Αφηρημένο

Ιστορικό

Συσσωρευμένα στοιχεία δείχνουν ότι Smad4 (DPC4) διαδραματίζει θεμελιώδη ρόλο στην ανάπτυξη και την πρόγνωση των διαφόρων τύπων καρκίνου. Ο στόχος αυτής της μελέτης ήταν να πραγματοποιήσει μια μετα-ανάλυση για να αξιολογηθεί κατά πόσον η απώλεια της χρώσης Smad4 θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως προγνωστικός δείκτης.

Μέθοδοι

Μια περιεκτική μετα-ανάλυση έγινε με τη χρήση μεγάλων χρήσιμη βάσεις δεδομένων για τον προσδιορισμό της σχέσης μεταξύ της ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της Smad4 και την επιβίωση των ασθενών με διάφορους καρκίνους. Χρησιμοποιήσαμε αναλογίες κινδύνου (HR) με διάστημα εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ), ως την εκτίμηση αποτελέσματος για την αξιολόγηση της συσχέτισης της Smad4 με τη συνολική επιβίωση (OS), ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS) ή επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS). Η σχέση μεταξύ των κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών και Smad4 αξιολογήθηκε επίσης χρησιμοποιώντας την αναλογία πιθανοτήτων (OR).

Αποτελέσματα

Ένα σύνολο 7.570 ασθενείς από 26 μελέτες συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν ότι η απώλεια της χρώσης Smad4 ήταν αρνητικός παράγοντας πρόβλεψης του OS με HR 1,97 (95% CI: 1,55 – 2,51? P

ετερογένεια & lt? 0.001) και CSS /RFS (HR = 1,81? 95% CI: 1,30 – 2,54? P

ετερογένεια & lt? 0.001). Επιπλέον, η απώλεια της χρώσης Smad4 ήταν πιο πιθανό να βρεθεί σε παλαιότερα (OR = 1.69, 95% CI: 1,09 – 2,61? P

ετερογένεια = 0,648) του παχέος ασθενείς με καρκίνο με ένα όψιμο στάδιο του όγκου (OR = 2,31, 95 % CI: 1,71 – 3,10? P

ετερογένεια = 0,218) και σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου με λεμφαδένα μετάσταση (OR = 2,11, 95% CI: 1,03 – 4,34? P

ετερογένεια = 0,038)

Συμπέρασμα

με βάση αυτά τα αποτελέσματα, μας μετα-ανάλυση στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η απώλεια της χρώσης Smad4 θα μπορούσε να ενεργήσει ως ένα δυσμενές βιοδείκτη στην πρόγνωση διαφόρων καρκίνων και θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως ένα ισχυρό εργαλείο για μελλοντικές κλινικές δοκιμές.

Παράθεση: Du Υ, Zhou Χ, Huang Ζ, Qiu Τ, Wang J, Zhu W, et al. (2014) Μετα-Ανάλυση της προγνωστική αξία της Smad4 ανοσοϊστοχημεία σε διάφορους καρκίνους. PLoS ONE 9 (10): e110182. doi: 10.1371 /journal.pone.0110182

Επιμέλεια: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Αυστρία

Ελήφθη: 7 Ιούλ 2014? Δεκτές: 7 Σεπτεμβρίου του 2014? Δημοσιεύθηκε: 15 Οκτωβρίου, 2014

Copyright: © 2014 Du et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του χαρτιού

Χρηματοδότηση:. Το έργο αυτό χρηματοδοτήθηκε από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (αριθμός Grant: 81171908 και 81201796) https://www.nsfc.gov.cn/. Ο χρηματοδότης δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Για πολλά χρόνια, ο καρκίνος ήταν η κύρια αιτία θανάτου σε όλο τον κόσμο, καθιστώντας το ένα παγκόσμιο πρόβλημα υγείας [1]. Έχουν αναπτυχθεί Νεότερες διαγνωστικές μεθόδους για την ανίχνευση του καρκίνου με βελτιωμένη ευαισθησία και εξειδίκευση. Ωστόσο, επειδή ο καρκίνος χαρακτηρίζεται από την εισβολή και μετάσταση, τα οποία είναι οι κύριοι παράγοντες που συμβάλλουν στην υψηλή θνησιμότητα, η πρόγνωση του καρκίνου παραμένει φτωχή, με ένα απογοητευτικό ποσοστό πενταετούς επιβίωσης. Πεπτικό όγκους του συστήματος, ιδιαίτερα του στομάχου, του παχέος εντέρου και του καρκίνου του παγκρέατος, είναι κοινές κακοήθειες και είναι η κύρια αιτία των θανάτων από καρκίνο που σχετίζονται με όλο τον κόσμο. Κλινικο-παθολογικών χαρακτηριστικά-για παράδειγμα, το μέγεθος του όγκου και το στάδιο-δεν προβλέπουν πλήρως τα ατομικά κλινικά αποτελέσματα. Έτσι, το μοριακό προγνωστική βιοδείκτες για την πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου, η ανταπόκριση στη θεραπεία, και την επιβίωση ήταν ευρέως διερευνηθεί κατά τη διάρκεια των περασμένων δεκαετιών.

Πρόσφατα, η παρουσία ορισμένων πρωτεϊνών, όπως μεταλλοπρωτεϊνάσης μήτρας 9 (MMP-9 ), C-αντιδρώσα πρωτεΐνη και αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), έχει βρεθεί ότι σχετίζεται με κακή πρόγνωση σε πολλαπλούς καρκίνους [2] – [4]. Μεταξύ αυτών των βιοδεικτών, Smad4 έχει προσελκύσει αυξανόμενη προσοχή της έρευνας. Smad4, ονομάζονται επίσης και DPC4, είναι ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο που αναγνωρίζεται ως κοινός μεσολαβητής ενδοκυτταρική που μπορούν να αλλάξουν μετασχηματισμού β παράγων ανάπτυξης (ΤΟΡ-β) σηματοδότησης για την προώθηση της προόδου του όγκου. Smad4 εξαρτώμενη σηματοδότηση ΤΟΡ-β είναι κοινό κατά την διάρκεια της ανάπτυξης και εξέλιξης του όγκου και μπορούν να διαμορφώσουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, επηρεάζει την κυτταρική κινητικότητα, ρυθμίζουν τη διαδικασία (ΕΜΤ) επιθηλιακά-μεσεγχυματικά μετάπτωσης και επηρεάζουν την ευαισθησία στην κλινική θεραπεία [5] – [7]. Η αδρανοποίηση της Smad4 που προκαλείται από την απελευθέρωση της σηματοδότησης υπεροικογένειας TGF-β είναι καλά εδραιωμένη σε ορισμένες μορφές καρκίνου. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι Smad4 συσχετίστηκε με διείσδυση όγκου, μετάσταση και την πρόγνωση σε διαφορετικές μορφές καρκίνου [8] – [10]. Ωστόσο, το δυναμικό προγνωστική αξία της ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της Smad4 σε διάφορους τύπους καρκίνου είναι ασυνεπής. Για παράδειγμα, σε καρκίνο του παγκρέατος, Milind Javle et al. [11] ανέφερε ότι το επίπεδο έκφρασης της Smad4 δεν συσχετίστηκε με το OS. Ωστόσο, διαπιστώθηκε ότι η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της Smad4 ήταν ανεξάρτητη και σημαντικός προγνωστικός παράγοντας για τη συνολική και ελεύθερη νόσου επιβίωση στη μελέτη των Hua et al. [12]. Όσον αφορά παχέος εντέρου και του γαστρικού καρκίνου, αντιφατικά αποτελέσματα σχετικά με την προγνωστική αξία της Smad4 βρέθηκαν επίσης σε διάφορα άρθρα. Έτσι, χρειάζεται επειγόντως ένα αποτελεσματικό μετα-ανάλυση για να εξερευνήσετε την προγνωστική αξία της Smad4 σε διάφορους καρκίνους. Για τις γνώσεις μας, η μελέτη αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση για να εξερευνήσετε την προγνωστική ρόλο της Smad4 σε διάφορους τύπους καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

αναζήτηση Δημοσίευση και ενσωμάτωση των κριτηρίων

PubMed, EMBASE και ISI Web of Science αναζητήθηκαν να συλλέξει ενδεχομένως σχετικές δημοσιευμένες μελέτες. Ιατρική διάκριση (Mesh) τους όρους που σχετίζονται με την Smad4 (ή DPC4) σε συνδυασμό με τις λέξεις που σχετίζονται με τον καρκίνο (ή όγκου ή νεοπλάσματα ή καρκίνωμα) και τους όρους που σχετίζονται με την πρόγνωση (ή το αποτέλεσμα ή την επιβίωση ή προγνωστικούς) χρησιμοποιήθηκαν για να ανακτήσετε επιλέξιμες μελέτες μέσα Φλεβάρη 2014 . Οι αναφορές του άρθρου και άρθρα ανασκόπησης εξετάστηκαν επίσης να προσδιορίσει πρόσθετα δυνητικά σχετικές μελέτες. Μελέτες θεωρήθηκαν επιλέξιμες εφόσον πληρούν τα ακόλουθα κριτήρια: (α) περιλαμβάνονται ασθενείς με καρκίνο οι οποίοι είχαν παθολογικά επιβεβαιώθηκε? (Β) διερεύνησε τη σχέση μεταξύ του ανοσοϊστοχημική ανίχνευση της Smad4 και τη συνολική επιβίωση (OS) ή ειδική για τον καρκίνο επιβίωση (CSS) ή επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS)? και (γ) δημοσιεύθηκαν ως πλήρες έγγραφο στα αγγλικά. Μελέτες εξαιρέθηκαν με βάση τα ακόλουθα κριτήρια: (α) επιστολές, σχόλια, αναφορές περιστατικών ή εργαστηριακών μελετών? (Β) μελέτες με διπλές δεδομένων ή μια επαναλαμβανόμενη ανάλυση? (Γ) έλλειψη βασικών πληροφοριών για περαιτέρω ανάλυση? και (δ) μη ανθρώπινα έρευνας.

Δεδομένα εξόρυξη

Τα στοιχεία αξιολογήθηκαν και εξάγεται ανεξάρτητα από δύο ερευνητές σύμφωνα με τις οδηγίες του Cochrane Centre ολλανδική προτείνει η μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης σε επιδημιολογία (MOOSE) [13]. Για κάθε μελέτη, οι ακόλουθες πληροφορίες καταγράφηκε: πρώτος συγγραφέας, έτος δημοσίευσης, τη χώρα καταγωγής, εθνικότητας, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων, τον τύπο του καρκίνου, το στάδιο, ακολουθήστε ups και αναλογίες κινδύνου (HR) με διαστήματα τους εμπιστοσύνης 95% (ΠΙ) και

P

αξία. Για τις αποκλίσεις, επετεύχθη συναίνεση για κάθε στοιχείο μεταξύ των συγγραφέων.

Η στατιστική ανάλυση

ώρες με 95% ΚΠ τους που προέρχονται από μελέτες αυτές χρησιμοποιήθηκαν για τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων ώρες. Όταν τα δεδομένα δεν ήταν άμεσα αναφέρθηκαν, μια μαθηματική εκτίμηση εκτελέστηκε με τον υπολογισμό των απαραίτητων στοιχείων σύμφωνα με τις μεθόδους που δημοσιεύτηκαν από Parmer et al. [14]. Ερευνήσαμε την ετερογένεια των συγκεντρωμένων αποτελέσματα με τη χρήση της δοκιμής Q Cochran και την Higgins I-τετραγώνου στατιστική. Αν το αποτέλεσμα του

Q

τεστ αποκάλυψαν

P

ετερογένεια & gt? 0,1 και

2

& lt? 50%, υποδεικνύοντας την απουσία της ετερογένειας, τότε ένα μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) χρησιμοποιήθηκε για να υπολογιστούν οι συνοπτικές Ώρες /ΕΑΠ [15]. Σε αντίθετη περίπτωση, το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) χρησιμοποιήθηκε [16]. Διαστρωμάτωση και μετα-αναλύσεις παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για την ανίχνευση των δυνατοτήτων ετερογένεια μεταξύ των μελετών. οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger είχαν διεξαχθεί για να εξετάσει προκατάληψη δημοσίευση στη βιβλιογραφία, και η P & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA, έκδοση 12.0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA). Όλες οι τιμές P ήταν δύο όψεων.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

Ένα σύνολο από 376 άρθρα εντοπίστηκαν από την αρχική έρευνα. Το Σχήμα 1 δείχνει τη λεπτομερή διαδικασία ελέγχου. Μετά από προσεκτική εξέταση των τίτλων, περιλήψεις, τα στοιχεία και τα βασικά στοιχεία, 26 άρθρα συμπεριλήφθηκαν στην μας μετα-ανάλυση σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης [11], [12], [17] – [40]. Μόνο δύο άρθρα αξιολόγησε την προγνωστική αξία για την RFS, και έξι αξιολόγησε την προγνωστική αξία για CSS. Λαμβάνοντας υπόψη ότι ο αριθμός των μελετών για τους δύο αυτούς δείκτες ήταν μικρός, συνδυάσαμε τα δεδομένα για CSS με RFS. Έτσι, 20 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 4247 ασθενείς και την αξιολόγηση OS και 8 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 3.323 περιπτώσεις για RFS /CSS αναλύθηκαν σε μας μετα-ανάλυση. Όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, το φόντο εθνικότητα των ασθενών ταξινομήθηκε ως Καυκάσιοι ή ασιατικά. Ο αριθμός των ασθενών κυμαίνονταν από 34 έως 1404. Τα ασθενείς διαγνώστηκαν με διάφορα καρκινώματα, μεταξύ των οποίων το πεπτικό όγκοι αντιστοιχούσαν περισσότερα καρκινώματα, ιδιαίτερα του καρκίνου του παγκρέατος (η = 10), ορθοκολικό καρκίνο (n = 7) και γαστρικού καρκίνου (n = 4 ). Και τα υπόλοιπα 5 μελέτες που περιλαμβάνονται άλλους τύπους όγκων.

Η

Κυριότερα αποτελέσματα

Όπως φαίνεται στον Πίνακα 2, βρήκαμε ότι η απώλεια της χρώσης Smad4 προβλέψει μια κακή έκβαση με μία συγκεντρωτική HR 1,97 (95% CI: 1,55 – 2,51? P

ετερογένεια & lt? 0.001) για 20 μελέτες που αξιολογούν OS (Σχήμα 2). Ομοίως, η προγνωστική ρόλος της Smad4-αρνητική έκφραση για την RFS /CSS διερευνήθηκε επίσης με ένα συνδυασμένο HR 1,81 (95% CI: 1,30 – 2,54? P

ετερογένεια & lt? 0.001)

Η

.

Όσον αφορά OS, αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου έδειξαν ότι η απώλεια της χρώσης Smad4 προβλέψει δυσμενή πρόγνωση σε καρκίνωμα του τραχήλου (HR = 3,43, 95% CI: 1,65 – 7,12? P

ετερογένεια = 0.436), καρκίνο του στομάχου (HR = 2.02, 95% CI: 1,44 – 2,83? P

ετερογένεια = 0,197), ορθοκολικό καρκίνο (HR = 3,76, 95% CI: 1,53 – 9,25? P

ετερογένεια & lt? 0.001) και του καρκίνου του παγκρέατος (HR = 1,39 , 95% CI: 1,19 – 1,61? P

ετερογένεια = 0,185). Όταν θεωρήθηκε εθνικότητα, τα αποτελέσματα αποκάλυψαν ότι η αρνητική έκφραση Smad4 που αφορούν κακή OS βρέθηκε τόσο στις ασιατικές υποθέσεις (HR = 2,24, 95% CI: 1,32 – 3,81? P

ετερογένεια & lt? 0.001) και του Καυκάσου πληθυσμούς (HR = 1,82, 95 % CI: 1,39 – 2,37? P

ετερογένεια & lt? 0.001). ανάλυση υποομάδας στρωματοποιημένη από τον αριθμό των συμμετεχόντων (Από μέσος αριθμός των συμμετεχόντων ήταν κοντά στο 200, μελέτες με περισσότερους από 200 συμμετέχοντες είχαν ταξινομηθεί ως «μεγάλο» και μελέτες με λιγότερους από 200 ασθενείς ταξινομήθηκαν ως «μικρή») αποκάλυψε ότι η αδρανοποίηση της Smad4 ήταν συσχετίζεται στενά με κακή OS ανεξάρτητα από τον αριθμό των ασθενών (Large: HR = 1,56, 95% CI: 1,34-1,82? P

ετερογένεια = 0,277? Μικρό: HR = 2,09, 95% CI: 1,42 – 3,06? P

ετερογένεια & lt? 0.001)

Όσον αφορά RFS /CSS, όταν εξετάστηκαν διάφορες εθνότητες, Smad4-αρνητική έκφραση ήταν ένας αρνητικός προγνωστικός δείκτης για Καυκάσιοι ασθενείς (HR = 2,12, 95% CI:. 1,32 – 3,43? P

ετερογένεια & lt? 0.001) από ό, τι για τους Ασιάτες ασθενείς (HR = 1,34, 95% CI: 0,99 – 1,81? P

ετερογένεια = 0.647). Αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου έδειξαν ότι η απώλεια της χρώσης Smad4 σχετίζεται με χειρότερη έκβαση σε καρκίνο του παχέος εντέρου (HR = 2,54, 95% CI: 1,46 – 4,39? P

ετερογένεια & lt? 0.001). Κατά την εκτέλεση υποομάδα αναλύσεις στρωματοποιημένη από τον αριθμό των συμμετεχόντων, βρήκαμε ότι η απενεργοποίηση της Smad4 προβλέψει χειρότερη επιβίωση, ανεξάρτητα από τον αριθμό των συμμετεχόντων (Large: HR = 1,41, 95% CI: 1,19 – 1,67? P

ετερογένεια = 0,353? Μικρές : HR = 2,89, 95% CI:. 1,34 – 6,24? P

ετερογένεια & lt? 0.001)

Η σχέση μεταξύ κλινικών παραμέτρων (αναφέρθηκαν σε περισσότερους από 2 μελέτες) και χρώση Smad4 εξερευνήθηκε σε καρκίνο του στομάχου, καρκίνο του παχέος εντέρου και του καρκίνου του παγκρέατος (Σχήμα 3). Σε γαστρικό καρκίνο, απώλεια της χρώσης Smad4 βρέθηκε να σχετίζεται σημαντικά με το ποσοστό της λεμφαδένα μετάσταση (OR = 2.11, 95% CI: 1,03 – 4,34? P

ετερογένεια = 0.038), αλλά όχι με ιστολογία όγκων (OR = 0,87, 95% CI: 0,45 – 1,69? P

ετερογένεια = 0.037). Όταν καρκίνο του παχέος εντέρου αναλύθηκε, η ηλικία (OR = 1.69, 95% CI: 1,09 – 2,61? P

ετερογένεια = 0,648) και το στάδιο (OR = 2,31, 95% CI: 1,71 – 3,10? P

ετερογένεια = 0,218 ), αλλά όχι το φύλο (OR = 0,85, 95% CI: 0,30 – 2,44? P

ετερογένεια = 0,013) συσχετίστηκαν θετικά με την απώλεια της χρώσης Smad4. Ωστόσο, καμία σημαντική σχέση βρέθηκε μεταξύ Smad4 χρώσης και κλινικές παραμέτρους σε καρκίνο του παγκρέατος, όπως η διαφοροποίηση των όγκων (OR = 0.90, 95% CI: 0,48 – 1,68? P

ετερογένεια = 0,597), λεμφαδένα μετάσταση (OR = 0.40, 95% CI: 0,09 – 1,81? P

ετερογένεια & lt? 0.001) ή το μέγεθος του όγκου (OR = 1,21, 95% CI:. 0,83 – 1,78? P

ετερογένεια = 0,458)

Σε καρκίνο του στομάχου (Α): ιστολογία (αριστερά? διαφοροποιημένη έναντι αδιαφοροποίητο)? λεμφαδένας (δεξιά? απουσιάζει εναντίον παρόν). Σε ορθοκολικό καρκίνο (Β): ηλικία (αριστερά? Παλιά vs. νέους)? φύλο (μέση? αρσενικό εναντίον των γυναικών)? στάδιο ΤΝΜ (δεξιά? προηγμένα εναντίον νωρίς). Σε καρκίνο του παγκρέατος (Γ): διαφοροποίησης (αριστερά? Και /μέτρια εναντίον φτωχών)? λεμφαδένα (μεσαίο? απουσιάζει εναντίον υπάρχει)? . Το μέγεθος του όγκου (δεξιά? Μικρών εναντίον μεγάλο)

Η

Η ετερογένεια

Για να εξερευνήσετε την πιθανή πηγή της ετερογένειας μεταξύ των μελετών, μια μετα-παλινδρόμησης έγινε αυτό που χρησιμοποιείται τις ακόλουθες μεταβλητές: το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου και τον αριθμό των συμμετεχόντων (μεγάλες εναντίον μικρό). Για λειτουργικό σύστημα, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το έτος δημοσίευσης, την εθνικότητα και ο αριθμός των συμμετεχόντων δεν συμβάλλουν στην πηγή της ετερογένειας. τύπος του καρκίνου ήταν μια εξαίρεση (p = 0,003), και αυτή η μεταβλητή θα μπορούσε να εξηγήσει 46,36% της ετερογένειας. Για RFS /CSS, καμία μεταβλητή που περιλαμβάνονται στο μετα-παλινδρόμησης φάνηκε να είναι μια πηγή της ετερογένειας.

Ανάλυση ευαισθησίας

Έχουμε διαδοχικά αφαιρεθεί μελέτες για τη διερεύνηση της επιρροής της ατομικής μελέτης σχετικά με την συγκεντρωτική αποτελέσματα. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 4, συγκεντρώθηκαν HRs βρέθηκαν να είναι σταθερή, γεγονός που υποδηλώνει ότι καμία μεμονωμένη μελέτη επηρέασε σημαντικά τα συγκεντρωτικά αποτελέσματα.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμασία γραμμικής παλινδρόμησης Egger του χρησιμοποιήθηκαν για να εκτιμηθεί προκατάληψη δημοσίευση. οικόπεδο χοάνη Begg για δύο OS (P = 0,05) και RFS /CSS (P = 0,108) δεν αποκάλυψαν προφανή μεροληψία. Περαιτέρω επιβεβαίωση χρησιμοποιώντας τη δοκιμή παλινδρόμησης Egger απέτυχε να βρει αποδείξεις για μια προκατάληψη δημοσίευσης για OS (P = 0,088) και RFS /CSS (P = 0.229). Δεν υπήρχε καμία ένδειξη μιας σημαντικής προκατάληψη δημοσίευση στην μετα-ανάλυση, διότι οι τιμές P δεν & lt ήταν?. 0.05 (Σχήμα 5)

Η

Συζήτηση

Ο καρκίνος αποτελεί μείζονα δημόσια υγεία πρόβλημα σε όλο τον κόσμο και είναι μια σύνθετη διαδικασία που προκύπτει από περιβαλλοντικούς παράγοντες, η γενετική, και τις αλληλεπιδράσεις τους. Λόγω της έλλειψης ενός έγκαιρη διάγνωση και αποτελεσματική θεραπεία για διάφορες μορφές καρκίνου, η πρόγνωση ενός ασθενούς καρκίνου είναι συχνά κακή. Διάφοροι παράγοντες πρόβλεψης όπως στάδιο TNM, οι γενετικοί παράγοντες, και φλεγμονώδεις παράγοντες έχουν ταυτοποιηθεί και να εφαρμόζονται για τον καθορισμό της πρόγνωσης των ασθενών με διάφορα καρκινώματα. Μερικές πρωτεΐνες που θα μπορούσαν να δράσουν ως καταστολείς όγκων ή ογκογονίδια, όπως το ρ53 και EGFR, έχουν επίσης αναφερθεί ότι είναι αποτελεσματική βιοδείκτες για την παροχή μιας πρόγνωση [41] – [43]. Smad4, ένα ογκοκατασταλτικό γονίδιο που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 18q21.1, αναφέρθηκε πρόσφατα να προβλέψει κλινικές εκβάσεις σε ορισμένες μορφές καρκίνου. Ωστόσο, η προγνωστική αξία αυτού του δείκτη σε διάφορους καρκίνους έχει παραμείνει ασαφή. Έτσι, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της προγνωστικής ρόλο της Smad4 σε διάφορες μορφές καρκίνου.

Σε μας μετα-ανάλυση, η οποία περιλαμβάνει 26 μελέτες στις οποίες συμμετείχαν 7570 ασθενείς, είναι ενδιαφέρον να σημειωθεί ότι η απώλεια της χρώσης Smad4 ήταν συνδέονται στενά με χειρότερη πρόγνωση για το OS και CSS /RFS. Αναλύσεις υποομάδων αποκάλυψε ότι η δυσμενής OS με Smad4-αρνητική έκφραση θα μπορούσε να βρεθεί και στις δύο της Ασίας και του Καυκάσου περιπτώσεις. Επιπλέον, η απώλεια της χρώσης Smad4 ήταν μια σημαντική προγνωστικός δείκτης για μια κακή έκβαση σε διαφορετικές μορφές καρκίνου (τραχηλικό καρκίνωμα, ορθοκολικό καρκίνο, γαστρικό καρκίνο και καρκίνο του παγκρέατος), ανεξάρτητα από τον αριθμό των συμμετεχόντων (μικρή ή μεγάλη). Σε σύγκριση με το προηγούμενο μετα-ανάλυση, η παρούσα μελέτη περιλαμβάνει περισσότερες μελέτες και ιδιώτες και ως εκ τούτου θα μπορούσε να παράγει μια πιο ολοκληρωμένη αποτέλεσμα από τη μελέτη της RA et al. [44] που προσδιορίζονται αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF), BCL2, ρ16 και bax αλλά όχι Smad4 η ανοσοϊστοχημική προγνωστικοί δείκτες σε καρκίνο του παγκρέατος. Χειρότερα CSS /RFS με αρνητικό Smad4 θα μπορούσε να βρεθεί σε Καυκάσιους πληθυσμούς, αλλά όχι στις ασιατικές υποθέσεις. Οι αναλύσεις υποομάδων αποκάλυψε ότι δυσμενής CSS /RFS με την απώλεια της χρώσης Smad4 βρέθηκε επίσης σε καρκίνο του παχέος εντέρου, ανεξάρτητα από τον αριθμό των συμμετεχόντων. Μετα-παλινδρόμησης έγινε για να διερευνηθεί η πιθανή πηγή της ετερογένειας, και το είδος του καρκίνου βρέθηκε να εξηγήσει το μεγαλύτερο μέρος της ετερογένειας για μελέτες που αξιολογούν OS σε μας μετα-ανάλυση. Ωστόσο, αυτό το είδος της ετερογένειας είναι δύσκολο να αποκλειστεί επειδή η πρόσληψη επαρκούς ασθενείς με ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου είναι δύσκολη. Οι μελλοντικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων τύπων καρκίνου και μεγαλύτερο αριθμό συμμετεχόντων που απαιτούνται για να εξερευνήσετε την προγνωστική αξία της Smad4 σε συγκεκριμένες μορφές καρκίνου.

Ως μέλος της οικογένειας των Smad, Smad4 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στον παράγοντα β ανάπτυξης μετασχηματισμού (ΤΟΡ-β) οδού σηματοδότησης από την κυτταρική επιφάνεια προς τον πυρήνα. Η ενεργοποίηση των Smad4 κάτω από διαφορετικές συνθήκες μπορεί να οδηγήσουν σε απόπτωση ή διακοπή της ανάπτυξης στη G1 φάση του κυτταρικού, αποκρίσεις που σχετίζονται πρωτίστως με την ανάπτυξη πολλών όγκων [45], [46]. Επιπλέον, η απενεργοποίηση του γονιδίου Smad4 εντός ενός εξελισσόμενου νεοπλάσματος μπορεί έμμεσα να επηρεάσουν την εξωκυττάρια μήτρα για την προώθηση της νεοπλαστικής ανάπτυξης και επηρεάζουν την πρόγνωση. Στη μελέτη μας, η απώλεια της έκφρασης χρώση Smad4 σχετίζεται με δυσμενή αποτελέσματα για τις διάφορες μορφές καρκίνου, ένα εύρημα που ήταν σύμφωνη με τα αποτελέσματα των προηγούμενων μελετών. Έχουμε διερευνηθούν επίσης τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης Smad4 και κλινικο-παθολογικών παραγόντων. Σε γαστρικού καρκίνου, οι ασθενείς με Smad4-nagative έκφρασης είχαν υψηλά ποσοστά συμμετοχής των λεμφαδένων. Ήταν ενδιαφέρον να προσδιοριστεί ότι η απενεργοποίηση του Smad4 σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν πιο πιθανό να βρεθεί σε παλαιότερα πληθυσμούς και σε ασθενείς με ένα μεταγενέστερο στάδιο του όγκου. Ωστόσο, σε καρκίνο του παγκρέατος, καμία εμφανής σχέση βρέθηκε μεταξύ χρώση Smad4 και κλινικές παραμέτρους. Τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να υποδηλώνουν ότι η ακριβής βιολογία ή ο μηχανισμός της Smad4 είναι πιθανό διαφορετική για αποκλίνουσες τύπους όγκων. Έτσι, οι περισσότερες μελέτες που περιλαμβάνουν περισσότερους τύπους καρκίνου που απαιτούνται για να αξιολογηθεί η συσχέτιση των κλινικών παραμέτρων και Smad4 και να εξερευνήσετε τους κατάλληλους μηχανισμούς στο μέλλον.

υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί σχετικά με αυτό το μετα-ανάλυση. Πρώτον, οι περισσότεροι από τους εγγράφονται μελέτες ήταν αναδρομικές, καθιστώντας τα πιο ευπαθή σε κάποια προκατάληψη. Δεύτερον, όλες οι συμπεριλαμβάνονται μελέτες μέτρησαν την έκφραση Smad4 με ανοσοϊστοχημεία. Πολλοί παράγοντες, όπως το πρωτογενές αντίσωμα και συγκέντρωση του αντισώματος, μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα. Ωστόσο, ήταν αδύνατο να εκτελέσει μια ανάλυση υποομάδας να διερευνηθεί η πιθανή επίδραση της τεχνικής στον συνδυασμένο αποτέλεσμα. Τρίτον, η ετερογένεια μεταξύ των μελετών ανάλογα με τον τύπο του καρκίνου ήταν σχετικά μεγάλη σε μας μετα-ανάλυση. Πολλοί άλλοι παράγοντες μπορεί επίσης να συμβάλει στην ετερογένεια. Ωστόσο, λόγω της έλλειψης επαρκών πληροφοριών, η ανάλυση μας ήταν περιορισμένη. Οι περισσότερες σχετικές αναλύσεις που απαιτούνται στο μέλλον. Επιπλέον, παρόλο που προσπαθήσαμε να προσδιορίσει όσες σχετικές μελέτες είναι δυνατόν, περιορισμένη βάσεις ερευνήθηκαν, το οποίο θα μπορούσε να μειώσει την πειστική δύναμη του συγκεντρωμένων εκτίμηση σε κάποιο βαθμό.

Εν ολίγοις, αυτή η μελέτη έδειξε ότι η απώλεια της χρώσης Smad4 ήταν ένα φτωχό μέσο πρόβλεψης για την επιβίωση σε ασθενείς με διάφορους καρκίνους. Για την καλύτερη αξιοποίηση των Smad4 και να εφαρμόσει τη δυνατότητα προγνωστικός παράγοντας κλινικώς, οι συμπληρωματικές μελέτες που απαιτούνται για να παρέχουν μια πιο λεπτομερή εικόνα της κλινικής σημασίας και βιολογικό μηχανισμό της Smad4.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0110182.s001

(DOC)