Αφηρημένο

Στόχος

Πραγματοποιήσαμε μια ενημερωμένη μετα- ανάλυσης, χρησιμοποιώντας μια ολοκληρωμένη στρατηγική της λογιστικής παλινδρόμησης και δωρεάν μοντέλο προσέγγισης, να αξιολογήσει με μεγαλύτερη ακρίβεια το ρόλο της παραλλαγής rs4444235 κοντά στην οστών μορφογενετικών πρωτεϊνών-4 (

BMP4

) του γονιδίου της ευαισθησίας σε καρκίνο του παχέος εντέρου ( CRC).

Μέθοδοι

Ένα σύνολο 19 μελετών με 28.770 περιπτώσεις και 28.234 έλεγχοι είχαν συμπεριληφθεί. σύστημα Metagen με λογιστική παλινδρόμηση εφαρμόστηκε για να επιλέξετε την πιο πιθανή γενετικό μοντέλο για rs4444235. Γενικευμένη αναλογία πιθανοτήτων (OR

G) μετρικό χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει μια παγκόσμια δοκιμή της σχέσης μεταξύ rs4444235 και του κινδύνου CRC.

Αποτελέσματα

ανάλυση Metagen πρότεινε το rs4444235 τοποθετηθεί καλύτερα σε ένα μοντέλο πρόσθετης . Κατά την αξιολόγηση του μοντέλου πρόσθετο, παρατηρήθηκε ετερογένεια (

P

= 0.059,

2

= 36,1), και ομαδοποιούνται ανά αλληλόμορφο Ή ήταν 1,08 (95% CI = 1,05 -1.11). Με βάση το free-μοντέλο προσέγγισης, συγκεντρώθηκαν ή

G ήταν 1,09 (95% CI = 01.05 – 01.14) στο πλαίσιο ενός μοντέλου τυχαίου αποτελέσματος. Στρωματοποιημένη αναλύσεις πρότεινε ετερογένεια θα μπορούσε εν μέρει να εξηγηθεί από την εθνικότητα του πληθυσμού, ο σχεδιασμός της μελέτης, πηγές των ελέγχων και το μέγεθος του δείγματος. ανάλυση ευαισθησίας υποστηρίζεται περαιτέρω την ισχυρή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων, δείχνοντας παρόμοια συγκεντρωτικές εκτιμήσεις πριν και μετά τη διαδοχική αφαίρεση κάθε μελέτης.

Συμπεράσματα

Αυτή η μετα-ανάλυση παρέχει μια σταθερή εκτίμηση της θετικής σύνδεσης μεταξύ της rs4444235 και του κινδύνου CRC και την περαιτέρω τονίζει τη σημασία του rs4444235 στην πρόβλεψη του κινδύνου CRC

Παράθεση:. Liu L, Su Q, Li L, Λιν Χ, Gan Υ, Chen S (2014) Η κοινή rs4444235 παραλλαγή κοντά στο

BMP4

προσδίδει γενετική προδιάθεση του καρκίνου του παχέος εντέρου: μια Ενημέρωση μετα-ανάλυση με βάση μια συνολική στατιστική στρατηγική. PLoS ONE 9 (6): e100133. doi: 10.1371 /journal.pone.0100133

Επιμέλεια: Xiaoping Miao, MOE Βασικά Εργαστήριο Περιβάλλοντος και Υγείας, τη Σχολή Δημόσιας Υγείας, Tongji Medical College, Huazhong Πανεπιστήμιο Επιστήμης και Τεχνολογίας, η Κίνα

Ελήφθη: 25 του Ιανουαρίου, 2014? Αποδεκτές: 21 Μάη 2014? Δημοσιεύθηκε: 16 Ιουνίου, 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Πρόγραμμα για Γκουανγκντόνγκ Ίδρυμα Ιατρικής Έρευνας (Grant Νο B2012176? https://www.gdwst.gov.cn/lixiang/), Ίδρυμα Διακεκριμένοι Νέα Ταλέντα στην Τριτοβάθμια Εκπαίδευση της Guangdong (Grant Νο 2012LYM_0082? http: //www.gdhed.edu.cn/main/index.html) και το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Grant Νο 81.302.493? https://isisn.nsfc.gov.cn/egrantweb/). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

καρκίνος του παχέος εντέρου αποτελεί ένα σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας στις αναπτυγμένες χώρες και γίνεται όλο και πιο διαδεδομένη στην Ασία και την Αφρική, με πάνω από 1,2 εκατομμύρια νέες περιπτώσεις σε όλο τον κόσμο κάθε χρόνο [1]. Όπως και άλλες πολύπλοκες ασθένειες, καρκίνο του παχέος εντέρου είναι ένα σύνθετο χαρακτηριστικό οδηγείται από διαφορετικές αιτιολογίες που αφορούν σε πολλαπλούς περιβαλλοντικούς και γενετικούς παράγοντες και τις αλληλεπιδράσεις τους [2]. Αδελφοποίησης και οικογενειακή βασίζεται σε μελέτες που παρείχαν σαφείς ενδείξεις ότι περίπου το 35% όλων των CRC περιπτώσεων έχουν μια γενετική συνιστώσα [2]. Όλων των CRC περιπτώσεων, & lt? 5% μπορεί να εξηγηθεί από ένα συνδυασμό κάποιων βλαστική μεταλλάξεις με μεγάλη διεισδυτικότητα, ενώ οι περισσότεροι «σποραδική» περιπτώσεις οφείλονται σε μεγάλο αριθμό κοινών παραλλαγών με ατομικά μικρές επιπτώσεις [3]

Πρόσφατα, μελέτες συσχέτισης γονιδιώματος-ευρεία (GWAS) έχουν ενοχοποιηθεί για πολλαπλά κοινά πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) σε κληρονομική προδιάθεση για CRC [4], [5]. Το SNP rs4444235 στο χρωμόσωμα 14q22.2, χαρτογραφώντας 9,4 kb ανάντη περιοχή του γονιδίου που κωδικοποιεί μορφογενετική πρωτεΐνη οστού 4 (

ΒΜΡ4)

, ήταν αρχικά αναφέρθηκε από μια μετα-ανάλυση των δεδομένων GWAS να συνδέεται με CRC κινδύνου, με μια συνδυασμένη OR 1,11 (95% CI = 1.08-1.15,

P

= 8.1 × 10

-10) [6]. ΒΜΡ4 είναι ένα σημαντικό μέλος του μονοπατιού σηματοδότησης BMP, η οποία περιλαμβάνει την ανάπτυξη CRC μέσω της ρύθμισης του ορθοκολικού διαφοροποίησης βλαστικών κυττάρων [7]. Αυτό το SNP έχει προταθεί να ενεργεί ως cis-ρυθμιστή των

BMP4

και έτσι ανατίθενται στην CRC κινδύνου [6]. Ωστόσο, οι ακόλουθες μελέτες αναπαραγωγής απέδωσε αντιφατικά αποτελέσματα, εν μέρει λόγω της «κατάρα νικητής» στην αρχική έκθεση [8], «το φαινόμενο Proteus» στα δεδομένα αναπαραγωγής [9], ετερογενείς εθνοτικές πληθυσμού, και ανεπαρκή στατιστική ισχύ, μεταξύ άλλων θεμάτων.

η μετα-ανάλυση, με την ενσωμάτωση δημοσιευμένα στοιχεία, μπορεί να αποτελέσει ένα ισχυρό εργαλείο για να διευκρινιστούν οι ασυνέπειες μεταξύ των επιμέρους μελετών. Δύο μετα-αναλύσεις έχουν διεξαχθεί για να αξιολογηθεί rs4444235 σε CRC. Η μετα-ανάλυση από τους Li et al. [10], μεταξύ των οποίων 19.893 περιπτώσεις και 22.106 ελέγχων, αξιολογείται πολλαπλών γενετικών μοντέλων για την rs4444235, η οποία θα οδηγήσει σε πολλαπλές συγκρίσεις ή προδιαγραφή λανθασμένη λειτουργία, χωρίς εκ των προτέρων βιολογικά στοιχεία. Η άλλη μετα-ανάλυση από Θεοδωράτου et al. [11], συμπεριλαμβανομένων των λιγότερο δείγματα (18.607 περιπτώσεις και 19.576 έλεγχοι), χρησιμοποίησε ένα εκτιμητή μέγιστης πιθανότητας να αποκρυπτογραφήσουν αληθοφανές μοντέλο για το rs4444235. Ωστόσο, σε αυτό το μετα-ανάλυση, δεν υπήρχε ανάλυση υποομάδας αναλάβει. Για να ξεπεραστούν οι παραπάνω ελλείψεις στις προηγούμενες μετα-αναλύσεις, έχουμε ολοκληρωμένη δημοσιευμένα στοιχεία από 28.770 περιπτώσεις και 28.234 έλεγχοι, και εκτέλεσε ένα ενημερωμένο μετα-ανάλυση, χρησιμοποιώντας μια ολοκληρωμένη στατιστική στρατηγική. Η μεθοδολογία της λογιστικής παλινδρόμησης εφαρμόστηκε για την εκτίμηση της πιο πιθανή γενετικό μοντέλο στο σύστημα metagen [12]. Η γενικευμένη αναλογία πιθανοτήτων, που βασίζεται στην ελεύθερη-μοντέλο προσέγγισης, χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει μια παγκόσμια δοκιμή της γενετικής σύνδεσης [13]. Στρωματοποιημένη αναλύσεις περαιτέρω εκτελείται για να διερευνήσει πιθανές πηγές ετερογένειας. Ο κύριος στόχος αυτής της μετα-ανάλυσης ήταν να παράσχει μια πιο ακριβή και αξιόπιστη αξιολόγηση για το ρόλο του rs4444235 πολυμορφισμού σε γενετική προδιάθεση του καρκίνου του παχέος εντέρου.

Υλικά και Μέθοδοι

Στρατηγική Αναζήτηση και ταυτοποίηση των οι σχετικές μελέτες

Αυτή η μετα-ανάλυση διεξήχθησαν σύμφωνα με τα στοιχεία που Προτεινόμενα Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις (PRISMA) δήλωση (Checklist S1) [14]. Γενετικές μελέτες σύνδεσης σχετικά με rs4444235 και του παχέος εντέρου (CRC) Κίνδυνος αναζητήθηκαν στο PubMed /MEDLINE και βάσεις δεδομένων EMBASE μέσω 15η του Οκτωβρίου 2013, με τη χρήση των συνδυασμών των λέξεων-κλειδιών: ( «BMP4» ή «rs4444235» ή «14q22.2» ) και ( «ορθοκολικό καρκίνο» ή «Ο ορθοκολικός neoplasmor» ή «καρκίνο του παχέος εντέρου» ή «καρκίνος του ορθού»). Οι παρόμοιους όρους αναζήτησης χρησιμοποιήθηκε επίσης για τις βάσεις δεδομένων Wanfang DATA και CNKI. Η αναζήτηση αυτή συμπληρώθηκε με αναθεώρηση των καταλόγων αναφοράς για όλες τις σχετικές μελέτες και άρθρα ανασκόπησης. Όλες οι σχετικές εκθέσεις που εντοπίστηκαν περιλαμβάνονται χωρίς περιορισμό γλώσσα

Θα πρέπει να πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης:. (1) είτε case-control ή ένθετη μελέτες ασθενών-μαρτύρων? (2) τον σαφή ορισμό του παχέος περιπτώσεων καρκίνου? (3) μελέτες που αξιολογούν τη σχέση μεταξύ rs4444235 και του κινδύνου CRC? (4) παρέχει επαρκή στοιχεία για να υπολογίσει εκ νέου τις μετρήσεις αποτέλεσμα, που ήταν, οι αριθμοί των γονότυπων στις περιπτώσεις και τους ελέγχους. Οι συγγραφείς ήρθαν σε επαφή μέσω e-mail όταν επιλέξιμες άρθρα αναφερθεί ανεπαρκή στοιχεία. Αν δεν ήταν σε θέση να παράσχουν λεπτομερή στοιχεία, τα εν λόγω άρθρα εξαιρέθηκαν. Οι μελέτες σε ζώα, αξιολογήσεις, περιλήψεις συνεδρίου, άρθρα και επιστολές αποκλείστηκαν. Αν περισσότερες από μία εθνοτική πληθυσμού ήταν σε μία έκθεση, κάθε πληθυσμός θεωρήθηκε ξεχωριστά. Μελέτες επικάλυψη με άλλες μελέτες θα πρέπει να αποκλειστεί, και το ένα με το πιο ολοκληρωθεί πληροφορίες που περιλαμβάνονται. Η πρώτη μελέτη για τη σύνδεση των rs4444235 από Houlston et al. αποκλείστηκε [6], λόγω συμπίπτει με την μελέτη από Tomlinson et al. [5]. Ο τελευταίος επιλέχθηκε λόγω του μεγαλύτερου δείγματος

Data Extraction

Τα δεδομένα εξήχθησαν ανεξάρτητα και εις διπλούν από 2 αναθεωρητές (L. Liu & amp? Ερ Su).. Τα ακόλουθα δεδομένα προέρχονται από κάθε άρθρο, σύμφωνα με ένα σταθερό πρωτόκολλο: του πρώτου συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, το σχεδιασμό τη μελέτη, τη χώρα, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων, του αριθμού των περιπτώσεων και των ελέγχων, η μέση ηλικία των περιπτώσεων, αναλογία των φύλων, το site /τύπος καρκίνο του παχέος εντέρου, τη μέθοδο προσδιορισμού του γονότυπου, ελάσσονα συχνότητα αλληλίου (MAF), και η συχνότητα των γονότυπων στις περιπτώσεις και τους ελέγχους.

Στατιστική Ανάλυση

Hardy-Weinberg ισορροπία σε ελέγχους επανα-αναλύθηκαν χρησιμοποιώντας το goodness- της προσαρμογής χ

2 τεστ (

P

& gt? 0,05). Η μέθοδος αντιστρόφου διακύμανση εφαρμόστηκε για την εκτίμηση της συνενώνονται συχνότητα του αλληλόμορφου κινδύνου (το αλληλόμορφο C) σε διάφορες εθνοτικές πληθυσμούς. Η γενετική επίδραση του rs4444235 στην ευαισθησία CRC εκτιμήθηκε χρησιμοποιώντας τις προσεγγίσεις που περιγράφονται όπως παρακάτω:

σύστημα Metagen έχει παράσχει ένα γενικό πλαίσιο για να αποκρυπτογραφήσει το πιο αληθοφανής γενετικό μοντέλο για τον rs4444235 που αντιμετωπίζονται τα γονότυπους ως ανεξάρτητες μεταβλητές σε ένα λογιστικής παλινδρόμησης βάσει των δύο σταθερών και τυχαίων μοντέλων επιπτώσεις [12]. Σύμφωνα με σταθερό αποτέλεσμα μοντέλο, δύο παράμετροι,

θ

2 και

θ

3 εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας τη λογιστική παλινδρόμηση: logit (

π

ij

) =

α

i

+

θ

2ζ

i2

+

θ

3ζ

i3

, όπου

α

i

ήταν ο δείκτης της μελέτης ειδικών ορισμένου αποτελέσματος, ή

TC /TT = exp (

θ

2

), και OR

CC /TT = exp (

θ

3

). Προκειμένου να αντιπροσωπεύουν ένα πρόσθετο συστατικό της ετερογένειας, ένας τυχαίος-αποτελέσματος λογιστικής παλινδρόμησης πραγματοποιήθηκε χρησιμοποιώντας τη μονάδα GLLAMM στο λογισμικό STATA μέσω εισάγοντας μια μελέτη ειδικών τυχαία συντελεστή: logit (

π

ij

) =

α

i

+ (

θ

2 + ν

i2

)

z

i2

+ (

θ

3 + ν

i3) z

i3

. Η πιο πιθανή γενετικό μοντέλο προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας την ακόλουθη διαδικασία: εάν

θ

2

=

θ

3

= 0, καμία σημαντική γενετική-συσχέτιση προτάθηκε? εάν

θ

2

= 0 και

θ

3

& gt? 0, ένα υπολειπόμενο γενετικό μοντέλο προτάθηκε? εάν

θ

2

=

θ

3 & gt?

0, το κυρίαρχο μοντέλο προτάθηκε? εάν

θ

3

& gt?

θ

2 & gt?

0, συν-κυρίαρχο μοντέλο προτάθηκε? αν 2

θ

2

=

θ

3

, ένα μοντέλο πρόσθετης ήταν πιθανό. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, το γενετικό μοντέλο του rs4444235 ήταν καλύτερα εξοπλισμένο με ένα μοντέλο πρόσθετο. Στη συνέχεια, η ανά-αλληλόμορφο ή του αλληλόμορφου C (προσθετικό μοντέλο) με τα αντίστοιχα 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI) εκτιμήθηκε σε ένα μοντέλο λογιστικής παλινδρόμησης, με την ανάθεση βαθμολογίες των 0, 1 και 2 της ΑΑ, AC και CC γονότυπους, αντίστοιχα. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε με χ του Cochran είναι

2 βασίζεται

Q

δοκιμής και

2

μετρικό. Αν δεν υπήρχε ετερογένεια (δηλαδή, αν το

Q

δοκιμή ήταν σημαντική [

P

& lt? 0,1] ή

2

ήταν λιγότερο από 25%) , ένα μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα χρησιμοποιήθηκε για να συγκεντρώσουν την εκτίμηση? Αλλιώς, εφαρμόστηκε ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας, στρωματοποιημένη αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν, αν είναι εφικτό, σύμφωνα με την εθνικότητα του πληθυσμού (Ασιάτες, Καυκάσιοι, και οι Αφρικανοί), πηγές των ελέγχων (πληθυσμό, και το νοσοκομείο-based), ο σχεδιασμός της μελέτης (GWAS και μελέτη αντιγραφή), και συνολικό μέγεθος του δείγματος (≤2000 και & gt? 2000)

Επιπλέον, η γενικευμένη Ή (OR

G), που βασίζεται σε μια ελεύθερη-μοντέλο προσέγγισης της γενετικής, εισήχθη επίσης σε αυτό το μετα-ανάλυση [13. ]. Το OR

G χρησιμοποιήσει την πλήρη κατανομή γονότυπο να παρέχει μια εκτίμηση της συνολικής σχέσης του γονιδίου-ασθένεια, δεδομένου ότι η μεταλλάξεων φορτίο αντιμετωπίζεται ως μια διαβαθμισμένη έκθεση. Ετερογένεια αξιολογήθηκε επίσης για Ή

G μετρικές και στρωματοποιημένη ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης.

Η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε για να αξιολογηθεί η επίδραση της ενιαίας μελέτης για συγκεντρώνονται εκτιμήσεις. προκατάληψη δημοσίευση ελέγχθηκε με τη δοκιμή παλινδρόμησης του Egger και οικόπεδο χοάνη Begg του. Στατιστικές αναλύσεις διεξήχθησαν σε ORGGASMA, Metan και metagen ενότητες STATA έκδοση λογισμικού 13.0. Ένα

P

αξία των & lt? 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική, εκτός από την εκτίμηση της μεταξύ των μελετών ετερογένεια, όπου εφαρμόστηκε ένα σημαντικό επίπεδο των 0,10

Αποτελέσματα

Η. χαρακτηριστικό του Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

το Σχήμα 1 δείχνει ένα διάγραμμα ροής της διαδικασίας επιλογής σπουδών. Η πλήρης αναζήτηση απέδωσε 56 δυνητικά σχετικές αναφορές. 18 άρθρα προσδιορίστηκαν να είναι αρχικά επιλέξιμη με διαλογή τίτλους και περιλήψεις. Μετά από περαιτέρω λεπτομερή αξιολόγηση, 7 διπλές άρθρα [6], [15], [16], [17], [18], [19], [20] και 3 άρθρα με ανεπαρκή στοιχεία [20], [21], [ ,,,0],22], [23] αποκλείστηκαν. 1 του άρθρου αποκλείστηκε λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος (92 περιπτώσεις και 96 ελέγχους) [24]. 1 μελέτη στο άρθρο από τους Tomlinson et al. αποκλείστηκε λόγω της απόκλισης με την ισορροπία Hardy-Weinberg [5]. Τέλος, ένα σύνολο 7 άρθρων με 19 μελέτες 28.770 περιπτώσεις και 28.234 μάρτυρες συμπεριλήφθηκαν σε αυτή την μετα-ανάλυση [5], [25], [26], [27], [28], [29], [30] . Τα χαρακτηριστικά αυτών των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Μεταξύ των περιλαμβάνονται μελέτες, 15 μελέτες που διεξήχθησαν σε Καυκάσιους, 3 μελέτες σε Ασιάτες, και 1 μελέτη σε Αφρικανούς.

Η

Συγκεντρωτικά συχνότητα του κινδυνεύουν αλληλόμορφων (το C αλληλόμορφο) σε Έλεγχοι Σύμφωνα με Εθνότητα

Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε τόσο σε Καυκάσιους και Ασιάτες. και έτσι το μοντέλο τυχαίας επίδρασης εφαρμόστηκε (όλα

P

& lt? 0,0001,

2

= 82.21 και 92.40, αντίστοιχα). Η συγκεντρωτική συχνότητα του αλληλομόρφου C ήταν 0.463 (95% CI = 0,452 – 0,474) σε Καυκάσιους, παρόμοια με εκείνη του 0,477 (95% CI = 0,423 – 0,532) σε Ασιάτες. Μόνο 1 μελέτη διεξήχθη σε Αφρικανούς, και η συχνότητα του αλληλομόρφου C ήταν 0.334.

Συνολικά μετα-ανάλυση του rs4444235 και του παχέος εντέρου Κίνδυνος

Ο Πίνακας 2 συνοψίζει τα αποτελέσματα του συνόλου των μετα- ανάλυση. Στην ανάλυση metagen, η συγκεντρωτική ή

TC /ΤΤ και OR

CC /ΤΤ ήταν 1,08 (95% CI = 01.03 – 01.12) και 1,18 (95% CI = 1.12 – 1.25), αντίστοιχα, γεγονός που υποδηλώνει ένα πρόσθετο μοντέλο ως το πιο αληθοφανή γενετικό μοντέλο. Στη συνέχεια, το μοντέλο πρόσθετης ύλης για το rs4444235 αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας την παραδοσιακή μέθοδο. Στο μοντέλο πρόσθετο, παρατηρήθηκε ετερογένεια (

P

= 0.059,

2

= 36,1), και επομένως εφαρμόστηκε το μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Η παραλλαγή ήταν σημαντικά σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο CRC, με ομαδοποιημένα ανά αλληλόμορφο OR 1,08 (95% CI = 01.05 – 01.11? Σχήμα 2). Με βάση το free-μοντέλο προσέγγισης, ετερογένεια παρατηρήθηκε επίσης (

P

= 0.063,

2

= 35,6). Σύμφωνα με το μοντέλο τυχαίας επίδρασης, σημαντικό αποτέλεσμα παρήχθη επίσης για τη σύνδεση των rs4444235 και του κινδύνου CRC, με μια συγκεντρωτική ή

G 1,09 (95% CI = 01.05 – 01.14).

Η

Διαστρωμάτωση ανάλυση του rs4444235 και του παχέος εντέρου Κίνδυνος

Όταν εκτελείται στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα του πληθυσμού, σε Καυκάσιους υποομάδα των 15 μελετών, ετερογένεια αφαιρέθηκε, και η σημαντική συσχέτιση του rs4444235 εξακολουθούσε να υφίσταται τόσο για την πρόσθετη μοντέλο και OR

αξιολόγηση G (Πίνακας 2). Ωστόσο, σε Ασιάτες 3 μελέτες, υπήρξε σημαντική ετερογένεια (

P

= 0,040 και 0,041 για το προσθετικό μοντέλο και OR

G, αντίστοιχα), και καμία σημαντική συσχέτιση βρέθηκε.

σύμφωνα με τις πηγές των ελέγχων, στον πληθυσμό με βάση υποομάδα των 13 μελετών, την ανάλυση του μοντέλου πρόσθετης ύλης και OR

G και έδειξε σημαντική συσχέτιση του rs4444235 με CRC χωρίς στοιχεία ετερογένειας, ενώ στο νοσοκομείο που βασίζεται υποομάδα των 8 μελέτες, σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε και καμία σημαντική συσχέτιση αναφέρθηκε.

Όσον αφορά στον σχεδιασμό της μελέτης, υπήρχαν 6 GWAS και 13 μελέτες αναπαραγωγής. Κατά την αξιολόγηση του μοντέλου πρόσθετης ύλης και OR

G μετρικές, και οι δύο υποομάδες έδειξαν τη θετική γενετική συσχέτιση με CRC κίνδυνο, χωρίς στοιχεία ετερογένειας. Είναι ενδιαφέρον, οι συγκεντρώθηκαν εκτιμήσεις της GWAS (αλληλόμορφο ανά-OR = 1,12? Ή

G = 1.14) ήταν ελαφρώς μεγαλύτερες από εκείνες στην υποομάδα των μελετών αναπαραγωγής (ανά αλληλόμορφο OR = 1,06? Ή

G = 1,07 )

Η στρωματοποιημένη ανάλυση πραγματοποιήθηκε επίσης σύμφωνα με το συνολικό μέγεθος του δείγματος (οι αριθμοί των δύο υποθέσεων και ελέγχων), σε 2 υποομάδες: την υποομάδα μεγάλο μέγεθος του δείγματος (συνολικό μέγεθος του δείγματος & gt? 2000) με 22.064 περιπτώσεις και 20876. έλεγχοι και η μικρή ή μέτρια υποομάδα μέγεθος (συνολικό μέγεθος του δείγματος ≤2000) με 6706 περιπτώσεις και 7358 ελέγχους. Τόσο για το μοντέλο και ή πρόσθετο

αναλύει G, ετερογένεια αφαιρέθηκε στην υποομάδα με μεγάλο μέγεθος του δείγματος, ενώ στο μικρό ή μέτριο μέγεθος της υποομάδας, η ετερογένεια υπήρχε ακόμη. Και οι δύο υποομάδες έδειξαν τη σημαντική συσχέτιση μεταξύ του rs4444235 και του κινδύνου CRC.

Ανάλυση Ευαισθησίας και Δημοσίευση Bias Αξιολόγηση

Επειδή παρατηρήθηκε μεταξύ μελετών ετερογένεια σε αυτή την μετα-ανάλυση, έχουμε ακόμη πραγματοποιηθεί ανάλυση ευαισθησίας βάσει το μοντέλο τυχαίων-αποτελέσματος. Για το μοντέλο πρόσθετο, η ανάλυση ευαισθησίας, με τη διαδοχική παραλείποντας κάθε μελέτη, ανέφεραν μια σειρά συγκεντρωμένων OR με 95% CI άνω του 1,00, και τα ενωμένα ΙΑΠ ήταν παρόμοιες πριν και μετά την παράλειψη κάθε μελέτη (Πίνακας 3). Παρόμοια αποτελέσματα προτάθηκαν για Ή

ανάλυση G ότι καμία μελέτη μεταβληθεί σημαντικά την συγκεντρωτική ή

G. Στις δοκιμές του Begg και του Egger του, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για μεροληψία δημοσίευσης τόσο για πρόσθετο μοντέλο και OR

G (όλα

P

τιμές για Begg και δοκιμές Egger του & gt? 0,05).

Συζήτηση

Σήμερα, τα παραδοσιακά μετα-αναλύσεις μελετών γενετικής συσχέτισης που εκτελούνται συνήθως από την κατάρρευση γονότυπους σε δύο κατηγορίες αναλαμβάνοντας διάφορες γενετικές μοντέλα. Ωστόσο, αυτά τα διαφορετικά μοντέλα δεν είναι ανεξάρτητες, και a priori βιολογική αιτιολογία για την επιλογή ενός συγκεκριμένου μοντέλου είναι σπάνια διαθέσιμα [31]. Επιπλέον, η ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων περιπλέκεται από το ένα σύνολο διαφορετικών εκτιμήσεων και δοκιμασίες σημαντικότητας παρέχονται συνήθως. Σε αυτήν την τρέχουσα μετα-ανάλυση των rs4444235 και κίνδυνο ορθοκολικού καρκίνου, χρησιμοποιήσαμε μια ολοκληρωμένη στρατηγική, συμπεριλαμβανομένης της ανάλυσης metagen με βάση λογιστικής παλινδρόμησης και OR

G μετρικούς βασίζεται στην ελεύθερη-μοντέλο προσέγγισης [12], [13], για να ξεπεραστούν τα μειονεκτήματα στην παραδοσιακή μετα-ανάλυση των λανθασμένων προδιαγραφών μοντέλο και πολλαπλές δοκιμές μοντέλο με ένα φουσκωμένο ποσοστό σφάλματος τύπου Ι, και να κάνει την ερμηνεία των σημερινών αποτελεσμάτων ευκολότερη.

σε αυτό το μετα-ανάλυση 19 μελετών ασθενών-μαρτύρων των 28.770 περιπτώσεις και 28.234 έλεγχοι, η ανάλυση metagen ανέφερε ότι η rs4444235 τοποθετηθεί καλύτερα σε ένα μοντέλο πρόσθετο. Η γνώση του μοντέλου καλύτερα προσαρμογής για την rs4444235 μπορεί να είναι σημαντική για τη βελτιστοποίηση της χρήσης αυτού του SNP σε πρόβλεψης κινδύνου ορθοκολικού καρκίνου (CRC). Εκτίμηση μοντέλου πρόσθετο έδειξε ότι CRC κίνδυνος αυξήθηκε κατά 8% ανά επιπλέον αλληλόμορφο C. Βασισμένο σε ελεύθερο-μοντέλο προσέγγισης, η ανάλυση γενικευμένη Ή (OR

G) έδειξε ότι οι περιπτώσεις CRC με υψηλότερες μεταλλάξεων φορτίο από ό, τι τα υγιή άτομα έχουν 9% μεγαλύτερο κίνδυνο για την ευαισθησία CRC. Ανάλυση ευαισθησίας υποστηρίζεται περαιτέρω τα τρέχοντα αποτελέσματα, δείχνοντας παρόμοια ΕΑΠ πριν και μετά από διαδοχικά παραλείποντας μόνο μελέτη. Η θετική συσχέτιση του rs4444235 με CRC κινδύνου που προσδιορίζονται από την παρούσα μετα-ανάλυση ήταν επίσης σύμφωνη με τα ευρήματα των προηγούμενων μετα-αναλύσεις [10], [11].

rs4444235 είναι 9,4 kb από τη θέση έναρξης της μεταγραφής η

BMP4

. Η σηματοδότηση ΒΜΡ έχει ζωτική λειτουργία στη συντήρηση του σηματοδότηση Wnt να αναστέλλουν τη διαφοροποίηση των βλαστικών κυττάρων του παχέος κοντά βάσεις κρύπτη [7]. Αυξημένη έκφραση των μελών της οδού ΒΜΡ θα συγκρατήσει την σηματοδότηση Wnt, στη συνέχεια, ενεργοποιήστε β-κατενίνης και ανεβάζουν την ευαισθησία των κυττάρων σε μεταλλάξεις του όγκου που προκαλούν, και, τελικά, την προώθηση του παχέος καρκινογένεση [7]. Περιέργως, σε μια πρόσφατη μελέτη, δοκιμασία λουσιφεράσης πρότεινε το στοιχείο στο οποίο rs4444235 χάρτες δρα ως αλληλόμορφο-ειδικό ενισχυτή της μεταγραφής [23]. Σε κυτταρικές σειρές CRC αλληλόμορφο-ειδική ανάλυση έκφρασης έδειξε μία σημαντική συσχέτιση της αυξημένης

ΒΜΡ4

έκφραση με το αλληλόμορφο C [23]. Αυτά τα δεδομένα έχουν υποστηρίξει σθεναρά το λειτουργικό ρόλο της rs4444235 στην ανάπτυξη CRC μέσω της δράσης cis ρυθμιστικά επιρροή στο

BMP4

έκφρασης.

Η ετερογένεια αποτελεί ένα διαδεδομένο και δύσκολο πρόβλημα στη μετα-ανάλυση της γενετικής σύνδεσης σπουδές. Δεν αποτελεί έκπληξη, η ετερογένεια υπήρχε σε αυτό το μετα-ανάλυση, και, συνεπώς, τα ευρήματα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Παρ ‘όλα αυτά, στην στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, ετερογένεια απομακρύνθηκε σε Καυκάσιους και σημαντική συσχέτιση του rs4444235 διατηρούνται. Σύμφωνα με τη μελέτη του σχεδιασμού, τόσο σε μελέτες GWAS και την αναπαραγωγή, ετερογένεια αποτελεσματικά μειώθηκε, και του συνεταιρίζεσθαι επίσης υπήρχε. Είναι ενδιαφέρον ότι, η υποομάδα των GWAS απέδωσε μεγαλύτερο συγκεντρωτικά ΕΑΠ από ότι στα δεδομένα αντιγραφή, αναφέροντας «κατάρα του νικητή» που δικαιολογούν την rs4444235 στο GWAS. Σε σχετικά με το μέγεθος του δείγματος, μόνο στην υποομάδα με μεγάλο δείγμα μεγέθους ετερογένεια αφαιρέθηκε, αλλά και οι δύο υποομάδες έδειξαν σημαντική γενετική συσχέτιση. Όταν στρωματοποιημένη από πηγές των ελέγχων, ετερογένεια απομακρύνθηκε σε πληθυσμό με βάση υποομάδα. Τα ευρήματα αυτά προτείνεται η ανομοιογένεια θα μπορούσε εν μέρει να εξηγηθεί από τις διαφορετικές φύσεις της εθνικότητας του πληθυσμού, πηγές έλεγχο, το σχεδιασμό της μελέτης, και το μέγεθος του δείγματος μεταξύ των επιμέρους μελετών. Επιπλέον, καμία μεμονωμένη μελέτη είχε σημαντική επίδραση στις συνολικές εκτιμήσεις της ανάλυσης ευαισθησίας, και δεν υπάρχει μεροληψία δημοσίευσης παρατηρήθηκε σε αυτό το μετα-ανάλυση, γεγονός που υποδηλώνει την ισχυρή σταθερότητα των σημερινών αποτελεσμάτων.

Παρά την ισχύ αυτής της μελέτης χρησιμοποιώντας μια ολοκληρωμένη στατιστική στρατηγική, ορισμένοι περιορισμοί αξίζουν σοβαρή εξέταση. Σε στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, η πλειοψηφία των μελετών που διεξήχθησαν σε Καυκάσιους, μόνο 3 μελέτες και 1 μελέτη εκτιμάται rs4444235 σε Ασιάτες και Αφρικανούς, αντίστοιχα. Καμία σχέση δεν παρατηρήθηκε σε Ασιάτες και Αφρικανούς, ενδεχομένως, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος και η ανεπαρκής δύναμη. Η σχέση του rs4444235 και CRC βάσιμο κίνδυνο περισσότερες μελέτες σε διάφορους πληθυσμούς. Μόνο ένας πολυμορφισμός αξιολογήθηκε σε αυτό το μετα-ανάλυση, και αυτή η μετα-ανάλυση δεν παρέχουν μια συνολική εικόνα των γενετικών παραλλαγών του

BMP4

της ευαισθησίας CRC. Επιπλέον, αλληλεπιδράσεων γονιδίων-περιβάλλοντος είχε παίξει πιο σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση του παχέος εντέρου σε σχέση με τους γενετικούς παράγοντες [32]. Ωστόσο, μόνο μία μελέτη μέχρι στιγμής από Hutter et al. Έχει διερευνηθεί η αλληλεπίδραση του rs4444235 και περιβαλλοντικούς παράγοντες [33], και ως εκ τούτου η αλληλεπίδραση δεν μπορούσε να εκτιμηθεί σε αυτή την μετα-ανάλυση.

Εν κατακλείδι, αυτή η ενημερωμένη μετα-ανάλυση, χρησιμοποιώντας μια ολοκληρωμένη στρατηγική, υποστηρίζει περαιτέρω τη σημαντική ρόλος του rs4444235 σε γενετική ευαισθησία του καρκίνου του παχέος εντέρου. Περαιτέρω λειτουργικές μελέτες πολυμορφισμού που βασίζεται σε ολόκληρο το

BMP4

γονίδιο είναι επιβεβλημένη προκειμένου να επιβεβαιωθούν και να επεκταθούν τα τρέχοντα ευρήματα σε διάφορες εθνοτικές πληθυσμούς.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

Λίστα ελέγχου των προτιμώμενων Αναφορά Τεκμήρια για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα-αναλύσεις δήλωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0100133.s001

(DOC)