Abstract

Ιστορικό

ΤοΙΙ υποδοχέα 4 (TLR4) είναι ένα από τα καλύτερα γνωστά μέλη TLR εκφράζεται στην επιφάνεια πολλών λευκοκύτταρα και τα κύτταρα των ιστών και έχει μία λειτουργία κλειδί στην ανίχνευση παθογόνο και τον κίνδυνο που σχετίζεται με μοριακά μοτίβα. Ο ρόλος του TLR4 στην παθοφυσιολογία αρκετών ασθενειών σχετίζεται με την ηλικία είναι επίσης αναγνωρίζεται, όπως ο καρκίνος του προστάτη (PCA).

TLR4

πολυμορφισμοί έχουν σχέση με προστάτη τον κίνδυνο, αλλά η σχέση μεταξύ των

TLR4

γονότυπους και επιθετική κίνδυνο του προστάτη δεν έχει αξιολογηθεί από οποιεσδήποτε συστηματικές αξιολογήσεις.

Μέθοδοι

Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των μελετών συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία ανάλυση αυτής της σχέσης υποψήφιο γονίδιο και και περιελάμβανε μόνο λευκού πληθυσμού. Λαμβάνοντας υπόψη τα κατάλληλα κριτήρια, μόνο εννέα μελέτες αναλύθηκαν στη μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 3.937 επιθετική προστάτη και 7.382 ελέγχους.

Αποτελέσματα

Χρησιμοποιώντας τυχαίο μοντέλο αποτελέσματα, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε στα δέκα

TLR4

SNPs που αναφέρθηκαν από τουλάχιστον τέσσερις περιλαμβάνονται μελέτες κάτω από οποιοδήποτε μοντέλο κληρονομικότητας (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784 και rs1554973). Συγκεντρωτικά εκτιμήσεις από μια άλλη δέκα

TLR4

SNPs που αναφέρθηκαν από τρεις μελέτες έδειξαν επίσης καμία σημαντική συσχέτιση (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905 και rs7045953). Μετα-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι το είδος της μελέτης δεν ήταν μια σημαντική πηγή μεταξύ μελετών ετερογένεια.

Συμπεράσματα

TLR4

πολυμορφισμοί δεν συνδέονται σημαντικά με τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη.

Παράθεση: Weng PH, Huang YL, Page JH, Chen JH, Xu J, Koutros S, et al. (2014) Οι πολυμορφισμοί ενός έμφυτου ανοσοποιητικού Gene, ΤοΙΙ υποδοχέα 4, και επιθετική καρκίνο του προστάτη Κινδύνων: Μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (10): e110569. doi: 10.1371 /journal.pone.0110569

Επιμέλεια: Gang Χαν, Yale School of Public Health, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: May 22, 2014? Αποδεκτές: 15 του Σεπτέμβρη 2014? Δημοσιεύθηκε: 31 Οκτωβρίου, 2014

Copyright: © 2014 Weng et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι, για τις εγκεκριμένες λόγους, ορισμένοι περιορισμοί πρόσβασης ισχύει για τα στοιχεία στα οποία βασίστηκαν τα συμπεράσματα. Μερικά από τα στοιχεία (δηλ .: συχνότητες των φορέων παραλλαγή στις περιπτώσεις και έλεγχοι) που χρησιμοποιούνται για τη διεξαγωγή αυτής της μετα-ανάλυσης λήφθηκε με αίτημα Email στους αρχικούς συγγραφείς της κάθε επιμέρους μελετών. Δεν μπορούμε να διανείμει αυτά τα αρχικά δεδομένα χωρίς τη σύμφωνη γνώμη τους. Οι αναγνώστες μπορούν να επικοινωνήσουν με τα αντίστοιχα συγγραφείς του κάθε πρωτότυπων μελετών να ζητήσει από τα αρχικά δεδομένα

Χρηματοδότηση:.. Αυτοί οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα: Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν ανταγωνίζονται υπάρχουν συμφέροντα.

Εισαγωγή

ο καρκίνος του προστάτη (PCA) είναι η πιο συχνή κακοήθεια από το 1984, η πιο συχνά διαγιγνώσκεται καρκίνος και η δεύτερη κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με το 2013 μεταξύ των ανδρών στην ΗΠΑ [1]. Ο κίνδυνος του προστάτη σχετίζεται με το οικογενειακό ιστορικό, τη φυλή, και γενετικοί παράγοντες. Αρκετές άλλες αιτίες έχουν συσχετιστεί με προστάτη παθογένεση, συμπεριλαμβανομένων λοιμογόνων παραγόντων, χρόνιων μη λοιμωδών φλεγμονωδών ασθενειών, τη διατροφή, περιβαλλοντικά καρκινογόνα, ανισορροπία ορμονών φύλου, της παχυσαρκίας, και αντιρροή των ούρων [2] – [4]. Η χρόνια φλεγμονή έχει συνδεθεί με την παθογένεση του προστάτη σε αμφότερες τις επιδημιολογικές μελέτες και έρευνες μοριακής παθολογίας [5], [6]. Συγκεκριμένα, αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι οι σεξουαλικά μεταδιδόμενες λοιμώξεις μπορεί να είναι ένας παράγοντας κινδύνου για την PCA μέσω προκαλώντας φλεγμονή, ακόμη και αν δεν είναι όλες οι μελέτες είναι συνεπείς [7], [8]. Η χρόνια φλεγμονή φαίνεται να προκαλέσουν καρκινογένεση του προστάτη, αλλά και την προώθηση της νεοπλασματικής εξέλιξη [9]. Επιπλέον, αρκετά μονοπάτια που συνδέουν τη φλεγμονή και προστάτη έχουν ταυτοποιηθεί: ένα εγγενές ένας οδηγείται από γενετικά γεγονότα που προκαλούν νεοπλασία, και μια εξωγενή ένας οδηγείται από φλεγμονώδεις καταστάσεις που προδιαθέτουν σε καρκίνο [9]. Μεταξύ αυτών, η εικοσανοειδών οδός ενεργοποιείται από την κυκλοοξυγενάση 2 (COX-2), έχει προταθεί ότι εμπλέκεται στην παθογένεση της επιθετικής προστάτη από μια πρόσφατη μελέτη [10]. COX-2 υπερ-εκφράζεται σε όγκους του προστάτη και η ένταση της ανοσοχρώσης συσχετίστηκε με το βαθμό του όγκου του προστάτη [11]. Παρά τα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με το ρόλο της φλεγμονώδους απόκρισης σε προστάτη έναρξη και εξέλιξη, η συσχέτιση μεταξύ των γενετικών παραλλαγών του έμφυτου ανοσοποιητικού γονιδίων και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη παραμένει ασαφής.

ΤοΙΙ υποδοχέα 4 (TLR4) είναι ένας σημαντικός υποδοχέας αναγνώρισης παθογόνων που εμπλέκονται στην ανίχνευση του λιποπολυσακχαρίτη (LPS) των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων και άλλων εξωγενών ή ενδογενών συνδετών [12]. Το γονίδιο που κωδικοποιεί TLR4 βρίσκεται στο χρωμόσωμα 9q32-q33. Μέσω του πυρηνικού παράγοντα κάππα Β (NF-κΒ), TLR4 ξεκινά την παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, όπως η ιντερλευκίνη (IL) -1, IL-6 και παράγοντα νέκρωσης όγκων-α (TNF-α) [13]. TLR4 επίσης μεσολαβεί σηματοδότησης που σχετίζονται με εισβολής καρκινικών κυττάρων, την επιβίωση και τη μετάσταση σε διάφορους καρκίνους [14], [15]. δραστηριότητα και λειτουργία του φαίνεται να ρυθμίζεται από γενετικές παραλλαγές, κυρίως πολυμορφισμών μονού νουκλεοτιδίου (SNPs). Ποντίκια με ανεπάρκεια ή μετάλλαξη του TLR4 είχαν ασθενέστερη φλεγμονώδη ανοσοαπόκριση σε ιούς, βακτήρια [16], [17], και πρωτοζωικές [18] λοιμώξεις από εκείνη των ποντικιών άγριου τύπου. Ως εκ τούτου, οι μεταβολές στο

TLR4

γονίδιο μπορεί να τροποποιήσει τη σηματοδότηση της ανοσολογικής απόκρισης, η οποία με τη σειρά της μπορεί να έχει επιπτώσεις στην παθογένεση της ΣΕΣ.

Τρεις πρόσφατες μετα-αναλύσεις έχουν διερευνηθεί η σχέση μεταξύ

TLR4

SNPs και προστάτη [19] – [21]. Όλοι ανέφεραν μη σημαντικά ευρήματα μετά από στρωματοποίηση κατά εθνότητα. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες εστίασαν την προσοχή τους στη συνολική του προστάτη και δεν περιέχει μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος επίπεδο (GWASs). Επιπλέον, δεν αναλύουν τη σχέση μεταξύ

TLR4

SNPs και το επιθετικό τύπο του προστάτη. Έτσι, πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση όλων γενετικές μελέτες επιδημιολογικές σύνδεσης που έχουν αξιολογήσει τη σχέση μεταξύ του

TLR4

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη. συμπεριλήφθηκαν οι δύο μελέτες υποψήφιων γονιδίων και GWASs. Τα πρωτογενή ερευνητικά ερωτήματα είναι τα εξής: (1) είναι μια ένωση μεταξύ

TLR4

SNPs και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη και, αν ναι, ποιο είναι το μέγεθος της σχέσης εκεί; (2) Ποια είναι η εγκυρότητα των στοιχείων της σύνδεσης μεταξύ των

TLR4

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη;

Υλικά και Μέθοδοι

Ηθική Δήλωση

η εκτέλεση της κάθε επιμέρους μελέτης ήταν προηγουμένως εγκριθεί από τον αντίστοιχο φορέα. Αυτή η συστηματική ανασκόπηση πραγματοποιήθηκε σε επίπεδο μελέτης, χωρίς πρόσβαση σε δεδομένα σε ατομικό επίπεδο, και, ως εκ τούτου, τη θεσμική έγκριση του διοικητικού συμβουλίου αναθεώρηση δεν ήταν απαραίτητη. Ενημερωμένη συγκατάθεση λήφθηκε από κάθε συμμετέχοντα πριν από την έναρξη της κάθε μελέτης.

Επιλογή Μελέτη

Η μελέτη πραγματοποιήθηκε με τη χρήση προκαθορισμένων ερευνητικών στόχων, στρατηγική αναζήτησης, τα κριτήρια επιλεξιμότητας της μελέτης, οι μέθοδοι των δεδομένων εξόρυξη, και στατιστικές αναλύσεις. Οι σχετικές μελέτες ταυτοποιήθηκαν από την αναζήτηση στο MEDLINE (https://gateway.ovid.com/), EMBASE (https://www.embase.com), Science Citation Index (https://science.thomsonreuters.com/cgi- bin /jrnlst /jlsearch.cgi; Υ = Κ), και σε απευθείας σύνδεση Μέντελ Κληρονομικότητα στον Άνθρωπο (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) βάσεις δεδομένων για όλες τις μελέτες γενετικής σύνδεσης που δημοσιεύθηκε πριν από το Φεβρουάριο του 2013, χρησιμοποιώντας συνδυασμούς οι όροι αναζήτησης «ΤοΙΙ υποδοχέα 4,» OR «ΤοΙΙ υποδοχέα 4 γονίδιο», ή «

TLR

«, ή «

TLR

γονίδιο», ή «

TLR4

«, ή»

TLR4

γονίδιο «και» τον καρκίνο του προστάτη », ή« προστάτη νεοπλάσματα. «GWASs αναζητήθηκαν χρησιμοποιώντας συνδυασμούς των όρων αναζήτησης» μελέτη σύνδεσης του γονιδιώματος σε επίπεδο «ή» GWAS, «κΑΙ» τον καρκίνο του προστάτη », ή« προστάτη νεοπλάσματα. «Επιπλέον, ψάξαμε το χέρι τους καταλόγους αναφοράς από κριτικές και πρωτότυπα άρθρα για να ανακτήσετε άλλα έγγραφα σχετικά με το θέμα. Όπου υπήρχε επικάλυψη των πληθυσμών μελέτη των δημοσιευμένων εργασιών, περιλαμβάνεται μόνο η μεγαλύτερη μελέτη. Δεν γλώσσας περιορισμός τοποθετήθηκε σχετικά με τις στρατηγικές αναζήτησης βιβλιογραφίας. Αδημοσίευτα ευρήματα δεν εντοπίστηκαν.

Μέτρα έκθεσης

Η κύρια έκθεση μεταβλητές ήταν

TLR4

γονότυπους όπως μετράται σε δείγματα DNA αίματος από τους άνδρες στις αντίστοιχες μελέτες. Αυτή η μετα-ανάλυση συνοψίζονται

TLR4

SNPs που αναφέρθηκαν από τουλάχιστον τρεις περιλαμβάνονται μελέτες. Επειδή πολλοί

TLR4

SNPs είχαν διερευνηθεί από μόνο δύο μελέτες, και τα αντίστοιχα μεγέθη των δειγμάτων ήταν μικρά, αυτά τα SNPs δεν αναλύθηκαν σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Αποτελέσματα Μέτρα

Το μέτρο έκβασης ήταν επιθετική προστάτη, όπως ορίζεται από Gleason score μεγαλύτερο από ή ίσο με επτά, ή το στάδιο TNM μεγαλύτερο ή ίσο προς T3b ή οποιοδήποτε κομβικές συμμετοχή ή οποιεσδήποτε απομακρυσμένες μεταστάσεις. Ωστόσο, ορισμένες περιλαμβάνονται μελέτες επέκταση αυτού του ορισμού. Έλεγχοι για την επιθετική του προστάτη είναι ιδανικά άνδρες χωρίς επιθετικό προστάτη επιλέγονται από τον πληθυσμό σε κίνδυνο, αν και ορισμένες μελέτες που έχουν επιλεγεί έλεγχοι από τους άνδρες, χωρίς εξέταση για απόκρυφες προστάτη (Πίνακας 1).

Η

Εξόρυξη Δεδομένων

Τρεις από εμάς (PH Weng, YL Huang, και YC Chen) ανεξάρτητα αξιολόγηση κάθε δημοσιευμένη εργασία και εξάγεται σχετικές πληροφορίες εξέταση των συσχετίσεων μεταξύ

TLR4

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη. διαφορές μεταξύ του παρατηρητή, αν υπάρχει υπήρχαν, είχαν συμφιλιωθεί με την ομάδα συζήτησης. Για να δεδομένα πισίνα από διαφορετικές μελέτες, ζητήσαμε δεδομένα από κάθε μελέτη βασίζεται στον ορισμό για την επιθετική του προστάτη σε αυτή την μετα-ανάλυση, η οποία μπορεί να είναι ελαφρώς διαφορετική από τον αρχικό τους σχεδιασμό. Για GWASs που δεν αναφέρουν λεπτομερείς πληροφορίες του

TLR4

, ήρθαμε σε επαφή με τους ερευνητές για να αποκτήσει δεδομένα σχετικά με προηγμένες μετρήσεις του προστάτη και των αντίστοιχων

TLR4

συχνότητες του γονότυπου. Για να αποφευχθεί η διαστρωμάτωση του πληθυσμού, αυτή η μετα-ανάλυση περιορίστηκε σε δείγματα που λαμβάνονται από την ευρωπαϊκή καταγωγή. Αξιολογήσαμε μεροληψία επιλογής με βάση το βαθμό στον οποίο οι έλεγχοι είναι αντιπροσωπευτικά του «πληθυσμού πρόσωπο-time» από το οποίο έγινε δειγματοληψία οι περιπτώσεις, και ο βαθμός στον οποίο περιπτώσεις είναι ένα τυχαίο δείγμα του τελευταίου αυτού του πληθυσμού.

Στατιστικές αναλύσεις

μετα-αναλύσεις έγιναν για SNPs που αναφέρθηκαν από τουλάχιστον τρεις περιλαμβάνονται μελέτες. Τα συγκεντρωτικά αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για τις συσχετίσεις μεταξύ

TLR4

γονότυπους και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας τυχαία εφέ μοντέλα. Τυχαία μοντέλα αποτελέσματα προτίμησε να τα μοντέλα σταθερή επίδραση λόγω των διαφορών στα σχέδια της μελέτης και των πληθυσμών της μελέτης [22]. Να ενσωματώσει τόσο εντός μελέτη και μεταξύ μελέτη μεταβλητότητα, χρησιμοποιήσαμε Dersimonian και [23] τυχαία μοντέλα αποτελέσματα Laird να ενώσουν τις εκτιμήσεις της καταγραφής ή από κάθε μελέτη ξεχωριστά (μη προσαρμοσμένη για συμπαράγοντες). Μεταξύ μελέτη ετερογένεια ποσοτικά με τη χρήση του I

2 Στατιστική [24], [25], το οποίο δείχνει το ποσοστό της μεταβλητότητας μεταξύ των μελετών που αποδίδεται στην ετερογένεια. Δοκιμές ετερογένειας αξιολογήθηκαν από μια χ

2 στατιστικό στοιχείο. Για τη διερεύνηση του τρόπου κληρονομικότητας για την επίδραση του

TLR4

πολυμορφισμούς, αξιολογήσαμε τις ακόλουθες αντιθέσεις γονότυπο (όπου τα Α και Α ελάσσονα σημαίνουν και μείζονες αλληλόμορφα, αντίστοιχα): (1) α /α και Α /ένα συνδυασμένο έναντι Α /Α (κυρίαρχο μοντέλο)? (2) α /α σε σχέση με Α /Α και Α /Α σε συνδυασμό (υπολειπόμενο μοντέλο)? (3) α /α σε σχέση με Α /Α και Α /Α σε σχέση με Α /Α (συν-κυρίαρχο μοντέλο)? (4) η αύξηση του ενός έλασσον αλληλόμορφο (προσθετικό μοντέλο). Η ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE) αξιολογήθηκε μέσω της χ

2 τεστ. Εμείς δεν εκτελέσει την ανάλυση απλοτύπων επειδή καμία από τις προηγούμενες μελέτες που έχουν διεξαχθεί ανάλυση χρωμοσωμάτων ειδικά για αυτά τα SNPs. Επειδή οι περισσότεροι GWASs δεν προσαρμοστεί για συμπαράγοντες, αυτή η μετα-ανάλυση αναφερθεί αδιόρθωτη συγκεντρωτικά αποτελέσματα.

Για να αξιολογηθεί η παρουσία προκατάληψη δημοσίευση, εξετάσαμε το οικόπεδο χοάνη, με γραφική παράσταση της αμοιβαιότητας του τυπικού σφάλματος της καταγραφής ή έναντι το αρχείο καταγραφής Ή, για τη συμμετρία. Η δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Egger πραγματοποιήθηκε επίσης να αξιολογηθεί η ασυμμετρία οικόπεδο χοάνη [26]. Τυχαία αποτελέσματα μετα-παλινδρόμησης έγινε υπό κυρίαρχο μοντέλο για να διερευνήσει τις πιθανές πηγές μεταξύ μελετών ετερογένεια. είδος μελέτης (μελέτες υποψήφιο γονίδιο εναντίον GWASs) ήταν η προ-καθορισμένη συμμεταβλητή. Εμείς δεν εκτελέσει την ανάλυση διαστρωμάτωση ανάλογα με τις διαφορές στον έλεγχο και την επιλογή των περιπτώσεων, διότι οι εν λόγω επιρροές είναι πολύπλοκες και συνήθως δεν είναι μονής κατεύθυνσης. Επειδή προηγούμενες μελέτες αποκάλυψαν υψηλό ποσοστό αντιστοιχίας σε όλες τις πλατφόρμες του γονότυπου [27], η ανάλυση της διαστρωμάτωσης δεν διεξάγεται σύμφωνα με αυτήν την συμμεταβλητή. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με Stata έκδοση 11.0 του λογισμικού (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Όλα τα

P

τιμές ήταν δύο όψεων. Πρόγραμμα Quanto (https://hydra.usc.edu/gxe/) χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση στατιστικής δύναμης της σχέσης μεταξύ

TLR4

πολυμορφισμών και επιθετικό του προστάτη.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Σπουδών Σύλλογος

Χρησιμοποιώντας το προ-καθορισμένη μεθοδολογία αναζήτησης που ανακτώνται από σαράντα σχετικές δημοσιεύσεις (Σχήμα 1). Μετά τον αποκλεισμό διπλότυπα (n = 10), δεκαεπτά μελέτες αποκλείστηκαν περαιτέρω εξαιτίας τους ακόλουθους λόγους: (1) δεν ευρωπαϊκή καταγωγή (n = 5), (2) μερικώς επικαλυπτόμενα πληθυσμούς (n = 9), (3) έλλειψη ελέγχων (n = 1), και (4) GWAS που δεν περιλαμβάνουν

TLR4

γονίδιο (n = 2).

Σαράντα μελέτες που επανεξετάστηκαν μετά από αναζήτηση βιβλιογραφίας. Μεταξύ αυτών, 31 μελέτες αποκλείστηκαν λόγω επικαλύψεων, τη φυλή, εκτός από τα λευκά, και ανεπαρκή στοιχεία. Συνολικά 9 μελέτες συμπεριλήφθηκαν για μετα-ανάλυση

Η

Είμαστε σε επαφή με τους συντάκτες των υπόλοιπων 13 σχετικές μελέτες για τις απαραίτητες λεπτομέρειες, και τους συντάκτες των τριών της GWASs [28] – [30]. Didn ‘t ανταποκριθούν και, συνεπώς, αποκλείονται. Ένα GWAS εξαιρέθηκε επειδή δεν περιέχει τις πληροφορίες του προστάτη επιθετικότητα [31]. Για τις μελέτες που αποτελείται από πολλαπλές ομάδες (π.χ., Lindstrom et al. [32]), προσπαθήσαμε να λαμβάνουν δεδομένα από κάθε ομάδα και χρησιμοποίησε την αρχική μελέτη για να αντιπροσωπεύουν κάθε ομάδα (π.χ., Chen et al. [33] για HPFS, Dunggan et al. [34] για CAPS, και Yeager et al. [35] για PLCO). Για τη μελέτη CAPS, η GWAS από Dunggan et al. [34] επιλέχθηκε αντί της μελέτης υποψήφιο γονίδιο που έγινε από Zheng et al. [36], επειδή η πρώην αποτελούνταν από επιθετικές περιπτώσεις προστάτη από τη μελέτη Zheng και αξιολογούνται πιο SNPs. Εν ολίγοις, εννέα μελέτες συμπεριλήφθηκαν για τη μετα-ανάλυση.

Ένα σύνολο 3.937 επιθετική περιπτώσεις προστάτη και 7.382 ελέγχους συμπεριλήφθηκαν σε αυτό το έργο. Έξι μελέτες ήταν μελέτες υποψήφιο γονίδιο [33], [37] – [41], και τρεις από αυτούς ήταν GWASs [34], [35], [42]. Έξι έγγραφα που μελετήθηκαν πληθυσμοί των ΗΠΑ [33], [35], [37] – [39], ένα μελέτησαν ένα σουηδικό πληθυσμό [34], ένα μελέτησαν το συνδυασμό του Ηνωμένου Βασιλείου και της Αυστραλίας πληθυσμού [42], και το ένα μελέτησε ένα ιταλικό πληθυσμό [ ,,,0],40]. Λεπτομέρειες σχετικά με τις μελέτες που αναλύθηκαν σε αυτό το μετα-ανάλυση συνοψίζονται στον Πίνακα 1, μεταξύ των οποίων ο πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τον τύπο της μελέτης, την καταγωγή, το μέγεθος του δείγματος, την επιλογή ελέγχου, τις πιθανές πηγές μεροληψίας επιλογή, καθορισμός του προστάτη επιθετικότητα, μέθοδοι προσδιορισμού του γονότυπου και . τον έλεγχο της ποιότητας

Για τη σύνδεση μεταξύ

TLR4

SNPs και επιθετική προστάτη, επτά μελέτες αξιολογούνται rs4986790 [33] – [35], [37], [39], [40], [ ,,,0],42]? πέντε rs2149356 μελέτες ερευνήθηκε [33], [34], [37], [39], [41], rs11536889 [33], [34], [37], [39], [41], rs7873784 [33], [34], [37], [39], [41]? και τέσσερις μελέτες διερευνηθούν rs2737191 [34], [35], [41], [42], rs1927914 [33], [34], [38], [39], rs10759932 [33], [34], [37] , [41], rs1927911 [33], [34], [38], [39], rs11536879 [34], [35], [38], [42], και rs1554973 [34], [35], [ ,,,0],41], [42].

συχνότητες αλληλόμορφων του

TLR4

SNPs

Δέκα

TLR4

SNPs είχαν αξιολογηθεί από τουλάχιστον 4 περιλαμβάνονται μελέτες. Τα ανήλικα αλληλόμορφο συχνότητες (MAF) μεταξύ υπόθεση και μάρτυρες φαίνονται στον Πίνακα 2, μαζί με τη δοκιμασία για HWE στους ελέγχους. Μεταξύ αυτών, οι τρεις SNPs που βρίσκεται στην 5 ‘αμετάφραστη περιοχή (UTR, rs2737191, rs1927914 και rs10759932), τρεις είναι ιντρονικές SNPs (rs1927911, rs11536879, και rs2149356), το ένα είναι μη συνώνυμες εξονικές SNP (rs4986790), και τρεις SNPs είναι που βρίσκεται στο 3 ‘UTR (rs11536889, rs7873784 και rs1554973). Ένα άλλο 10

TLR4

SNPs αναφέρθηκαν από 3 μελέτες, συμπεριλαμβανομένου ενός SNP που βρίσκεται στην περιοχή του υποκινητή (rs10759930), ένα SNP βρίσκεται στην 5’UTR (rs10116253), δύο εσονικές SNPs (rs11536869 και rs5030717), ένα μη -synonymous εξονικό SNP (rs4986791), και πέντε SNPs που βρίσκεται στο 3 ‘UTR (rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905 και rs7045953). Οι θέσεις των διερευνηθούν SNPs (10 SNPs με ≥4 μελέτες, 10 SNPs με 3 μελέτες) που φαίνεται στο Σχήμα 2. rs2149356, rs4986790 και rs7873784 στη μελέτη και rs1927911 Τσεν στη μελέτη Wang ήταν από HWE (

P

= 0.01-0.03), αλλά κρατήθηκαν στην ανάλυση, διότι οι δοκιμές HWE δεν ήταν σημαντική μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές.

το οικόπεδο αυτό δημιουργήθηκε από το πρόγραμμα Locusview. Οι υπογράμμισε εγκλωβιστούμε SNPs ήταν

TLR4

πολυμορφισμούς διερευνηθούν από τουλάχιστον τέσσερις μελέτες. Τα υπόλοιπα SNPs ήταν αυτές που αναφέρθηκαν από τρεις μελέτες, συζητούνται στα συμπληρωματικά στοιχεία.

Η

Μετα-Ανάλυση

Αυτή η μετα-ανάλυση αναφέρθηκε, σύμφωνα με τη λίστα ελέγχου PRISMA [43 ] (Λίστα ελέγχου S1). Χρησιμοποιώντας τυχαία αποτελέσματα μετα-ανάλυση, τα δέκα

TLR4

SNPs (rs2737191, rs1927914, rs10759932, rs1927911, rs11536879, rs2149356, rs4986790, rs11536889, rs7873784 και rs1444973) δεν συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη, ανεξάρτητα από το το μοντέλο κληρονομικότητας που χρησιμοποιούνται (Πίνακας 3, Σχήμα 3). Η μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης για άλλα δέκα SNPs που αναφέρθηκαν από τρεις περιλαμβάνονται μελέτες (rs10759930, rs10116253, rs11536869, rs5030717, rs4986791, rs11536897, rs1927906, rs913930, rs1927905 και rs7045953) (Πίνακας S1). Κανένα από τα SNPs αποκάλυψε σημαντική συσχέτιση με την επιθετική προστάτη.

Αποδόσεις αναλογίες και βάρη αποδεικνύεται για κάθε μελέτη ξεχωριστά και για την ομαδοποιημένη ανάλυση, υποθέτοντας ένα κυρίαρχο μοντέλο. SNPs που αξιολογήθηκαν από τουλάχιστον 4 μελέτες που παρουσιάζονται εδώ.

Η

Δημοσίευση Bias

οικόπεδα Χωνί χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ των δέκα

TLR4

SNPs και επιθετική προστάτη (Σχήμα S1). Χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger, πιθανή προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε μεταξύ των περιλαμβάνονται μελέτες σχετικά με rs1554973 (δοκιμή Egger

P

= 0,06). Για τις άλλες 9 SNPs,

P

τιμές κυμάνθηκαν 0,2 έως 0,77.

Meta-Παλινδρόμηση

Τυχαία αποτελέσματα μετα-παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε υπό κυρίαρχο μοντέλο. Διαφορετικού τύπου μελέτης (μελέτη υποψήφιο γονίδιο εναντίον GWASs) δεν ήταν μια σημαντική πηγή μεταξύ μελετών ετερογένεια (

P

τιμή κυμάνθηκε 0,15 έως 0,79 για τα δέκα

TLR4

SNPs).

ισχύς Υπολογισμός

για τους ανθρώπους του Ευρωπαϊκού καταγωγή, δίνεται μια MAF 0,15 και α 0.05, η μελέτη αυτή είχε πάνω από 95% ισχύ για να ανιχνεύσει μια OR 1,20 για 3.937 περιπτώσεις και 7.382 ελέγχους.

Συζήτηση

Πρόσφατα, μερικοί ερευνητές υπέθεσαν ότι PCA είναι το αποτέλεσμα μιας χρόνιας φλεγμονώδους διαδικασίας [44]. Πολλαπλασιαστικές φλεγμονώδεις ατροφία (ΡΙΑ), που προτείνεται ως πιθανός πρόδρομος προς PCA, εμφανίζεται συχνά στην περιφέρεια του αδένα του προστάτη όπου PCa συμβαίνει [5]. PIA βλάβες φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα των διαφορετικών συνθηκών, συμπεριλαμβανομένων των λοιμώξεων, χρόνιας μη λοιμώδους φλεγμονώδεις νόσους, διαιτητικά καρκινογόνα, φυσικό τραύμα, ανισορροπία των ορμονών φύλου και αντιρροή των ούρων [9]. Χρόνιες λοιμώξεις μπορεί να συμβάλει στην PIA και να οδηγήσει σε έναρξη της προστάτη [45] – [47]. Αρκετές έμφυτη φλεγμονώδη μονοπάτια φαίνεται να εμπλέκονται. Μεταξύ αυτών, TLR4 οδός διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο [48].

TLR4 αναγνωρίζει μοριακού μοτίβα παθογόνο που σχετίζεται, δηλ LPS [46]. Ζημιές που σχετίζεται με μόρια μοριακού μοτίβο μπορεί επίσης να αλληλεπιδράσει με TLR4, δηλ οξειδωμένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL) [49], ένα από τα αθηρογόνο λιποπρωτεϊνών που συνδέονται με την αθηροσκλήρωση [50] και την αντίσταση στην ινσουλίνη [51], [52]. αλληλεπίδραση τους οδηγεί στην έναρξη της φλεγμονώδους απόκρισης μέσω ΝΡ-κΒ (Σχήμα 4) [53]. TLR4 μπορεί επίσης να προωθήσει την ανάπτυξη του προστάτη μέσω της απελευθέρωσης φλεγμονωδών μεσολαβητών. Συσχετίσεις μεταξύ των

TLR4

SNPs και προστάτη έχουν εξεταστεί σε διάφορες μελέτες, αν και έχουν αντικρουόμενα δεδομένα έχουν αναφερθεί. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ του

TLR4

γονότυπους και επιθετική κίνδυνο του προστάτη δεν έχει αξιολογηθεί από οποιεσδήποτε συστηματικές αξιολογήσεις. Έτσι, πραγματοποιήθηκε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση των μελετών υποψήφιων γονιδίων και GWASs αναλύοντας αυτή τη σχέση και να περιορίζονται σε δείγματα που λαμβάνονται από την ευρωπαϊκή καταγωγή.

TLR4 υποδοχείς είναι υπεύθυνοι για την αναγνώριση του βακτηριακού λιποπολυσακχαρίτη (LPS) μονομερή και μερικώς οξειδωμένη LDL (oLDL) επί έμφυτο ανοσοποιητικό κύτταρα. LPS μονομερή και oLDL συνδέονται με θέσεις πάνω στην πρωτεΐνη, CD14. CD14 προωθεί η σύνδεση αυτών των συνδετών στο σύμπλοκο TLR4-MD-2, το οποίο σηματοδοτεί την ενεργοποίηση του πυρηνικού παράγοντα κάππα Β (NF-κΒ) οδού. προϊόντα ΝΡ-κΒ εισέλθει στον πυρήνα και να οδηγήσει σε μεταγραφή που ακολουθείται από την παραγωγή κυτοκινών και την ενεργοποίηση των πολλαπλών φλεγμονωδών μονοπατιών. Το ποσοστό αυτό προσαρμόστηκε από DeFranco et al. [48].

Η

Στο σημερινό μετα-ανάλυση, κανένας από το εξέτασε

TLR4

SNPs συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη κάτω από οποιοδήποτε μοντέλο κληρονομικότητας. Καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ του

TLR4

SNPs (5’UTR: rs2737191, rs1927914 και rs10759932? Ιντρόνιο: rs1927911, rs11536879 και rs2149356? Εξόνιο: rs4986790? 3’ΙΙΤΡ: rs11536889, rs7873784 και rs1554973) και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη στην συγκεντρωτική ανάλυση. Οι μη σημαντικά ευρήματα μπορεί να οφείλεται σε (1) αποτυχία να προσαρμοστούν για τους συμβατικούς παράγοντες κινδύνου του προστάτη, π.χ. οικογενειακό ιστορικό προστάτη, (2) ανικανότητα να εκτιμήσει την ετερογένεια μέσα πληθυσμού ή γεωγραφική διαφοροποίηση, και (3) η σπούδασε

TLR4

SNPs μπορεί να σχετίζεται πιο στενά με μη επιθετικό του προστάτη.

Τρεις πρόσφατες μετα-αναλύσεις αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ

TLR4

SNPs και τη συνολική του προστάτη. Jing et al. [19], μεταξύ των οποίων τέσσερις μελέτες υποψήφιων γονιδίων [33], [37], [39], [40], εξέτασε δύο

TLR4

SNPs (rs4986790 και rs4986791) και διαπίστωσε ότι rs4986790 έδειξε μια προστατευτική επίδραση στο συνολική προστάτη υπό συν-κυρίαρχο και υποτελούς μοντέλα. Ωστόσο, το αποτέλεσμα δεν ήταν στατιστικά σημαντική μετά από στρωματοποίηση κατά εθνότητα. Ένα άλλο έργο από Zhang et al. [20] εξέτασε έξι

TLR4

SNPs (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911, rs2149356) και δεν βρήκε σημαντικές συσχετίσεις με τη συνολική προστάτη. Τα συγκεντρωτικά εκτιμήσεις των Zhang et al. προήλθαν από μία ασιατική μελέτη [54], καθώς και τέσσερις άλλους πληθυσμούς της ευρωπαϊκής καταγωγής [33], [36], [39], [41], που θα μπορούσε να συγχέεται με την διαστρωμάτωση του πληθυσμού. Zhu et al. [21] εξέτασε rs4986790 και rs4986791 και βρέθηκε καμία σημαντική συσχέτιση με τη συνολική προστάτη σε πέντε πληθυσμούς της ευρωπαϊκής καταγωγής [33], [36], [37], [39], [40]. Εν ολίγοις, τα ευρήματά μας για τις επιθετικές του προστάτη είναι συνεπείς με τις προηγούμενες μετα-αναλύσεις για τη συνολική του προστάτη. Η μελέτη μας είχε αρκετά πλεονεκτήματα σε σχέση με το προηγούμενο μετα-αναλύσεις: (1) αυτή η μελέτη περιέλαβε επιπλέον GWASs, ενώ οι προηγούμενες μετα-αναλύσεις που περιλαμβάνονται μελέτες υποψήφιων γονιδίων μόνο [19] – [21], (2) η παρούσα μελέτη επικεντρώθηκε στην επιθετική ΣΕΣ, η οποία είναι περισσότερο κλινικά σχετική, (3) η μελέτη αυτή περιορίζεται στους πληθυσμούς των ευρωπαϊκών καταγωγή για να αποφευχθεί η διαστρωμάτωση του πληθυσμού, και (4) Αυτή η μελέτη αξιολόγησε ένα επιπλέον 14 SNPs, οι οποίες δεν έχουν αναφερθεί στις προηγούμενες μετα-αναλύσεις.

Προηγούμενες μελέτες υποψήφιο γονίδιο και GWASs βρέθηκαν αντιφατικά αποτελέσματα για τη συσχέτιση μεταξύ

TLR4

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο του προστάτη. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από διαφορετικές εθνικότητα, μέσα πληθυσμού ετερογένεια, υπόθεση και ελέγχου επιλογής, τις αλληλεπιδράσεις γονιδίων-γονιδίου, και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος. Παρά το γεγονός ότι οι περισσότερες από τις σχετικές ιατρικά κέντρα ήταν στην περιοχή της «λεκάνης απορροής», Τσενγκ και οι συνεργάτες του [37] χρησιμοποίησαν στοιχεία ελέγχου από ιατρικά κέντρα, τα οποία διαφέρουν από τον πληθυσμό πηγή από το γεγονός ότι δεν είναι όλοι οι άνθρωποι με τους πιθανούς ΣΕΣΣ θα πάνε σε αυτά τα κέντρα πρέπει να προβληθεί και να διαγνωστεί.

Υπήρχαν μερικοί περιορισμοί της παρούσας μελέτης. Ένας από αυτούς είναι η δυνατότητα προκατάληψη δημοσίευση. Αν και τα οικόπεδα χοάνη δεν αποκαλύπτουν προφανή μεροληψία δημοσίευση των περισσότερων

TLR4

SNPs, η SNPs που αναφέρθηκαν σε αυτή τη μελέτη ήταν υπό την επίδραση του σφάλματος δημοσίευσης διότι μόνο SNPs διερευνηθούν ≥3 μελέτες συμπεριλήφθηκαν. Ήμασταν σε θέση να συμπεριλάβει άλλα τρία GWASs γιατί οι συγγραφείς δεν ανταποκρίθηκαν στο αίτημά μας στοιχεία [28] – [30]. Μετά τον αποκλεισμό των ανδρών με αφρικανικές και ασιατικές γενεαλογίας, λίγα ήταν τα στοιχεία ότι ο πληθυσμός της διαστρωμάτωσης ήταν η αιτία της σύγχυσης. Αν και οι περιλαμβάνονται μελέτες που διεξήχθησαν ξεχωριστά στις Ηνωμένες Πολιτείες, τη Σουηδία, την Ιταλία, το Ηνωμένο Βασίλειο και την Αυστραλία, μία πριν από θεωρητικό υπολογισμό για γενετικές μελέτες ασθενών-μαρτύρων έδειξε ότι αγνοώντας την εθνικότητα μεταξύ των μη-ισπανόφωνοι Καυκάσιους ΗΠΑ με καταγωγές από διάφορες ευρωπαϊκές χώρες οδήγησε σε πόλωση της λιγότερο από 1% [55]. Τέλος, οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες χρησιμοποίησαν διαφορετικές προσεγγίσεις του γονότυπου, η οποία μπορεί να σχετίζεται με διαφορετικά ποσοστά επιτυχίας του γονότυπου και της ποιότητας των δεδομένων. Ωστόσο, τα σφάλματα του γονότυπου αναμένεται να είναι μικρή, και έτσι τα προκύπτοντα προκαταλήψεις είναι πιθανό να είναι μικρή.

Αυτή η μελέτη είχε κάποια πλεονεκτήματα. Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για

TLR4

πολυμορφισμών και επιθετική ΣΕΣ, το οποίο δείχνει πιο κλινική σημασία. Όλες οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες λογικά καλά σχεδιασμένες επιδημιολογικές μελέτες. Γονοτυπική διεξήχθη «τυφλή» στην κατάσταση της νόσου, καθώς και την αξιολόγηση της επιθετικής προστάτη πραγματοποιήθηκε «τυφλή» στους γονότυπους. Η μελέτη αυτή είχε αρκετή δύναμη (& gt? 0,95) για την ανίχνευση μια πιθανή Ή επιθετικών προστάτη συνδέεται με μια SNP 1,20. Αυτή η μελέτη παρουσιάζει τα καλύτερα διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη σχέση μεταξύ των

TLR4

πολυμορφισμούς και τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη.

Εν κατακλείδι, η μελέτη διαπίστωσε ότι καμία από τις εξεταζόμενες

TLR4

SNPs συσχετίστηκε σημαντικά με τον κίνδυνο επιθετικής προστάτη κάτω από οποιοδήποτε τρόπο κληρονομικότητας. Επιλογή ελέγχου, διαφορετική καταγωγή, μικρή στατιστική ισχύ σε ορισμένες μελέτες, προκατάληψη δημοσίευση, το γονίδιο-γονιδίου και αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος, διαφορετικές προσεγγίσεις του γονότυπου, και τα θέματα των πολλαπλών δοκιμών ενδέχεται να συμβάλλουν στη αντιφατικά ευρήματα σε προηγούμενες μελέτες. Μετα-παλινδρόμησης αποκάλυψε ότι (μελέτες υποψήφιο γονίδιο εναντίον GWASs) διαφορετικό είδος μελέτης δεν ήταν μια σημαντική πηγή μεταξύ μελετών ετερογένεια. Μεγάλης κλίμακας και καλά σχεδιασμένες μελέτες που χρησιμοποιούν ελέγχους με βάση τον πληθυσμό και περισσότερες μελέτες σε κάθε εθνοτική ομάδα είναι απαραίτητα για να επιβεβαιώσει τα ευρήματά μας.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Σχήμα S1.

Χωνί οικόπεδο

TLR4

SNPs. οικόπεδο χοάνη εμφανίζει το σφάλμα δημοσίευσης για κάθε μελέτη (αναφέρεται ως ένας dot) τη διερεύνηση της σχέσης μεταξύ των

TLR4

SNPs και επιθετικό καρκίνο του προστάτη. SNPs που αναφέρθηκαν από τουλάχιστον τέσσερις μελέτες είχαν δείξει εδώ

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110569.s001

(ΔΕΘ)

Πίνακα S1.

Συγκεντρωτικά εκτιμάται ΕΑΠ και 95% ΚΠ για τη σύνδεση των

TLR4

SNPs σε επιθετική κίνδυνο προστάτη

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110569.s002

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110569.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Χάρη στην Δρ Elizabeth Platz, ο οποίος παρείχε λεπτομερείς πληροφορίες για τις επιθετικές του προστάτη από τη μελέτη τους [39].