικό και Επανορθωτικής Χειρουργικής στο Κέντρο Ογκολογίας-M. Memorial Institute Sklodowska-Curie, Gliwice Branch, που πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: 1) κυρίως λειτουργεί την περίοδο 2004-2006, 2) με το υλικό FFPE διαθέσιμο για μοριακή ανάλυση, 3) με PTC μετεγχειρητική επιβεβαίωση ιστοπαθολογική αξιολόγηση. Η ομάδα αποτελούνταν από 209 γυναίκες (87,8%) και 29 άνδρες (12,2%). Η παρουσία του

BRAF

V600E μετάλλαξη αξιολογήθηκε σε όλα τα μαθήματα. Οι περισσότεροι όγκοι PTC (151? 63,4%) είχαν διαγνωστεί ως T1. συμμετοχή των λεμφαδένων παρατηρήθηκε σε 77 (32,4%) άτομα, ενώ απομακρυσμένες μεταστάσεις σε 8 (3,4%) ασθενείς. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 7,1 χρόνια, διάμεση 7,5 χρόνια (εύρος: από 4 μηνών έως 9,93 χρόνια). Πέντε ασθενείς, που ανέβηκε T4N1M1, διαγνώστηκε με διάχυτη PTC, αποκλείστηκαν από την περαιτέρω ανάλυση. Τρεις από αυτούς ήταν

BRAF

(+) και 2 άλλοι

BRAF

(-). Μεταξύ αυτών 1 ασθενής απεβίωσε λόγω καρκίνου του θυρεοειδούς. Θα πρέπει να τονιστεί ότι οι 88 ασθενείς σε αυτήν την ομάδα έχουν περιγραφεί προηγουμένως σε μια μικρή πιλοτική μελέτη το 2010 [29].

Η λεπτομερής ανάλυση που συμμετέχουν 233 (25 άνδρες, 208 γυναίκες) θέματα PTC, M0 κατά τη διάγνωση. Η μέση ηλικία ήταν 46,2 χρόνια (μέσος όρος 46,1). Όλα τα θέματα που υποβλήθηκαν σε ολική θυρεοειδεκτομή με τη ρουτίνα κεντρική ανατομή LN λαιμό. Σε 172 (73,8%) ασθενείς ήταν αιρετό κεντρική λεμφαδενεκτομή σε 61 ασθενείς (26,2%) η θεραπευτική διαδικασία έγινε. Επιπλέον, η μονομερής ανατομή λαιμό LN πραγματοποιήθηκε σε 43 ασθενείς (18,5%) και οι διμερείς λεμφαδενεκτομή λαιμό σε 9 (4%) Ν1 περιπτώσεις. Δύο hundered και είκοσι επτά (97,6%) ασθενείς έλαβαν επικουρική θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. Εκατόν ενενήντα έξι (84,1%) ασθενείς έλαβαν την ενιαία θεραπεία. Σε 31 (11%) περισσότερες από μία ήταν απαραίτητη. L-θυροξίνη με κατασταλτική δόσεις χορηγήθηκε σε όλους τους ασθενείς με μείωση της δόσης, όταν ενδείκνυται

Κατά τη διάρκεια της περαιτέρω παρακολούθησης επαναλαμβανόμενες παρατηρήθηκε PTC σε 12 ασθενείς (5,15%):. 9 ασθενείς ανέπτυξαν τοπική υποτροπή, ενώ απομακρυσμένες μεταστάσεις διαγνώστηκαν σε τρία θέματα Τ3 (2 ασθενείς είχαν τόσο μακρινές μεταστάσεις και την τοπική υποτροπή) (Πίνακας 1).

ασθενών M0 που λειτουργούν κυρίως στην οφείλεται σε καρκίνωμα του θυρεοειδούς μεταξύ 2004 και 2006. απομακρυσμένες μεταστάσεις είχαν διαγνωστεί κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης σε τρεις ασθενείς Τ3.

Η

Ηθική Δήλωση

Η έρευνα διεξήχθη μετά την έγκριση της Επιτροπής Βιοηθικής MSC Memorial Κέντρο Καρκίνου και το Ινστιτούτο Ογκολογίας, Gliwice Branch. Ενημέρωσε γραπτή συγκατάθεση λήφθηκε από όλους τους ασθενείς ή φροντιστή για τη χρήση των ιστών τους για ανάλυση σε αυτή τη μελέτη. Όλα τα κλινικά δεδομένα ήταν ανώνυμα και αποχαρακτηριστούν πριν από την ανάλυση.

Η αξιολόγηση των

BRAF

μετάλλαξη έγινε μετά από εκχύλιση DNA από 10 μm πάχους τομές ιστών FFPE (5 τμήματα ανά μπλοκ) πριν από deparaffinisation χρησιμοποιώντας μια απλή εκχύλιση ξυλόλιο και έκπλυση με 98% αιθανόλη. απομόνωση DNA πραγματοποιήθηκε με την Qiagen DNeasy Blood & amp? Tissue Kit, σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή (Qiagen GmbH? Hilden, Germany). συγκέντρωση DNA εκτιμήθηκε με τη χρήση του microspectrophotometer Nanodrop ND-100. Διεξήχθη PCR με εκκινητές που εκτείνονται

BRAF

κωδικόνιο 600: F-5′-tgttttcctttacttactacacctca-3 ‘και 5’-R- gcctcaattcttaccatcca3 ». Το προϊόν PCR από αναλύθηκε με μέθοδο απευθείας αλληλούχιση του Sanger για την 3130xl Genetic Analyzer της Applied Biosystems (Life Technologies, Carlsbad CA, USA).

Η στατιστική ανάλυση έγινε με τη χρήση του IBM SPSS Statistics 22 και JMP 10 (SAS Institute, Cary, NC, USA) λογισμικού. Η ανάλυση των δεδομένων επιβίωσης πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο Kaplan-Meier, με τη σύγκριση δοκιμασία log-rank μεταξύ των υποομάδων. πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης έγινε με τη μέθοδο Cox. Συνεχείς μεταβλητές αναλύθηκαν με μη παραμετρική δοκιμασία U Mann-Whitney, ενώ οι ενώσεις των κατηγορικές μεταβλητές αξιολογήθηκαν με την ακριβή δοκιμασία Fisher. Κατηγοριοποίηση και Παλινδρόμηση δέντρα χρησιμοποιήθηκαν για την οπτικοποίηση των δεδομένων.

Αποτελέσματα

Το BRAF συχνότητα μετάλλαξης

BRAF

V600E μετάλλαξη βρέθηκε σε 127 /233 (54,5%) ασθενείς PTC (Σχήμα 1).

BRAF

μετάλλαξη ήταν πιο συχνή σε ηλικιωμένους ασθενείς (64,5%) σε σύγκριση με τους νεότερους υποομάδα, ηλικίας κάτω των 45 ετών (56,9%) (p = 0,0001). Ο μέσος όρος ηλικίας στην ομάδα BRAF (+) ήταν 49,6 χρόνια (διάμεση τιμή: 51,1 χρόνια), ενώ στο BRAF (-) 42,0 χρόνια (μέσος όρος: 41,4 χρόνια), αντίστοιχα. Οι ασθενείς με

BRAF

μετάλλαξη ήταν μεγαλύτερα από ό, τι οι ασθενείς χωρίς τη μετάλλαξη (p & lt? 0,01). Ήταν παρούσα ελαφρώς πιο συχνά στους άνδρες (60%) από ό, τι στις γυναίκες (53,4%), αν και η διαφορά ήταν ασήμαντη, πιθανόν λόγω του μικρού αριθμού των αρρένων ατόμων (ρ = 0,67) (Σχήμα 1).

mut-BRAF-θετικά δείγματα? WT-BRAF αρνητικά δείγματα.

Η

Η σχέση μεταξύ BRAF μετάλλαξη και το μέγεθος του όγκου

BRAF

V600E

μετάλλαξη που σχετίζεται με μεγαλύτερο μέγεθος όγκου (Σχήμα 2). Το μέσο μέγεθος του όγκου σε

BRAF

(+) ασθενείς ήταν μόνο ελαφρώς μεγαλύτερο από το

BRAF

(-) ομάδα (16,5 χιλιοστά έναντι 13 χιλιοστά, αντίστοιχα? Η διάμεση τιμή 13 χιλιοστά έναντι 10 χιλιοστά , ρ = 0.004). Όταν στάδιο ρΤ1 θεωρήθηκε (& lt? = 20 mm), δεν υπήρχε σημαντική διαφορά μεταξύ

BRAF

(+) και (-) ομάδα, 62,2% και 75,8%, αντίστοιχα (ρ = 0,11). Αντίθετα, τα άτομα τόσο με όγκους & lt? = 10 mm σε διάμετρο και μικροκαρκίνωμα (unifocal pT1a) ήταν υπερεκπροσωπούνται μεταξύ των

BRAF

(-) του πληθυσμού: το

BRAF

(-) όγκοι υπήρχαν 47 ασθενείς με το μέγεθος του όγκου έως 10 mm (49,5%) έναντι 39 μεταξύ των

BRAF

(+) (30,7%, p = 0,03). Θηλώδες microcarcinomas αποτελούσαν το 40% του

BRAF

(-) ομάδα (38 ασθενείς) και 22% της ομάδας

BRAF

(+) (28 ασθενείς, p = 0,01) (Πίνακας 2) .

Η

Η συσχέτιση μεταξύ BRAF μετάλλαξη και άλλα κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες

δεν παρατηρήσαμε καμία συσχέτιση μεταξύ του

BRAF

κατάσταση και πολυεστιακότητα (31,5% των

BRAF

(+) έναντι 34,9% του

BRAF

(-)), θυρεοειδή εισβολή κάψουλα (26,8% το

BRAF

(+) και το 24,5% στο

BRAF

(-), αγγειακή εισβολή (4% στο

BRAF

(+) και 5,7% το

BRAF

(-)) LN μεταστάσεις (26,8% το

BRAF

(+) και το 35,8% στο

BRAF

(-) ή απομακρυσμένες μεταστάσεις (0,8% το

BRAF

(+) και 1,9% το

BRAF

(-)) ( Πίνακας 2).

Η σύνδεση της υποτροπής του καρκίνου με την ιδιότητα του BRAF και άλλα κλινικοπαθολογοανατομικές παράγοντες

υποτροπή του καρκίνου διαγνώστηκε σε 12/233 (5,15%) ασθενείς. Μετά από 5 χρόνια παρακολούθησης 93 % των ασθενών ήταν ακόμα ελεύθερη νόσου. Δεν θάνατοι σημειώθηκαν στην αναλύονται ομάδα.

BRAF

κατάσταση συσχετίστηκε ούτε με την υποτροπή του καρκίνου, ούτε με το χρόνο μέχρι την υποτροπή. Εντός του

BRAF

(+) ομάδα 7 καρκίνο υποτροπές παρατηρήθηκαν (5,5%), συμπεριλαμβανομένων 6 τοπικών υποτροπών και 1 απομακρυσμένων μεταστάσεων, ενώ στις

BRAF

(-) ομάδα 5 υποτροπές του καρκίνου ( 4,7%) έχουν αναφερθεί, συμπεριλαμβανομένων 3 τοπικών υποτροπών και 2 περιπτώσεις τοπικής υποτροπής με ταυτόχρονη μεταστατική νόσο. Δεν υπήρχε διαφορά στην DFS μεταξύ

BRAF

(+) και

BRAF

(-) ομάδες (Σχήμα 3? p = 0.76)

Η

Ωστόσο, η. κομβικό κατάσταση ήταν ιδιαίτερα σχετίζεται με την υποτροπή του καρκίνου (Σχήμα 3). Δεν υπήρχαν υποτροπές σε N0 ασθενείς, ενώ οι 12 (16,7%) είχαν διαγνωστεί στην ομάδα Ν1. Όλες οι υποτροπές εμφανίστηκαν σε ασθενείς με macrometastases στους λεμφαδένες. Σε όλα αυτά ετερόπλευρη ή αμφοτερόπλευρη μεταστάσεις στους τραχηλικούς λεμφαδένες είχαν σημειωθεί. Σε 7 ασθενείς (58%) εξωλεμφαδενικής προέκταση (εξωκαψική επέκταση μεταστάσεων λεμφαδένα) παρατηρήθηκε. Όλοι τους έλαβαν θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. Σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις επιτεύχθηκε πλήρης ύφεση της νόσου. . (Πίνακας 3)

Η

Μια ισχυρή συσχέτιση παρατηρήθηκε επίσης σε σχέση με εξωθυρεοειδική εισβολή: 5-year DFS σε ασθενείς με και χωρίς διήθηση κάψας του θυρεοειδούς ήταν 98% και 83%, αντίστοιχα (p = 0,002 ? Σχήμα 3). διάμετρος του όγκου συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο υποτροπής, μεγαλύτερο μέγεθος όγκου αυξάνει τον κίνδυνο, με αναλογία κινδύνου 1,39 ανά 10 mm διάμετρο (p = 0,033). Υπήρχε μια τάση προς τη συσχέτιση της ηλικίας με την πρόγνωση: ανά 10 ετών παρατηρήσαμε 0,7 μείωση του κινδύνου υποτροπής (HR 0,696, 95% CI 0,48 – 1,01). Καμία διαφορά δεν παρατηρήθηκε μεταξύ των ασθενών μικρότερης και μεγαλύτερης ηλικίας μικρότερης των 45 ετών, όταν συγκρίθηκαν οι δύο αυτές ομάδες. Επιπλέον, η αύξηση του όγκου πολυεστιακή (p = 0.99), αγγειακή εισβολή (p = 0,23) και το φύλο (p = 0.47) δεν επηρέασε το αποτέλεσμα.

Η σύνδεση της υποτροπής του καρκίνου με την ιδιότητα του BRAF και η θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο

Επιπλέον, εμείς δεν παρατηρούμε τις διαφορές στην αθροιστική δράση με ραδιενεργό ιώδιο δοθεί (p = 0,55) ή τον αριθμό των

μαθήματα θεραπεία 131I (p = 0.73) για να φτάσει καθεστώτος απαλλαγής από ασθένειες μεταξύ BRAF (+) και BRAF (-) ομάδες. Στην ομάδα BRAF (+) 110 ασθενείς (86,6%) ήταν σε πλήρη ύφεση μετά από μία μόνο

131I-θεραπείας (δόση των 100 mCi) και 86 (81,1%) ασθενείς στο BRAF (-). 7 καρκίνο υποτροπές παρατηρήθηκαν στο BRAF (+) ομάδα 1 ασθενής έλαβε μόνο θεραπεία, 4 ασθενείς δύο μαθήματα θεραπεία και 1 ασθενής 4 θεραπείες με ραδιενεργό ιώδιο. Πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε σε 6 ασθενείς μετά τη θεραπεία. Ένας ασθενής με πνευμονικές μεταστάσεις χωρίς πρόσληψη ραδιενεργού ιωδίου που έλαβε τη δόση των 200 mCi και παρουσιάζονται με σταθερή νόσο. (Πίνακας 3)

Στα BRAF (-) ομάδα 5 υποτροπές του καρκίνου είχαν παρατηρήσει. Ένας ασθενής έλαβε μόνο θεραπεία, 2 ασθενείς διπλό και 2 ασθενείς 4 θεραπείες. Πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε σε όλους τους ασθενείς στην BRAF (-). Ομάδα (Πίνακας 3)

Σύλλογος LN μεταστάσεων με άλλες κλινικές παραμέτρους

Μεταξύ των άλλων παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με μεταστάσεις LN, επιβεβαίωσε στην μονοπαραγοντική ανάλυση ήταν εξωθυρεοειδική εισβολή (p = 0.00), πολυεστιακοί ανάπτυξη του όγκου (ρ = 0,02) και μεγαλύτερη διάμετρο του όγκου (ρ = 0.00). μεταστάσεις λεμφαδένων εμφανίστηκαν σημαντικά συχνότερα σε ασθενείς με μεγαλύτερη διάμετρο όγκου (HR 1,68 ανά 10 mm, διάμετρος όγκου), ενώ η πιθανότητα να τους μειώθηκε με την ηλικία του ασθενούς (HR 0,68 ανά 10 ετών). Ν1 ασθενείς ήταν νεότεροι (μέση ηλικία 41 χρόνων, διάμεση τιμή 36 έτη) συγκριτικά με άτομα χωρίς κομβική συμμετοχή (μέση ηλικία 49 χρόνων, η διάμεση 52 χρόνια, σ & lt? 0.001). Το μέγεθος του όγκου ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς Ν1 (μέση διάμετρος 19 mm, μέση διάμετρο 15 mm) από ό, τι σε άτομα N0 (μέση διάμετρος 13 mm, που διάμεση διάμετρος 10 mm, ρ & lt? 0.001). Ωστόσο, δεν υπήρχε σχέση μεταξύ μεταστάσεων LN και

BRAF

κατάσταση (p = 0,13), το φύλο (p = 0,29) και η αγγειακή εισβολή (p = 0,18).

Η πολυπαραγοντική ανάλυση

Προσπαθήσαμε να εκτελέσει την πολυμεταβλητή ανάλυση. Ωστόσο, όπως περιγράφεται παραπάνω, στην υποομάδα των ασθενών χωρίς κομβικά μεταστάσεις (N0) δεν υπήρχε ενιαία περίπτωση υποτροπής του καρκίνου, έτσι η ανάλυση της σύνδεσης με κλινικές παραμέτρους και

BRAF

κατάσταση στην πολυμεταβλητή ρύθμιση ήταν αδύνατο εάν έχουν κομβική μεταστάσεων εξετάστηκε μια μεταβλητή στο μοντέλο. Ταυτόχρονα, και οι δύο στην ομάδα μας και άλλες μελέτες η προγνωστική σημασία της κομβικών κατάσταση είναι τόσο ισχυρή ώστε αυτός ο παράγοντας δεν θα μπορούσε να παραλειφθεί. Έτσι, προσπαθήσαμε να αναλύσουμε και να απεικονίσει τα δεδομένα με τη μέθοδο της CART. Παρά το γεγονός ότι τα υποσύνολα είναι πολύ μικρή για να παρέχουν σημαντικές συσχετίσεις, θα μπορούσε να παρατηρήσει ότι τόσο κομβική θέση και κάψα του θυρεοειδούς διείσδυση παρέχουν ανεξάρτητα κάποιες σημαντικές πληροφορίες για υποτροπή. Ο κίνδυνος υποτροπής είναι ελαφρώς υψηλότερο σε

BRAF

-mutated ασθενείς σε σύγκριση με το

BRAF

ασθενείς άγριου τύπου, αν και οι μικρές διαφορές δεν είναι σημαντικές σε αυτά τα μικρά υποσύνολα (Σχήμα 4).

οι αριθμοί των ασθενών που έλαβαν, το ποσοστό των ράβδων είναι ανάλογη με τον αριθμό των ασθενών.

η

Όταν πολυπαραγοντική Cox παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε στην υποομάδα των ασθενών Ν1, μόνο κάψουλα θυρεοειδούς εισβολή που επηρεάζουν τον κίνδυνο υποτροπής (HR 5,1, p = 0,014). Καμία συσχέτιση του

BRAF

κατάσταση βρέθηκε στην πολυπαραγοντική ανάλυση σε αυτό το Ν1 υποομάδα.

Συζήτηση

Επί του παρόντος, υπάρχουν αντικρουόμενες απόψεις σχετικά με το ρόλο του

BRAF

μετάλλαξη ως προγνωστικός παράγοντας κινδύνου σε PTC. Στη μελέτη μας, η προγνωστική επίδραση των

BRAF

μετάλλαξη σε μια ομάδα, κυρίως στα πρώτα στάδια ασθενείς PTC είναι αδύναμη και δεν μπορεί να ανιχνευθεί. προγνωστική σημασία της υπήρξε θέμα συζήτησης για 10 χρόνια [7,10,12,14,22,23,25,26,30,31]. Λόγω του σχετικά χαμηλού ποσοστού θνησιμότητας σε PTC, ιδιαίτερα σε χαμηλό προχωρημένες περιπτώσεις με εξαιρετικά αποτελέσματα της θεραπείας, η πλειονότητα των μελετών επικεντρωθεί στη σχέση μεταξύ

BRAF

κατάσταση και την ελεύθερη νόσου επιβίωση [7,23,25,32, 33]. Kebebew σε

al

. [7] απέδειξαν ότι

BRAF

μετάλλαξη συσχετίστηκε ανεξάρτητα με υποτροπιάζουσα και επίμονη ασθένεια. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, η παρουσία του

BRAF

μετάλλαξη και LN μεταστάσεις ανεξάρτητα επηρεάζεται δυσμενή έκβαση. Σε αντίθεση με τη μελέτη τους, εμείς δεν παρατηρούμε τις επιπτώσεις του

BRAF

κατάστασης στο DFS, αλλά η μελέτη μας έδειξε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ των φτωχών αποτελεσμάτων και την κατάσταση LN ή εξωθυρεοειδική εισβολή.

Αν και η ένωση του

BRAF

με κακή πρόγνωση δεν παρατηρήθηκε στην παρούσα μελέτη, πολυάριθμες αναφορές δείχνουν την επίδραση του

BRAF

μετάλλαξη στην πρόγνωση των ασθενών ακόμη και στην PTC χαμηλού κινδύνου [12,30,31 , 34]. Το εύρημα αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό, καθώς τα περισσότερα στοιχεία PTC σήμερα διαγιγνώσκεται σε χαμηλό στάδιο. Επίσης, στη μελέτη μας σχεδόν το 75% των ασθενών ήταν Τ1-Τ2 κατά τη στιγμή της διάγνωσης.

Ωστόσο, πολλά έγγραφα αποτυγχάνουν να καταδείξουν μια συσχέτιση μεταξύ

BRAF

μετάλλαξη και την πρόγνωση [21,35, 36], συμπεριλαμβανομένων των μελετών που διεξάγονται στα κορεατικά και ιαπωνικά πληθυσμούς όπου η επίπτωση των

BRAF

μετάλλαξη είναι υψηλότερη από ό, τι στην Ευρώπη και τις ΗΠΑ (70-80%) [10,18,35,37-39] .

Οι διαφορές μεταξύ των δημοσιευμένων στοιχείων μπορεί να σχετίζεται με το μέγεθος του ομάδα, ο χρόνος της παρακολούθησης, του ποσοστού υποτροπής και διακριτή αλγόριθμους επεξεργασίας σε συγκεκριμένες χώρες. Για παράδειγμα, σε μια μελέτη στην οποία συμμετείχαν 110 ασθενείς PTC, παρακολούθησης ήταν σχετικά μικρή (8 μήνες) και καμία επίπτωση του

BRAF

μετάλλαξη στη σκηνή του καρκίνου και την πρόγνωση αποδείχθηκε [40]. Στην ομάδα μας, μόνο 5 υποτροπές (42%) σημειώθηκαν κατά τους πρώτους 8 μήνες παρατήρησης, έτσι όπως η διάρκεια μπορεί να περιορίσει τη δυνατότητα εξαγωγή συμπερασμάτων. Αντίθετα, υπάρχουν υποτροπές σημειώθηκαν στην ομάδα μας το αργότερο 5 έτη, το οποίο είναι σύμφωνο με συνήθως καλή έκβαση της πρόωρης PTC στάδιο.

Ανάλογα με τη χώρα, εθνικές συστάσεις ποικίλλουν σε σχέση με την έκταση της χειρουργικής επέμβασης, ειδικά ενδείξεις σε προφυλακτική κεντρική ανατομή λαιμό και επικουρική θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο [41-44]. του πληθυσμού μας, υποβλήθηκαν σε ολική θυρεοειδεκτομή με τη ρουτίνα κεντρική ανατομή αυχένα, ακολουθούμενη από επικουρική θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο και καταστολής θυρεοειδικών ορμονών. Μετά από παρακολούθηση 7 ετών το συνολικό ποσοστό υποτροπής ήταν μόνο 5,2% (12/233) σε όλη την ομάδα και το 5,5% (7/127) στην BRAF (+) ασθενείς. Η εντατική αρχική θεραπεία θα μπορούσε να είναι ένας πιθανός λόγος που εξηγεί γιατί καμία συσχέτιση του

BRAF

μετάλλαξη βρέθηκε ως ασθενείς με χειρότερη πρόγνωση υποβλήθηκαν σε όλα τα τροπικότητα θεραπεία. Επιπλέον, η μεγάλη πλειονότητα των χαμηλών προηγμένων όγκων δεν επέτρεψε να αποδείξει χαμηλότερη ευαισθησία σε ραδιενεργό ιώδιο θεραπεία σε BRAF (+) ασθενείς.

Στη μελέτη μας, ο κύριος παράγοντας κινδύνου που επηρεάζει DFS ήταν το καθεστώς LN. Πρόσφατα μεγαλύτερη προσοχή έχει δοθεί στη σημασία της προαγωγής της οζώδους ασθένειας για την πρόγνωση σε ασθενείς PTC [45]. Είναι γνωστό ότι οι περισσότερες περιπτώσεις τοπικής υποτροπής είναι μη-ραδιενεργό ιώδιο-μανιώδεις μεταστάσεις LN [5,7]. Ως εκ τούτου, ορισμένοι συγγραφείς προσπαθούν να βρουν οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ

BRAF

μετάλλαξης και ο κίνδυνος εμπλοκής LN [5,9,11,12,46,47]. Δυστυχώς, εμείς δεν παρατηρούμε μια σημαντική σχέση μεταξύ

BRAF

κατάσταση μετάλλαξης και LN. Μόνο μια μικρή και ασήμαντη τάση προς αυξημένο ποσοστό υποτροπής παρατηρήθηκε όταν η παρουσία του

BRAF

μετάλλαξη θεωρήθηκε με αναφορά σε μεταστάσεις LN και εξωθυρεοειδική εισβολή. Ωστόσο, Joo et

al

. [13] παρατηρείται (τόσο στην μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση) σύνδεσης μεταξύ

BRAF

μετάλλαξη και ένα υψηλότερο κίνδυνο της κεντρικής μεταστάσεων LN λαιμό. Οι συγγραφείς καταλήγουν στο συμπέρασμα ότι

BRAF

μετάλλαξη διαγνωστεί με FNAB πρέπει να θεωρηθεί παράγοντας που επηρεάζει την έκταση της επέμβασης. Άλλοι συγγραφείς ανέφεραν επίσης μια παρόμοια σχέση μεταξύ

BRAF

μετάλλαξης και ο κίνδυνος LN μεταστάσεων και πρότεινε τη χρήση αυτής της μετάλλαξης ως προγνωστικός παράγοντας [9,11,18,36]. Σε αντίθεση με αυτές τις αναφορές, υπάρχουν μερικά έγγραφα που, όπως στην ανάλυσή μας, δεν επιβεβαιώνουν οποιαδήποτε σχέση του

BRAF

μετάλλαξη και άλλους παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων των μεταστάσεων LN [15,21,25,38,46]. Η διαφορά αυτή απαιτεί μια προοπτική μελέτη, ωστόσο, η σκοπιμότητα μιας τέτοιας δίκης, αν και αμφισβητήσιμη έχει αποδειχθεί [48]. Παραδόξως, γενικά καλή πρόγνωση σε PTC και μακροχρόνια κλινική πορεία της παρεμποδίζει σημαντικά την αναζήτηση για μια κατηγορηματική απάντηση που σχετίζονται με τη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής στρατηγικής. Το 2012, μια προσπάθεια να εκτιμηθεί η σωστή αριθμός των ασθενών που χρειάζονται για την εκτέλεση πολυκεντρική, προοπτική, τυχαιοποιημένη μελέτη με αναφορά σε προφυλακτική κεντρική ανατομή λαιμό διεξήχθη από την ΑΤΑ. Μια τέτοια μελέτη θα απαιτήσει περίπου 6 000 ασθενείς και τουλάχιστον 7 χρόνια παρακολούθησης, η οποία θεωρείται απρόσιτος στόχος [49].

Μετα-αναλύσεις, που αφορούν μεγάλους πληθυσμούς PTC, συνιστά έμμεσο τρόπο για την επίλυση αυτό το πρόβλημα [5,27]. Το 2007, ο Lee et

al

. ανέλυσε 12 μελέτες και κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι

BRAF

μετάλλαξη ήταν ένα χρήσιμο προγνωστικό βιοδείκτη που σχετίζονται με προχωρημένο κλινικό στάδιο, εξωθυρεοειδική εισβολή και ιστολογική υπότυπο [50]. Στη συνέχεια, το 2012, Li et

al

. επανεξετάζονται 32 μελέτες και διαπίστωσε ότι

BRAF

μετάλλαξη σχετίζεται με κακή προγνωστικούς παράγοντες, όπως μεταστάσεις LN, προχωρημένο στάδιο, εξωθυρεοειδική εισβολή, το μέγεθος του όγκου, το άρρεν φύλο και ιστολογικών υποτύπων. Ωστόσο, οι συγγραφείς δεν ανέλυσε την επιρροή της

BRAF

μετάλλαξη στην πρόγνωση σε PTC [51]. Το 2013, Xing et

al

. σε μια μεγάλη αναδρομική πολυκεντρική μελέτη απέδειξε ότι η παρουσία της

BRAF

μετάλλαξη σχετίζεται σημαντικά με τη θνησιμότητα σχετιζόμενη με τον καρκίνο, αλλά η συσχέτιση αυτή δεν ήταν ανεξάρτητη από άλλους παράγοντες κινδύνου, λόγω της χαμηλής συνολικής θνησιμότητας σε ασθενείς PTC [27 ]. Επιπλέον, Xing et al. το 2015 κατέδειξε τη σχέση της με τις φτωχότερες χωρίς υποτροπή πιθανότητα και αυξημένο κίνδυνο υποτροπής PTC. Οι συγγραφείς παρατήρησαν επίσης τον υψηλότερο κίνδυνο υποτροπής με τη συνύπαρξη των μετάλλαξης και του λαιμού μεταστάσεις LN [28]. Θα πρέπει να τονιστεί ότι ο πιλότος του πληθυσμού αυτής της μελέτης (88 ασθενείς) περιλαμβάνονται σε αυτές τις αναλύσεις [29].

Το πιο σημαντικό επιχείρημα κατά ένα ανεξάρτητο προγνωστικό ρόλο του

BRAF

μετάλλαξη [10 , 25,36] αναφέρεται συνολική επίπτωση της στην PTC (περίπου 30-80%) με τη συχνότητα των ασθενών κακή πρόγνωση (όχι περισσότερο από 20%). Στην πραγματικότητα,

BRAF

μετάλλαξη δεν είναι πιθανώς ένα ενιαίο πρόγραμμα οδήγησης των επιθετικών φαινότυπο PTC και μπορούν να επηρεάσουν το στάδιο της νόσου και της θεραπείας. Λαμβάνοντας υπόψη την πολυπλοκότητα της αλληλεπίδρασης μεταξύ στάδιο της νόσου και της θεραπείας, η αναδρομική ανάλυση των ομάδων ασθενών μπορεί να είναι σοβαρά μεροληπτική και αν αυτές οι ομάδες δεν είχαν καταφέρει στο ενοποιημένο σχήμα. Επιπλέον, οι μελλοντικές αναδρομικές μελέτες θα πρέπει να στοχεύει σε ομοιόμορφες πληθυσμούς ασθενών, τόσο στο πλαίσιο της έκτασης της νόσου και τη θεραπεία που εφαρμόζεται.

Στην πραγματικότητα, τα αποτελέσματα των μετα-αναλύσεις επιβεβαιώνουν τον ρόλο του

BRAF

μετάλλαξη ως ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας [27,28] δεν είναι σε αντίθεση με τα αποτελέσματα που επιτεύχθηκαν στη μελέτη μας. Ο σχετικά χαμηλός αριθμός των ασθενών με υποτροπή του καρκίνου στην ομάδα μας αποκλείει οριστικά συμπεράσματα, αν και παρατηρούμε μια μικρή και ασήμαντη τάση προς την αύξηση του ποσοστού υποτροπής, όταν

BRAF

μετάλλαξη θεωρείται σε σχέση με μεταστάσεις LN και εξωθυρεοειδική εισβολή. Ωστόσο, αποφασίσαμε να αναφέρουν τα στοιχεία αυτά ως προκατάληψη έναντι θετικής έκθεσης εκδόσεις [52,53] μπορεί να επηρεάσει επίσης τα αποτελέσματα της μετα-αναλύσεις.

Λαμβάνοντας υπόψη τη σημερινή γνώση και μια ερώτηση που θέτει η Puxeddu [2] αν είμαστε έτοιμοι να εφαρμόσουν την αξιολόγηση ρουτίνας του

BRAF

μετάλλαξη σε μια κλινική πρακτική, τονίζουμε τη σημασία της περαιτέρω έρευνα για τον ρόλο του

BRAF

V600E

μετάλλαξη στο πλαίσιο άλλων προγνωστικών παραγόντων [5,25,30]. Λαμβάνοντας υπόψη τις διφορούμενες απόψεις [5,12,18,20,31], αυτή τη στιγμή ο δείκτης αυτός από μόνη της δεν θα υπαγορεύσει τις κλινικές αποφάσεις.

Οι μελέτες, που συνδέει τη σημασία του

BRAF

μετάλλαξη και άλλες μοριακές προγνωστικούς παράγοντες, όπως

TERT

μεταλλάξεων ή προφίλ miRNA έχουν πρόσφατα δημοσιευθεί [54-57]. Μια πολύ ενδιαφέρουσα και πολλά υποσχόμενη παρατήρηση έγινε από Xing et al. [58]. Αυτοί οι συγγραφείς απέδειξαν ότι συνυπάρχουν

BRAF

V600E και

TERT

C228T μεταλλάξεις που συνδέονται συχνότερα με υψηλού κινδύνου κλινικοπαθολογική χαρακτηριστικά της PTC και τέτοια συνύπαρξη μπορεί καλύτερα ορίζουν PTC με τις δυσμενείς εκβάσεις, παρέχοντας μοναδικές προγνωστικές και θεραπευτικές προεκτάσεις. Έτσι, η κατανόηση της πολυπλοκότητας της PTC θα αυξηθεί πιθανότατα στο χρόνο και νέες παραμέτρους που μπορεί να τροποποιήσει τη διαγνωστική προσέγγιση για PTC.

Συμπεράσματα

Εν κατακλείδι, ο κίνδυνος της PTC υποτροπής σχετίζεται με την παρουσία μεταστάσεων LN και εξωθυρεοειδική εισβολή. Η σχέση μεταξύ του

BRAF

μετάλλαξη και την υποτροπή του καρκίνου στον πληθυσμό PTC κυρίως χαμηλού στάδιο δεν είναι σημαντική. Ένα υψηλό επιπολασμό του

BRAF

μετάλλαξη, σε αντίθεση με πολύ χαμηλό ποσοστό υποτροπής στην αναλύονται ομάδα δείχνει ότι στις αρχές του PTC

BRAF

μετάλλαξη μπορεί να είναι μόνο μία από τις πιθανές μοριακών προγνωστικών παραγόντων και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μοναδικός καθοριστικός παράγοντας της πρόγνωσης.

Υποστήριξη Πληροφορίες

πίνακα S1. . Οι ασθενείς πληροφορίες

doi: 10.1371 /journal.pone.0132821.s001

(TXT)

Ευχαριστίες

Αναγνωρίζουμε τη βοήθεια του Arkadiusz Badziński, μεταφραστής, κατά την προετοιμασία αυτού του χειρογράφου.