Αφηρημένο

αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου (PDAC) ασθενείς έχουν τον υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καχεξία, η οποία είναι μια άμεση αιτία μειωμένης ποιότητας της ζωής και βραχύτερη επιβίωση. Μυθιστόρημα βιοδείκτες για τον εντοπισμό των ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο της καχεξίας είναι απαραίτητη και θα μπορούσε να έχει σημαντικές επιπτώσεις στην κλινική διαχείριση. Εδώ ερευνήσαμε την προγνωστική αξία και σύνδεσης των

SELP-rs6136

,

IL6-rs1800796

και

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμών με καχεξία στην PDAC. Γονοτυπική διεξήχθη σε DNA από δείγματα αίματος ενός τεστ και ομάδες επικύρωση των 151 και 152 τοπικά προχωρημένο /μεταστατικό PDAC ασθενείς χημειο-αφελής, αντίστοιχα. Η ένωση του

SELP-rs6136

,

IL6-rs1800796

και

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμούς με καχεξία, καθώς και ο συσχετισμός μεταξύ καχεξίας και των υποψηφίων πολυμορφισμών και συνολική επιβίωση ήταν αναλύθηκαν. Akt έκφραση και η φωσφορυλίωση σε βιοψίες μυών αξιολογήθηκαν με ειδικές δοκιμασίες ELISA.

SELP-rs6136-AA

και

ΑΚΤ1-rs1130233-AA /GA

γονότυπων συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καχεξίας και στις δύο ομάδες (

SELP: p

= 0,011 και

σ

= 0,045?

ΑΚΤ1: p

= 0.004 και

σ

= 0,019 για την πρώτη και τη δεύτερη ομάδες, αντίστοιχα), ενώ οι ασθενείς που φέρουν

ΑΚΤ1-rs1130233 -GG

επέζησαν σημαντικά μεγαλύτερη (

σ

= 0.002 και

σ

= 0,004 για την πρώτη και τη δεύτερη ομάδες, αντίστοιχα). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση

ΑΚΤ1-rs1130233-AA /GA

γονότυπων ήταν σημαντικοί προγνωστικοί για μικρότερες επιβίωση, με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από 1,7 (

σ

= 0.002) και 1.6 (

p = 0,004

), στην πρώτη και δεύτερη ομάδες, αντίστοιχα. Αυτό μπορεί να εξηγηθεί από τη μειωμένη φωσφορυλίωση Akt1 σε βιοψίες μυών από ασθενείς που φέρουν

ΑΚΤ1-rs1130233-AA /GA

(

σ

= 0,003), ευνοούν την επαγωγή της απόπτωσης. Εν κατακλείδι,

SELP

και

ΑΚΤ1

πολυμορφισμοί μπορεί να παίζουν ρόλο στον κίνδυνο της καχεξίας και του θανάτου σε PDAC ασθενείς, και θα πρέπει να αξιολογηθούν περαιτέρω σε μεγαλύτερες προοπτικές μελέτες.

Παράθεση: Avan Α, Avan Α, Le Μεγάλες TYS, Mambrini Α, Funel Ν, Maftouh M, et al. (2014)

ΑΚΤ1

και

SELP

πολυμορφισμοί Προβλέψτε τον κίνδυνο ανάπτυξης καχεξία σε καρκίνο του παγκρέατος ασθενείς. PLoS ONE 9 (9): e108057. doi: 10.1371 /journal.pone.0108057

Επιμέλεια: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ισπανία

Ελήφθη: May 24, 2014? Αποδεκτές: 19 Αύγ 2014? Δημοσιεύθηκε: 19, Σεπτεμβρίου, 2014

Copyright: © 2014 Avan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Η εργασία αυτή χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τις επιχορηγήσεις από την Ολλανδία Οργανισμού για την Επιστημονική Έρευνα, επιχορήγηση VENI (αριθμός έργου 91.611.046 (Elisa Giovannetti)) και Stimuleringfonds Ανοικτή Πρόσβαση (Elisa Giovannetti), CCA Ιδρύματος το 2012 (Amir Avan, Elisa Giovannetti, Godefridus J. Peters), Συμβούλιο Έρευνας στο Mashhad Πανεπιστήμιο Ιατρικών Επιστημών, Mashhad (Amir Avan, Majid Ghayour-Mobarhan), Istituto Toscano Tumori (Elisa Giovannetti, Niccola Funel, Ugo Boggi) και AIRC Start-Up επιχορήγηση (Elisa Giovannetti). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η καχεξία είναι ένα πολυ-παραγοντική, συστημικό σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από παθολογική σπατάλη των σκελετικών μυών και λιπώδη μάζα ιστού που οδηγεί σε έντονη απώλεια βάρους. Μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια αρκετών χρόνιων ασθενειών, αλλά είναι πιο συχνά παρατηρείται ταυτόχρονα με κακοήθειες [1]. Ειδικότερα, οι ασθενείς με αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου (PDAC) έχουν την υψηλότερη επικράτηση της καχεξίας, και συχνά βιώνουν τις πιο σοβαρά συμπτώματα της ασθένειας αυτής [2]. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα υπάρχοντα προεγχειρητική καχεξία μειώνει την μετεγχειρητική έκβαση των ασθενών PDAC [3], [4]. Σε προχωρημένη PDAC η παρουσία της καχεξίας συνδέεται επίσης με χειρότερη πρόγνωση, και τη σταθεροποίηση βάρους μπορεί να είναι ζωτικής σημασίας για να παρατείνει την επιβίωση [5]. Επιπλέον, καχεξία μειώνει την ανοχή σε συστηματικές θεραπείες και δραματικά επηρεάζει την ποιότητα της ζωής [6].

Εκτεταμένη προκλινικές και κλινικές μελέτες έχουν αξιολογήσει τις υποκείμενων μηχανισμών της καχεξίας σε PDAC, αποκαλύπτοντας ένα συγκρότημα πολλαπλών αλληλοεξαρτώμενες τον ασθενή και καρκίνο ειδικά συστατικά. Αρκετοί ορμόνες και παράγοντες που προέρχονται από όγκους μπορεί να συμβάλει στην καταβολισμό ιστού και ρύθμιση της όρεξης, οδηγώντας σε ανορεξία και κόπωση, ενώ συμπτώματα όπως ο χρόνιος πόνος, ναυτία και παγκρεατική ανεπάρκεια, όπως επίσης και αρνητικές επιπτώσεις των αντικαρκινικών θεραπειών, θα μπορούσε να μειώσει περαιτέρω την όρεξη και διατροφική πρόσληψη [7].

Ωστόσο, σε αντίθεση με καχεκτικούς ασθενείς με χρόνια παγκρεατίτιδα, PDAC ασθενείς με καχεξία έχουν σημαντικά μειωμένη αιμοσφαιρίνη και η λευκωματίνη επίπεδα, που συνδέονται με την συστημική αντίδραση τόσο του όγκου και των φλεγμονωδών διεργασιών [4]. Ειδικά προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες όπως η ιντερλευκίνη 1-βήτα (IL-1β), ιντερλευκίνη 6 (IL-6), παράγοντας νέκρωσης όγκων άλφα (TNFa) και η ιντερφερόνη γάμμα έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με προοδευτική απώλεια βάρους, μέσω της οξείας απόκριση πρωτεΐνη φάση στο ήπαρ [8] – [10]. Αυτή η συστημική φλεγμονή μπορεί επίσης να μεταφέρει τη δράση της μέσω των τοπικών φλεγμονωδών σηματοδότησης, ενεργοποιείται από τον παράγοντα kB πυρηνικής μεταγραφής (NF-kB), και στα δύο μοντέλα ποντικών και βιοψία μυός δείγματα NF-κΒ-διαμεσολαβούμενη Pax7 απορύθμιση προέκυψαν μεταξύ των αιτιών της μυϊκής απώλειας σε PDAC [11]. Επιπλέον, σε καχεξία η ισορροπία μεταξύ του αναβολισμού και καταβολισμού των πρωτεϊνών κλίνει προς μια καταβολική κατάσταση που προκύπτει από τα συστήματα του πρωτεασώματος και autophagy ενεργοποιείται ουμπικουϊτίνης που προάγουν διάσπαση των πρωτεϊνών, καθώς και από τη μειωμένη δραστηριότητα Akt, ότι μειώνει την πρωτεϊνική σύνθεση [1], [ ,,,0],12]. Η ρύθμιση της μυϊκής διαφοροποίησης εξαρτάται πράγματι από την ενεργοποίηση καταρρακτών μεταγωγής σήματος με το σύμπλοκο συμμετοχή βασικών κινασών, όπως είναι η κινάση σερίνης /θρεονίνης Akt, και προηγούμενες μελέτες έδειξαν ότι Akt είναι απαραίτητη για την προώθηση της πρωτεϊνικής σύνθεσης και την επιβίωση των κυττάρων και να εμποδίσει αποικοδόμηση πρωτεΐνης [13], όλα αυτά στοιχεία υποστηρίζουν βιολογική σημασία της στο πλαίσιο της καχεξίας.

Αν και η μεταβλητή παραγωγή των προ-φλεγμονωδών κυτοκινών, ενεργοποίηση ΝΡ-κΒ και την κατάσταση φωσφορυλίωσης Akt εξαρτάται από μια ποικιλία κλινικών και παθολογικοί παράγοντες, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι οι γενετικές παραλλαγές μπορεί επίσης να επηρεάσει αυτά τα βασικά τους καθοριστικούς παράγοντες της καχεξίας. Ειδικότερα, η

G-

αλληλόμορφο του

IL6-rs1800796

πολυμορφισμού συσχετίστηκε με μειωμένη επιβίωση και αυξημένη ευπάθεια σε καχεξίας σε ασθενείς PDAC κινέζικα [14]. Επιπλέον, σε μια συστηματική μελέτη σχετικά με τους γενετικούς καθοριστικούς παράγοντες της καχεξίας, από 92 δυνητικών υποψηφίων γονιδίων με 184 πολυμορφισμούς που σχετίζονται με καχεξία του καρκίνου, 42 πολυμορφισμοί απέναντι 33 γονίδια έχουν ταυτοποιηθεί για την κατοχή ενός λειτουργικού ή κλινική σημασία σε περισσότερες από μία μελέτη [15]. Από αυτούς τους 42 πολυμορφισμούς, 13 είχαν περισσότερους από έναν επίδραση στα κλινικά χαρακτηριστικά που συνδέονται με την καχεξία του καρκίνου (δηλ φλεγμονή, απώλεια λιπώδους μάζας και /ή άλιπης μάζας, και μειωμένη επιβίωση). Περαιτέρω ανάλυση μονοπατιού των υποψηφίων αυτών, αποκάλυψε 4 γονίδια (

ADIPOQ

,

IL6

,

NFKB1

και

TLR4

) που διασυνδέει δύο υποθετικές μεγάλα δίκτυα που συμμετέχουν στην ανάπτυξη της καχεξίας καρκίνου. Ωστόσο, σε πρόσφατη μελέτη χρησιμοποιώντας αυτά τα επιλεγμένα πολυμορφισμούς μόνο το

C-

αλληλόμορφο του πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP)

rs6136

–

SELP

βρέθηκε να σχετίζεται με απώλεια βάρους & gt? 10%, τόσο στην πρώτη ομάδα μελέτης 775, συμπεριλαμβανομένων των 114 PDAC ασθενών, και στην κοόρτη επικύρωση των 101 ασθενών με καρκίνο, συμπεριλαμβανομένων 6 PDAC ασθενών [16]. Η

SELP

γονίδιο κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 140 kDa αποθηκεύεται στα α-κοκκία των αιμοπεταλίων και Weibel-Palade σωμάτων των ενδοθηλιακών κυττάρων, τα οποία αναδιανέμει στην μεμβράνη του πλάσματος κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησης των αιμοπεταλίων και αποκοκκίωση και λειτουργεί ως μόριο κυτταρικής προσκόλλησης ( CAM) μεσολαβεί στην αλληλεπίδραση των ενεργοποιημένων ενδοθηλιακών κυττάρων ή αιμοπεταλίων με λευκοκύτταρα κατά την διάρκεια των αρχικών σταδίων της φλεγμονής [17].

Ωστόσο, η μεγαλύτερη μελέτη για καχεκτικούς ασθενείς με καρκίνο (Ν = 1797), συμπεριλαμβανομένων των 35 PDAC ασθενών, απέτυχαν για την επικύρωση της πρόβλεψης ρόλο της 9ης υποψήφιος SNPs [18]. Μια από τις πιθανές εξηγήσεις για να μην είσαι σε θέση να επιβεβαιώσει γενετικές συσχετίσεις μπορεί να είναι οι γονιδίων-περιβάλλοντος σχέσεις ειδικά για τη μελετηθεί ασθένεια. Προηγούμενη ανάλυση υποστήριξε το ρόλο του

IL6-rs1800796

και

SELP-rs6136

SNPs ως βιοδείκτες ευαισθησίας για PDAC καχεξία [13], [15], ενώ πρόσφατες μελέτες μας αποκάλυψαν ένα βασικό λειτουργικό ρόλο του

ΑΚΤ1-rs1130233

SNP [19]. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη αξιολόγησε τη σύνδεση αυτών των υποψήφιων πολυμορφισμών στο

ΑΚΤ1

,

IL6

, και

SELP

γονίδια με καχεξία σε ένα συνολικό πληθυσμό 303 ασθενών PDAC , σε δύο ανεξάρτητες ομάδες.

Υλικά και Μέθοδοι

ορισμός καχεξία φαινότυπο

Για να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς με ή χωρίς καχεξία ήταν σαφώς διακρίνονται, χρησιμοποιήσαμε το «2011 διεθνής συναίνεση, «σύμφωνα με την οποία η καχεξία ορίζεται από ακούσια απώλεια βάρους μεγαλύτερη από 5% του σωματικού βάρους ή απώλεια βάρους μεγαλύτερη από 2% σε ήδη εξαντληθεί άτομα με δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ) μικρότερο από 20 kg /m

2 έναντι της 6 μήνες [20].

ασθενείς

στην παρούσα μελέτη επιλέξαμε μια πρώτη ομάδα 151 ασθενών, συμμετείχαν από τις 31 Μαρτίου 2004 και στις 10, Ιανουαρίου, 2009, και ένα δεύτερο /επικύρωση ομάδα των 152 ασθενείς, συμμετείχαν μεταξύ 15 Ιανουαρίου 2009 και της 15ης Ιανουαρίου 2013. Όλες οι επιλέξιμες ασθενείς ασθενείς χημειο-αφελής με τη διάγνωση των ιστολογικά επιβεβαιωμένη τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό PDAC, αντιμετωπίζονται στην Carrara Civic-Νοσοκομείο (Carrara, Ιταλία).

Ηθική

Όλοι οι ασθενείς έδωσαν γραπτή συγκατάθεση τους για τη συλλογή και την ανάλυση δειγμάτων, και η μελέτη έχει λάβει έγκριση από την Επιτροπή Δεοντολογίας της Carrara Civic-Νοσοκομείο (Carrara, Ιταλία) και την Επιτροπή Δεοντολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Πίζας (Πίζα, Ιταλία), ως συνέχεια της μελέτης του πρωτοκόλλου της έρευνας με τίτλο «η φαρμακογενετική γονιδίων γεμσιταβίνης που σχετίζονται με τον καρκίνο του παγκρέατος: συσχέτιση με την κλινική έκβαση και την ανεκτικότητα». Οι υπεύθυνοι ερευνητές διασφαλίσει ότι αυτή η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με την Διακήρυξη του Ελσίνκι, οι ευρωπαϊκές κατευθυντήριες γραμμές για την ορθή κλινική πρακτική, καθώς και τις σχετικές απαιτήσεις των εθνικών και περιφερειακών αρχών.

Γονοτυπικές

Το γονιδιακό DNA εξήχθη από δείγματα αίματος στο Εργαστήριο Ιατρικής Ογκολογίας (VUmc, Amsterdam, The Netherlands) με τη χρήση του QIAamp DNA Mini-Kit σύμφωνα με το πρωτόκολλο του κατασκευαστή (Qiagen, San Diego, CA). Η συγκέντρωση και η καθαρότητα του ϋΝΑ προσδιορίστηκε με τη NanoDrop-1000-ανιχνευτή (NanoDrop-Technologies, Wilmington, USA). ανάλυση Γονότυπος του

rs1800796

,

rs6136

, και

rs1130233

πολυμορφισμών διεξήχθη χρησιμοποιώντας Taqman PCR-based αντιδράσεις διεξάγονται σε 12.5 μΙ συνολικού όγκου, χρησιμοποιώντας 20 ng του DNA αραιωμένου στην TaqMan Οικουμενική Master Mix με ειδικούς εκκινητές και ανιχνευτές (SNP Γονοτυπικές Αναλύσεις προϊόντα C__11326893_10, C__11975277_20 και C__7489835_10, αντίστοιχα). Η ABIPRISM-7500 μέσου (Applied Biosystems, Life Technologies, Foster City, CA) εξοπλισμένο με την έκδοση-2,0 λογισμικό SDS χρησιμοποιήθηκε για να αξιολογηθεί το περιεχόμενο αλληλόμορφων του κάθε δείγματος στην πλάκα με την ανάγνωση του δημιουργείται φθορισμού.

ανάλυση της Akt έκφρασης και φωσφορυλίωσης σε ομογενοποιημένο βιοψίες μυών

Προηγούμενες μελέτες αξιολόγησαν τις σχέσεις των

ΑΚΤ1

πολυμορφισμών με ΑΚΤ1 mRNA και η έκφραση της πρωτεΐνης σε lymphoblastoids και τον καρκίνο του πνεύμονα κυττάρων [19], [21], αλλά δεν υπάρχουν διαθέσιμα στοιχεία σχετικά με τη συσχέτιση μεταξύ των

ΑΚΤ1-rs1130233

και την έκφραση της πρωτεΐνης Akt1 και φωσφορυλίωση κατάσταση στο σκελετικό μυ. Ως εκ τούτου, συλλέξαμε ορθού βιοψίες κοιλιακού μυός που λαμβάνονται κατά τη διάρκεια της εκτομή του πρωτογενούς PDAC. Μικρά κομμάτια ιστού (περίπου 100 mg) καταψύχθηκαν αμέσως σε υγρό άζωτο, χρησιμοποιώντας ισοπεντάνιο, μετά από χειρουργική επέμβαση στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Πίζας (Πίζα, Ιταλία), σύμφωνα με ένα πρωτόκολλο που εγκρίθηκε από την τοπική επιτροπή Νοσοκομείο ηθική. Συνολικά 18 δείγματα από ασθενείς είχαν λάβει προηγούμενη χημειοθεραπεία (εννέα για το

ΑΚΤ1-rs1130233-AA /GA

και εννέα για το

ΑΚΤ1-rs1130233-GG

γονότυπο, όπως καθορίζεται στην προκαταρκτική ανάλυση του γονότυπου από το αίμα δείγματα, αντίστοιχα) αξιολογήθηκαν.

Οι κατεψυγμένοι ιστοί ομογενοποιούνται με τη χρήση της μικρο-Dismembrator, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [22]. Το κατεψυγμένο πούδρα εκχυλίζεται με 2.5% β /ο sulfosalicyl οξύ και φυγοκεντρήθηκαν (10 λεπτά, 8000 RPM) και η συγκέντρωση πρωτεΐνης στα εκχυλίσματα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία πρωτεΐνης Biorad (Science Life, Bio-Rad Laboratories BV, Veenendaal, Ολλανδία ). Σύνολο Akt1 και Akt1 φωσφορυλίωση σε σερίνη-473 (Akt [pS473]) αξιολογήθηκαν με δοκιμασίες ειδική ELISA (Invitrogen, Life Technologies), και ομαλοποιήθηκε ως προς πρότυπες καμπύλες του Ανθρώπου-ολικής Akt1 και Ανθρώπου-φωσφο-Akt1, καθώς και για την περιεκτικότητα σε πρωτεΐνες, όπως περιγράφηκε προηγουμένως [23].

Στατιστικά

οι δημογραφικές και κλινικές πληροφορίες συγκρίθηκαν σε όλη γονότυπο χρησιμοποιώντας χ Pearson ‘s

2 και λογιστικής παλινδρόμησης. Σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες, η συσχέτιση με τις υποψήφιες γονότυπους πραγματοποιήθηκε συνδυάζοντας τις λιγότερο συχνές ομόζυγα και ετερόζυγα γονότυπους [24].

Για να αξιολογηθεί κατά πόσον η καχεξία και τις άλλες κλινικές μεταβλητές, καθώς και των υποψηφίων πολυμορφισμών που επηρεάζονται κλινική έκβαση, συνολική επιβίωση (OS) καμπύλες αναλύθηκαν από την ημέρα της θεραπείας αρχίζουν να το τελικό σημείο (θάνατος ή λογοκρισία) σύμφωνα με τη μέθοδο Kaplan-Meier, και σε σύγκριση με log-rank. Οι σημαντικές προγνωστικές μεταβλητές στην μονοπαραγοντική ανάλυση συμπεριλήφθηκαν στην πολυπαραγοντική ανάλυση, χρησιμοποιώντας μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox. Αυτή η ανάλυση περιελάμβανε ένα βήμα προς τα κάτω διαδικασία με βάση το τεστ λόγου πιθανοφανειών, όπου αναλογία κινδύνου (HR) υπολογίσθηκε για να εκτιμηθεί το μέγεθος και την κατεύθυνση της επίδρασης. Η κατάλληλη προσαρμογή για ψευδώς θετική πιθανότητα έκθεση στην ανάλυση των πολυμορφισμών πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τη μέθοδο Wacholder [25].

Όλες οι αναλύσεις των δειγμάτων έγιναν με τυφλό τρόπο σε σχέση με το κλινικό αποτέλεσμα. Τα δεδομένα αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας SPSS-20 λογισμικό (IBM, IL, USA). Όλες οι αναλύσεις ήταν δύο όψεων και η στατιστική σημαντικότητα ορίστηκε στο

σ

-τιμή του & lt?. 0.05

Αποτελέσματα

Κλινικά χαρακτηριστικά και την έκβαση

τα ασθενή χαρακτηριστικά βάσης και την ένωσή τους με την κλινική έκβαση συνοψίζονται στον πίνακα 1. τα δεδομένα OS ήταν διαθέσιμα από όλους τους ασθενείς.

η

στην πρώτη ομάδα υπήρχαν 147 θάνατοι (ποσοστό περίπτωση 97,4%), ενώ τέσσερα ασθενών ήταν ζωντανοί χωρίς εξέλιξη, ενώ στην ομάδα της επικύρωσης, υπήρξαν 144 θάνατοι (ποσοστό περίπτωση 94,7%) και οκτώ ασθενείς ήταν ζωντανοί χωρίς εξέλιξη κατά την τελευταία επαφή (Ιανουάριος 2014), με διάμεση παρακολούθηση για τη ζωή των ασθενών 31,4 μήνες ( εύρος, 28,4 έως 32,7). Διάμεση OS στην πρώτη και δεύτερη ομάδες ήταν 12,5 μήνες (95% CI: 10,9 – 14,1) και 12,0 μήνες (95% CI: 9,9 έως 14,1)., Αντίστοιχα

Κατά την πρώτη και δεύτερη ομάδες ασθενών OS ήταν σημαντικά μικρότερη στους ασθενείς με ηλικία άνω των 65 ετών και το ανδρικό φύλο (

σ

= 0,031 και

σ

= 0,044), αντίστοιχα, ενώ άλλα χαρακτηριστικά των ασθενών που δεν συνδέονται με το αποτέλεσμα.

οι ασθενείς στην ομάδα επικύρωσης είχε μια ανάλογη κατανομή της απώλειας βάρους, καθώς και δημογραφικά χαρακτηριστικά ήταν επίσης αρκετά παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδες. Είναι σημαντικό, καχεξία συσχετίστηκε σημαντικά με μικρότερη OS και στις δύο ομάδες (

σ

= 0,00006 και

σ

= 0,005, αντίστοιχα). Η πρώτη ομάδα περιελάμβανε 53 καχεκτικός ασθενείς (35,1%), με διάμεση OS 9,9 μήνες (95% CI: 08.04 έως 11.04), σε σύγκριση με 14,3 μήνες (95% CI: 12,4 – 16,2) μη καχεκτικούς ασθενείς, ενώ η επικύρωση ομάδα περιελάμβανε 59 καχεκτικός ασθενείς (38,8%), με διάμεση OS 9,1 μήνες (95% CI: 06.09 – 11.02), σε σύγκριση με 14,2 μήνες (95% CI: 12,7 – 15,7) μη καχεκτικούς ασθενείς (Εικόνες 1 Α- Β).

(Α και Β) καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier σύμφωνα με καχεξία στην πρώτη και τη δεύτερη ομάδα των ασθενών. (Γ και Δ) καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier, ανάλογα με το

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμό στο πρώτο και δεύτερη ομάδα των ασθενών.

σ

-τιμές υπολογίστηκαν με τη δοκιμασία log-rank. OS:. Η συνολική επιβίωση

Η

πολυμορφισμών και καχεξία

Για να διερευνηθεί αν υπάρχει συσχέτιση μεταξύ της καχεξίας και

IL6-rs1800796

,

ΑΚΤ1-rs1130233

και

SELP-rs6136

πολυμορφισμοί, εκτελέσαμε γονοτυπική χρησιμοποιώντας γονιδιακό DNA που εξάγεται από τα δείγματα περιφερικού αίματος.

Προηγούμενες μελέτες έδειξαν καμία διαφορά στην πολυμορφισμοί αναλύθηκαν σε όγκους και φυσιολογικούς ιστούς [26], [ ,,,0],27]. Ωστόσο, δεδομένου ότι η γονιδιακή ενίσχυση υψηλού επιπέδου σε κύτταρα όγκου μπορεί να οδηγήσει σε ομόζυγη γονότυπους σε άτομα που είναι ετερόζυγα σε βλαστική γραμμή, εκτελέσαμε προκαταρκτικές μελέτες του

ΑΚΤ1

πολυμορφισμών σε 45 ζευγαρωμένα δείγματα βλαστικής σειράς και το DNA του καρκίνου, δείχνοντας ταυτόσημη-ατομικές γονότυπους μεταξύ των κανονικών και κακοηθών ιστών [19]. Ως εκ τούτου, για τους ασθενείς που συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη η γονοτυποποίηση διεξήχθη σε DNA που εκχυλίζεται από τα διαθέσιμα δείγματα αίματος. Γονοτυπική επιτυχία διεξάγεται σε όλα τα δείγματα DNA, και δεν βρέθηκαν διαφορές στα δείγματα που αναλύθηκαν εις διπλούν (περίπου 10%).

Στην πρώτη ομάδα ασθενών η άγριου τύπου

SELP-rs6136

γονότυπο (

AA

) είχαν συχνότητα 46,4%, ενώ η

AC

και

CC

γενότυποι βρέθηκαν σε 43,7% και 9,9% των ασθενών, αντίστοιχα. Για το

IL6-rs1800796

πολυμορφισμό, οι συχνότητες του

GG

,

GC και

CC

γονότυπων ήταν 59,3%, 37,4% και 3,3% , αντίστοιχα. Όσον αφορά το

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμός, η

GG

,

GA

και

AA

παραλλαγές παρατηρήθηκαν σε 52,8%, 39,3% και 7,9% του οι περιπτώσεις, αντίστοιχα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στη δεύτερη ομάδα ασθενών, όπως αναφέρεται στον Πίνακα 2. Πράγματι, δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές μετρήθηκαν τόσο τα δημογραφικά χαρακτηριστικά και στις συχνότητες των υποψήφιων πολυμορφικών γονότυπους στις δύο ομάδες των ασθενών PDAC.

Όλες οι πολυμορφισμοί που ακολουθείται Hardy-Weinberg ισορροπία, όπως υπολογίστηκε με την

αναλυτή SNP

λογισμικού (https://snp.istech21.com/snpanalyzer/2.0/, Πίνακας S1) και αλληλομόρφων τους συχνότητες ήταν συγκρίσιμες με εκείνες που αναφέρθηκαν σε Καυκάσιους πληθυσμούς, και σε NCBI και NCI-SNP500 βάσεις δεδομένων. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές συσχετίσεις διαπιστώθηκαν μεταξύ γονότυπος και τα βασικά δημογραφικά χαρακτηριστικά (π.χ. ηλικία και το φύλο, τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

Με την ομαδοποίηση των ασθενών με

IL6-rs1800796

-.

GG έναντι

εκείνοι με

GC ή

CC

γονότυπους δεν βρήκαμε συσχέτιση με καχεξία (Πίνακας 2). Αντίθετα, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ του

ΑΚΤ1-rs1130233

γονότυπο και καχεξία, με σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών που φέρουν τουλάχιστον ένα

Μια

-allele έχει καχεξία (δηλαδή 37 από 81

έναντι

16 από 70

GG

ασθενείς,

σ

= 0,004). Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, η

SELP-rs6136

πολυμορφισμού ήταν επίσης σημαντικά (

σ

= 0,011) που συνδέονται με την καχεξία. Συγκεκριμένα, το 44% των ασθενών που φιλοξενεί το

SELP-rs6136

–

AA

παραλλαγών που παρουσίασαν καχεξία, σε σύγκριση με το 24% των ασθενών που φιλοξενεί το

SELP-rs6136

–

AC /CC

γονότυπο.

Αξίζει να σημειωθεί ότι, παρατηρήσαμε παρόμοια αποτελέσματα στην ομάδα επικύρωση των ασθενών, που δείχνει ότι τα άτομα που μεταφέρουν το

ΑΚΤ1-rs1130233-GG

γονότυπο ή το

C

-allele του

SELP-rs6136

πολυμορφισμού ήταν σε μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης καχεξίας (Πίνακας 2). Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν από την άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης, το οποίο υπολόγιζε ΕΑΠ και 95% CI τους για συνεργασία με καχεξία φαινότυπο του κάθε SNP, όπως αναφέρεται στον πίνακα S2.

πολυμορφισμοί και την έκβαση

Λαμβάνοντας υπόψη ότι καχεξία αποτελεί καθοριστικό παράγοντα του θανάτου σχετίζονται με τον καρκίνο, υποθέσαμε ότι οι υποψήφιες πολυμορφισμών που σχετίζονται με καχεξία μπορεί επίσης να επηρεάσει την κλινική έκβαση.

στην μονοπαραγοντική ανάλυση, η

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμού συσχετίστηκε με σημαντικά διαφορική OS. Ειδικότερα, σημαντικά μεγαλύτερη επιβίωση παρατηρήθηκε σε ασθενείς που φέρουν το

GG

γονότυπο (14,3 μήνες? 95% CI: 12,1 – 16,5), σε σύγκριση με τους ασθενείς που φέρουν το

GA

/

AA

γονότυπο, ο οποίος είχε μια διάμεση OS 10,3 μήνες (95% CI: 08/01 – 12/04?

p = 0,002

? Σχήμα 1C). Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν στην ομάδα επικύρωση: οι ασθενείς με το

GA

και

AA

γονότυπους είχαν χειρότερη πρόγνωση (διάμεση OS 9,9 μήνες, 95% CI: 08.06 – 11.01), σε σύγκριση με το ασθενείς που φιλοξενεί το

GG

γονότυπο (14,3 μήνες, 95% CI: 11,7 – 16,8?

σ

= 0,004? Πίνακας 3? Σχήμα 1D). Για να κρατήσει στο ελάχιστο την πιθανότητα να βρεθεί μια στατιστικά σημαντική διαφορά καθαρά από τύχη, η συνήθης ονομαστικό επίπεδο (

σ

= 0.05) έχει μειωθεί σε 0.017 από αναπροσαρμογή Bonferroni για πολλαπλές συγκρίσεις. Μετά τη ρύθμιση Bonferroni, η

ΑΚΤ1-rs1130233

SNP ακόμα συσχετίστηκε σημαντικά OS. Σε αντίθεση,

SELP-rs6136

και

IL6-rs1800796

πολυμορφισμοί που δεν συνδέονται με το αποτέλεσμα, όπως αναφέρονται στον Πίνακα 3.

Η

Στην πολυπαραγοντική ανάλυση, καχεξία και την ηλικία & gt? 65 ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θανάτου (Πίνακας 4). Το μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου Cox έδειξε επίσης την προγνωστική σημασία του

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμό. Ειδικότερα, η

GA

/

AA

γονότυπο αναδειχθεί ως ένα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα για μικρότερες επιβίωση, με αυξημένο κίνδυνο θανάτου από 1,7 (95% CI: 1.2-2.4?

p

= 0,002) και 1,6 (95% CI:. 01.02 – 02.03? p = 0,004), στην πρώτη και δεύτερη ομάδες, αντίστοιχα

Η

ΑΚΤ1-rs1130233

και έκφραση της Akt1 και φωσφο-Akt1 στους σκελετικούς μύες

Η σημαντική συσχέτιση του

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμού με την καχεξία και την κλινική έκβαση μας ώθησε να εκτελέσει μια διερευνητική μελέτη για το ρόλο της στο επίπεδο και δραστηριότητα του Akt1 σε ένα πάνελ βιοψίες μυών. Όπως απεικονίζεται στο Σχήμα 2, τα δείγματα με το

GA

ή

ΑΑ

γονότυπους είχε μια τάση προς μια σημαντικά χαμηλότερη έκφραση πρωτεΐνης (περίπου -30%) του Akt1 σε σύγκριση με τα δείγματα με

ΑΚΤ1-rs1130233-GG

γονότυπο (

σ

= 0.050). Αυτά τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια με τη μείωση της φωσφο-Akt1 επίπεδα, με αποτέλεσμα ένα σημαντικά χαμηλότερο μέσο επίπεδο φωσφορυλίωσης σε Ser437 του Akt1 στο

GA /AA

δείγματα σε σύγκριση με τις

δείγματα GG

(

σ

= 0,006). Ωστόσο, όταν ομαλοποιηθούν οι φωσφο-Akt1 επίπεδα στις συνολικές-Akt1 επίπεδα σε κάθε δείγμα παρατηρήσαμε ότι σε όλες εκτός από μία περίπτωση, τα δείγματα με

GA /AA

γονότυπο είχαν μία χαμηλότερη αναλογία μεταξύ φωσφο-Akt1 και συνολικής Akt1 εναντίον των δειγμάτων με το

GG

γονότυπο (Εικ. S1,

σ

= 0,003). Αυτά τα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η

ΑΚΤ1-rs1130233

–

GA /AA

γονότυπους να προσδώσει μειωμένη δραστηριότητα σε Akt1, και έτσι να μειωθεί αντιαποπτωτικού δραστηριότητα αυτού κεντρικό ρυθμιστή των αποπτωτικών σηματοδότησης

.

γραφήματα ράβδου που απεικονίζει την μέση ± SD έκφραση του συνολικού Akt1 (Α) και φωσφο-Akt1 (Β) σε δείγματα των μυών από ασθενείς με διαφορική

ΑΚΤ1-rs1130233

γονότυπους (Ν = 9 δείγματα σε κάθε ομάδα) *

σ

& lt?. 0.05

η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη κατέδειξε τη σημασία της

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμός ως προγνωστική δείκτης του κινδύνου της καχεξίας και θανάτου σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό PDAC. φαρμακογενετική ανάλυση μας εντόπισαν επίσης τη σύνδεση μεταξύ της καχεξίας και της

SELP-rs6136-AA

γονότυπο, σε συμφωνία με προηγούμενη μελέτη σε 120 ασθενείς PDAC [16].

Αντίθετα, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση ανιχνεύθηκε για το

G-

αλληλόμορφο του

rs1800796

πολυμορφισμού στο

IL6

γονίδιο, το οποίο συνδέεται με αυξημένη ευαισθησία σε καχεξία και μειωμένο χρόνο επιβίωσης του σταδίου ΙΙ και ΙΙΙ PDAC ασθενείς Κινέζοι [14]. Αυτές οι διαφορές θα μπορούσαν να υποδηλώνουν ότι η φαρμακογενετική ενώσεις δεν είναι πάντα να αναπαραχθούν σε μελέτες σε πληθυσμούς με διαφορετικές εθνικές καταγωγές, καθώς και σε διάφορα κλινικά στάδια. Ωστόσο, οι ελάσσονες συχνότητες αλληλόμορφο, περίπου 4%, σε ομάδες μας, περιορίζεται σε μεγάλο βαθμό τη στατιστική ισχύ για την ανάλυση αυτού του πολυμορφισμού. Μεγαλύτερες μελέτες με ομοιογενή ρυθμίσεις των ασθενών είναι απαραίτητη για τη διερεύνηση του ρόλου των αναδυόμενων βιοδεικτών πριν από το σχεδιασμό του προοπτικές μελέτες.

PDAC ασθενείς έχουν τον υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης καχεξίας μεταξύ των όγκων του γαστρεντερικού, και έχει αποδειχθεί ότι είναι η καχεξία συσχετίζεται με κακή πρόγνωση, μειωμένη ανοχή της θεραπείας και μια σημαντική μείωση της ποιότητας της ζωής των ασθενών αυτών [28], [29].

η καχεξία μπορεί να προκληθεί από μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μηχανισμών συμπεριλαμβανομένων των ιατρικών προβλημάτων, όπως ο διαβήτης , το στάδιο του όγκου, και δωδεκαδακτυλικό ή κοινή χοληδόχου πόρου απόφραξη, τα οποία προκαλούν πόνο, ναυτία, δυσφαγία, γαστροπάρεση, παγκρεατική ανεπάρκεια και δυσαπορρόφηση [30]. Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι και νευρική εισβολή, η οποία εμφανίζεται συνήθως σε PDAC, σχετίζεται με την καχεξία. βλάβη των νεύρων από PDAC μπορεί πράγματι να ενεργοποιήσετε αστροκύτταρα, το οποίο στη συνέχεια να προκαλέσει λιπόλυση και μυϊκή ατροφία [31]. Επιπλέον, η αύξηση της δραστηριότητας του συμπαθητικού νευρικού συστήματος μπορεί να προκαλέσει λιπόλυσης στον λιπώδη ιστό και τους μύες ατροφία [32]. Εκτός από αυτούς τους μηχανικούς παράγοντες, αρκετές άλλοι μηχανισμοί έχουν προταθεί για την οδήγηση της παθοφυσιολογίας του PDAC καχεξίας και υπάρχουν ενδείξεις ότι η ανορεξία και υπερκαταβολισμού μπορεί να προκληθεί από κυτοκίνες, ορμόνες που κυκλοφορούν, νευροπεπτίδια, νευροδιαβιβαστές, και παράγοντες που προέρχονται από όγκους.

Αρκετές μελέτες έδειξαν ότι αυξημένα επίπεδα κυτοκινών, όπως IL-6, συνδέθηκαν με την απώλεια βάρους και την κακή πρόγνωση σε ασθενείς PDAC [8] – [10]. Ωστόσο, η μεταβλητή προδιάθεση να καχεξία μπορεί επίσης να οφείλεται σε γονότυπο του ασθενούς, καθώς και μια ολοκληρωμένη φαρμακογενετική μελέτη έδειξε τη σύνδεση της καχεξίας με το

rs6136

πολυμορφισμός του γονιδίου

SELP

. Αυτό το γονίδιο κωδικοποιεί την πρωτεΐνη κυτταρικής πρόσφυσης Ρ-σελεκτίνης, η οποία βρέθηκε να ρυθμίζεται προς τα πάνω σε μυϊκά και αρουραίους μοντέλα της καχεξίας που προκαλείται από οξείες και χρόνιες φλεγμονώδεις προσβολές [16]. Αυτά τα δεδομένα αποκάλυψαν ότι η Ρ-σελεκτίνη έχει έναν σημαντικό ρόλο τόσο σε μοντέλα ζώων και σε ασθενείς με καρκίνο καχεκτικός. Ωστόσο, δεν υπάρχουν ακόμη δεδομένα σχετικά με το ρόλο της ως παράγοντα κινδύνου ή ως δυνητικού μεσολαβητής της καχεξίας διαδικασία.

Δεδομένου ότι η απόπτωση έχει αναφερθεί ότι λαμβάνουν χώρα σε σπατάλη μυ σε καχεξία, αρκετές άλλες μελέτες αξιολογήθηκαν το βασικό ρόλο του Akt1 σε ανάπτυξη καρκίνου καχεξία [33] – [35]. Akt1 είναι μία κινάση σερίνης /θρεονίνης που ενεργεί ως ένα κρίσιμο μεσολαβητής της ανάπτυξης επιβίωσης παράγοντα που προκαλείται. παράγοντες επιβίωσης μπορεί να καταστείλει την απόπτωση σε μια μεταγραφή-ανεξάρτητο τρόπο από την ενεργοποίηση Akt1, η οποία στη συνέχεια φωσφορυλιώνει και απενεργοποιεί συστατικά του αποπτωτικού μηχανήματα [32], [36]. Επιπλέον, στους σκελετικούς μύες, Akt1 παίζει έναν πολύ σημαντικό ρόλο στον έλεγχο τόσο της πρωτεϊνικής σύνθεσης μυών, μέσω mTOR, και αποικοδόμηση πρωτεϊνών, μέσω των παραγόντων μεταγραφής της οικογένειας FOXO. Αυτό υποδηλώνει έναν κεντρικό ρόλο στην υπερβολική απώλεια μυϊκής μάζας που σχετίζεται με διάφορες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων μυοπάθειες και μυϊκές δυστροφίες, καθώς και σε καχεξία που σχετίζεται με συστηματικές διαταραχές όπως ο καρκίνος, ο διαβήτης, σήψη και καρδιακή ανεπάρκεια [13]. Schmitt και συνεργάτες έδειξαν μια καχεξία που σχετίζεται με την απώλεια της Akt-εξαρτώμενη σηματοδότηση σε ανθρώπινο σκελετικό μυ του καχεκτικούς ασθενείς σε σύγκριση με μη καχεκτικούς ασθενείς, χρησιμοποιώντας βιοψίες μυών από 16 PDAC ασθενείς που υποβάλλονται σε παγκρεατεκτομή [33]. Αξίζει να σημειωθεί ότι,

ΑΚΤ1

είναι μια ιδιαίτερα πολυμορφικό γονίδιο, και λειτουργικά SNPs μπορεί να επηρεάσει Akt1 επίπεδα και επαγωγή απόπτωσης επιρροή [21].

Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η συσχέτιση με την καχεξία και την προγνωστική αξία του υποψηφίου λειτουργικών πολυμορφισμών

IL6-rs1800796

,

ΑΚΤ1-rs1130233

και

SELP-rs6136

σε μια πρώτη ομάδα από 151 ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό PDAC . Στη συνέχεια, επικύρωσε τα αποτελέσματα από αναπαράγει τη μελέτη ένωση σε μια ανεξάρτητη προσληφθεί ομάδα των 152 ασθενών

Για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη μελέτη demostrating ότι τα άτομα που έφεραν το

Μια

. – αλληλόμορφο για

ΑΚΤ1-rs1130233

πολυμορφισμού είχαν αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καχεξίας. Επιπλέον, οι ασθενείς αυτοί επέζησαν σημαντικά μικρότερη, σε σύγκριση με τους ασθενείς που φέρουν το

GG

γονότυπο. Αξίζει να σημειωθεί ότι, το μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικού κινδύνου του Cox χρησιμοποιήθηκαν για την πολυπαραγοντική ανάλυση παρουσιάζεται η ανεξάρτητη προγνωστική αξία του

ΑΚΤ1-rs1130233

.

Αξίζει να σημειωθεί ότι, η

ΑΚΤ1-rs1130233

είναι ένα συνώνυμος πολυμορφισμό, δηλαδή έναν πολυμορφισμό, όπου η αλλαγή στη βάση της ακολουθίας του DNA δεν μεταβάλλει το αμινοξύ που κωδικοποιείται λόγω του πλεονασμού του γενετικού κώδικα. Επειδή συνώνυμο SNPs δεν αλλάζουν τη σύνθεση του προϊόντος πρωτεΐνης, που έχουν σε μεγάλο βαθμό θεωρείται ότι ασκούν καμία αισθητή επίδραση στη λειτουργία του γονιδίου ή φαινότυπο. Ωστόσο, οι μελέτες σχετικά με την τεχνητή τοποκατευθυνόμενη μεταλλαξογένεση σιωπηλή των συνώνυμα κωδικόνια σε αρκετά γονίδια υποστηρίζουν την υπόθεση ότι μεταβάλλονται μετάφραση κινητική του mRNA, που προκαλείται από αλλαγμένη μετάφραση κινητική και αναδίπλωση, μπορεί να επηρεάσει την τελική διαμόρφωση πρωτεΐνης [37]. Επιπλέον, Kimchi-Sarfaty και συνεργάτες απέδειξαν ότι η Ρ-γλυκοπρωτεΐνη αναστολείς κυκλοσπορίνη και βεραπαμίλη ήταν λιγότερο αποτελεσματικές έναντι πρωτεϊνών που παρήχθησαν από πολυμορφική απλότυπους που δεν αλλάζουν την αλληλουχία αμινοξέων αλλά επιβραδύνει την κίνηση του ριβοσώματος στις αντίστοιχες περιοχές του mRNA [38] . Αυτές οι αλλαγές μπορεί έτσι να επηρεάσουν την συμμεταφραστική αναδίπλωση οδό, με αποτέλεσμα ένα διαφορετικό τελικό διαμόρφωση και λειτουργία. Αν και δεν μπορούσε να ελεγχθεί αυτή η υπόθεση, λόγω της έλλειψης των μονοκλωνικών αντισωμάτων διαμόρφωση ευαίσθητο για Akt1, προηγούμενες μελέτες σε διάφορους τύπους ιστών έδειξε ότι η

ΑΚΤ1-rs1130233-AA

παραλλαγή συσχετίζεται με χαμηλότερη

ΑΚΤ1