Αφηρημένο

Ιστορικό

Πρόσφατα επιδημιολογικά στοιχεία δείχνουν ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ της χολολιθίασης ή χολοκυστεκτομή και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος, αλλά τα αποτελέσματα είναι ασυνεπής. Σας παρουσιάζουμε μια μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης για να εξερευνήσετε αυτή τη συσχέτιση.

Μέθοδοι

συγκεκριμένων μελετών από μια αναζήτηση βιβλιογραφίας PubMed, EMBASE, Cochrane Κεντρικό Μητρώο ελεγχόμενες μελέτες, και σχετικές πρακτικά συνεδρίων έως τον Μάρτιο του 2014. Ένα μοντέλο τυχαίων δράσεων χρησιμοποιήθηκε για τη δημιουργία συγκεντρωτικά πολυπαραγοντική προσαρμοσμένο αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Μεταξύ μελέτη ετερογένεια αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας Q στατιστική και το

2.

Η

Αποτελέσματα

(μελέτες πέντε-μαρτύρων και 10 κοόρτη) Δεκαπέντε μελέτες ήταν Cochran του περιλαμβάνεται στην παρούσα ανάλυση. Υπήρχαν 4.487.662 άτομα συνολικά, 17.945 διαγνώσεις του καρκίνου του ήπατος, 328.420 εκτίθενται σε πέτρες στη χολή, και 884.507 εκτίθενται σε χολοκυστεκτομή. Συγκεντρωτικά αποτελέσματα έδειξαν σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του ήπατος σε ασθενείς με ιστορικό χολολιθίασης (OR = 2,54? 95% CI, 1,71 – 3,79?

n

= 11 μελέτες), καθώς και χολοκυστεκτομή (OR = 1,62 ? 95% CI, 01.29 – 02.02?

n

= 12 μελέτες), αλλά υπήρχε μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Οι εκτιμήσεις επιπτώσεων δεν διέφεραν σημαντικά όταν στρωματοποιημένη ανά φύλο, το σχεδιασμό τη μελέτη, την περιοχή μελέτης, και η ποιότητα της μελέτης. Η πολυπαραγοντική ανάλυση μετα-παλινδρόμησης πρότεινε ότι η περιοχή μελέτης και την ποιότητα της μελέτης φάνηκε να εξηγήσει την ετερογένεια που παρατηρείται στην ανάλυση χολοκυστεκτομή.

Συμπεράσματα

Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι τα άτομα με ιστορικό χολολιθίασης και χολοκυστεκτομή μπορεί έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος

Παράθεση:. Liu Υ, Ο Υ, Li Τ, Xie L, Wang J, Qin Χ, et al. (2014) Κίνδυνος Δημοτικής ήπατος καρκίνου που συνδέεται με πέτρες στη χολή και Χολοκυστεκτομή: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (10): e109733. doi: 10.1371 /journal.pone.0109733

Επιμέλεια: Balraj Mittal, Sanjay Gandhi Ιατρικό Ινστιτούτο, Ινδία

Ελήφθη: 10η Απριλίου του 2014? Αποδεκτές: 9 Σεπτεμβρίου 2014? Δημοσιεύθηκε: 7 Οκτωβρίου 2014

Copyright: © 2014 Liu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Δεδομένα Διαθεσιμότητα:. Η συγγραφείς επιβεβαιώνουν ότι όλα τα δεδομένα που διέπουν τα ευρήματα είναι πλήρως διαθέσιμα χωρίς περιορισμούς. Όλα τα σχετικά δεδομένα είναι εντός του Υποστηρίζοντας αρχεία πληροφοριών του χαρτιού και

Χρηματοδότηση:. Οι συγγραφείς δεν έχουν καμία υποστήριξη ή χρηματοδότηση για να αναφέρετε

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.

Εισαγωγή

πρωτοπαθή καρκίνο του ήπατος περιλαμβάνει κυρίως ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC), η οποία προέρχεται από τα κύτταρα του ήπατος και ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκίνωμα (ΔΠΔ), το οποίο προκύπτει από την ενδοηπατική χοληδόχου πόρου [1]. Η παγκόσμια επιβάρυνση του πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος για το 2012 εκτιμάται σε 782.000 νέες περιπτώσεις καρκίνου του [2]. Είναι κατατάσσεται ως η πέμπτη πιο κοινή μορφή καρκίνου περιστατικό στους άνδρες και η ένατη στις γυναίκες [2]. Λόγω της κακής πρόγνωσης του, είναι η δεύτερη συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο σε όλο τον κόσμο [2]. Τα παραπάνω στοιχεία υπογραμμίζουν τη σημασία της καλύτερης κατανόησης των παραγόντων κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου του ήπατος. Ωστόσο, η αιτιολογία της νόσου παραμένει σε μεγάλο βαθμό ασαφείς, εκτός από τις γνωστές σχέσεις με ηπατίτιδα Β ή C λοίμωξη από τον ιό, το αλκοόλ, τις αφλατοξίνες, κίρρωση του ήπατος, και διαβήτη [3], [4].

Έχει υποτεθεί ότι χολόλιθοι (δηλαδή, χολολιθίαση) και χολοκυστεκτομή σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο πολλών μορφών καρκίνου, ειδικά ο κίνδυνος καρκίνου του ορθού [5], παγκρεατικό καρκίνο [6], και του παχέος εντέρου [7], [8]. Οι χολόλιθοι είναι γνωστό ότι επάγουν χολική φλεγμονή, και χολοκυστεκτομή τυπικά ακολουθείται από διαστολή των κοινών αγωγών χολής και αυξημένη πίεση του χοληδόχου πόρου, η οποία οδηγεί επίσης σε χρόνια φλεγμονή [9]. Η σχέση μεταξύ της χρόνιας φλεγμονής και του καρκίνου είναι καθιερωμένη [10]. Έχει επίσης προταθεί ότι χολόλιθοι και αποτέλεσμα χολοκυστεκτομή στη συσσώρευση της χολής και δευτερογενή χολικά οξέα, ιδίως, δεοξυχολικό οξύ [11] – [15], και ότι τα χολικά οξέα μπορούν να δράσουν ως καρκινογόνα [16]

Πολλές επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ χολόλιθων, χολοκυστεκτομή, και καρκίνο του ήπατος [17] – [31]. Ωστόσο, τα υπάρχοντα αποτελέσματα είναι αμφιλεγόμενα. Οι περισσότερες μελέτες έχουν αναφέρει μια θετική σχέση μεταξύ χολόλιθων και καρκίνο του ήπατος [17] – [19], [21], [22], [24], [26], [27], [29], [30], αλλά ένα απέτυχαν να επιδείξουν σημαντική συσχέτιση [23]. Όσον αφορά την χολοκυστεκτομή, αρκετές μελέτες έδειξαν κάποια σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου του ήπατος [18], [20], [24], [25], [27], [28], [31], ενώ άλλοι έδειξαν μια μη σημαντική δυσμενή επίδραση [17], [19], [21], [26], [29].

Όχι μετα-ανάλυση έχει ήδη δημοσιευθεί σχετικά με τη σχέση μεταξύ των χολολίθων ή χολοκυστεκτομή και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος. Ο στόχος αυτής της λεπτομερούς μετα-ανάλυσης ήταν να συνοψίσει τη συσχέτιση μεταξύ χολοκυστεκτομή, πέτρες στη χολή, και τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του ήπατος σε μελέτες παρατήρησης. Η καλύτερη κατανόηση αυτών των σχέσεων μπορεί να τονίσει την ανάγκη να εξετάσει το ενδεχόμενο πρόσθετων μεθόδων παρέμβασης σε αυτόν τον τομέα.

Μέθοδοι

Αυτή η μελέτη είναι σύμφωνη με τις κατευθυντήριες γραμμές των στοιχείων PRISMA (Preferred Πληροφόρησης για συστηματικές ανασκοπήσεις και μετα -Analyses) λίστα ελέγχου και διάγραμμα ροής [32] (Λίστα ελέγχου S1).

πηγές δεδομένων και στρατηγική αναζήτησης

Ψάξαμε PubMed, EMBASE και Cochrane Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες (ΚΕΝΤΡΙΚΗ) στο Cochrane Library για όλα τα σχετικά άρθρα σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος σε ασθενείς με ιστορικό χολολιθίασης ή χολοκυστεκτομή. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε σε κάθε βάση δεδομένων από το χρόνο της σύστασής μέχρι 12 του Μάρτη του 2014 από δύο ανεξάρτητους ερευνητές (Υ.ί. και S.L.). Ιατρικές θέμα κλάση όροι και οι λέξεις-κλειδιά που χρησιμοποιούνται για την αναζήτηση περιλαμβάνονται «χολοκυστεκτομή», «χειρουργική χοληδόχου κύστης», «χολόλιθους», «χολολίθων», «χολολιθίαση», «cholecystolithiasis», «choledocholithiasis» σε συνδυασμό με «HCC», «ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα», «καρκίνο του ήπατος», «όγκους του ήπατος», «νεοπλάσματα του ήπατος», «ηπατικό καρκίνωμα». Δεν επιβλήθηκαν γλώσσα περιορισμούς. Εξετάσαμε επίσης τις περιλήψεις που υποβάλλονται σε μεγάλες γαστρεντερολογία και ηπατολογίας συνέδρια (ετήσια συνάντηση του

Αμερικανικό Κολλέγιο Γαστρεντερολογίας

,

Αμερικανική Ένωση για τη Μελέτη των Νοσημάτων του Ήπατος

,

Digestive Diseases Εβδομάδα

?

Παγκόσμιο Συνέδριο της Διεθνούς

του ήπατος και των χοληφόρων Pancreato-Association) μεταξύ 2009 και 2013. Οι κατάλογοι αναφοράς σε όλες τις εντοπίστηκαν άρθρα ελέγχθηκαν για περαιτέρω σχετικά άρθρα

Τα κριτήρια επιλεξιμότητας και τη μελέτη. επιλογή

οι μελέτες που εξετάζονται στην παρούσα μετα-ανάλυση πληρούνται όλα τα ακόλουθα κριτήρια ένταξης: (1) κοόρτη ή έλεγχο περιπτώσεων? (2) εστίαση της μελέτης ήταν μια ιστορία χολολίθων ή χολοκυστεκτομή? (3) τελικό σημείο ήταν η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ήπατος? (4) παρέχεται πολυπαραγοντική προσαρμοσμένο σχετικούς κινδύνους, με τα αντίστοιχα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (ΚΠ) για συμβάντα που σχετίζονται με πέτρες στη χολή ή χολοκυστεκτομή εναντίον τους ελέγχους, τουλάχιστον προσαρμοσμένο για τρία από τα οκτώ παράγοντες (ηπατίτιδα Β ή λοίμωξη από τον ιό C, το κάπνισμα, το αλκοόλ, κίρρωση, ο διαβήτης, ο δείκτης μάζας σώματος, η ηλικία, το φύλο). Πρωτοβάθμια κριτήρια αποκλεισμού ήταν συγχρονικές μελέτες, βιβλιογραφικές ανασκοπήσεις, σχόλια, άρθρα, και αναφορές περιστατικών. Μελέτες έχουν επίσης αποκλειστεί όπου ρυθμίζεται σε σχέση τους κινδύνους και /ή ΠΙ δεν είχε προβλεφθεί, ή δεν πληρούν τα κριτήρια ένταξης. Όταν υπήρχαν πολλαπλές μελέτες του ίδιου πληθυσμού, περιλήφθηκε μόνο δεδομένα από την πιο πρόσφατη περιεκτική έκθεση. Δύο συγγραφείς (Υ.ί. και Υ.Η.) αξιολογείται ανεξάρτητα όλα τα αρχεία από τον τίτλο και την περίληψη και στη συνέχεια ανακτώνται και να αξιολογούνται, αναλυτικά, το πλήρες κείμενο των οποιωνδήποτε πιθανών σχετικών άρθρων με τα παραπάνω κριτήρια επιλεξιμότητας. Οι διαφωνίες σχετικά με την επιλεξιμότητα επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης και με αναφορά την αρχική έκθεση.

Δεδομένα αφαίρεσης και της ποιότητας

αξιολόγηση

Τα δεδομένα ανεξάρτητα αντλείται σε μια τυποποιημένη μορφή από δύο ερευνητές (ΤΧ και L. Χ). Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω συναίνεσης, παραπέμποντας στο αρχικό άρθρο. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: πρώτο συγγραφέα όνομα, έτος δημοσίευσης, η χώρα του υπό μελέτη πληθυσμού, η μέση ηλικία, η διάρκεια της μελέτης, ο αριθμός των ασθενών με χολολιθίαση ή χολοκυστεκτομή μελετήθηκαν, ο αριθμός των περιπτώσεων περιστατικό καρκίνου του ήπατος, παράγοντες προσαρμογής, και πολυπαραγοντική αναπροσαρμοσμένες εκτιμήσεις του σχετικού κινδύνου και 95% ΚΠ τους (σχετικός κίνδυνος [RR] για τις μελέτες κοόρτης, αναλογίες πιθανοτήτων [OR] για μελέτες ασθενών-μαρτύρων, ή τυποποιημένα ποσοστά εμφάνισης [SIR] για μελέτες που συγκρίνουν τα ποσοστά που παρατηρούνται με τις αναμενόμενες περιπτώσεις). Επειδή η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ήπατος είναι χαμηλή (≤10%) και οι εκτιμώμενες επιπτώσεις είναι μικρές, αναλογίες πιθανοτήτων (OR) μπορεί να θεωρηθεί πλησίον προσεγγίσεις των δεικτών κινδύνου [33].

Η μεθοδολογική ποιότητα των ασθενών-μαρτύρων και μελέτες κοόρτης αρχικά αξιολογήθηκε ανεξάρτητα από δύο συγγραφείς, χρησιμοποιώντας την κλίμακα Newcastle-Ottawa (NOS) [34] (XQ και SL). Οι διαφωνίες επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης με ένα πρόσθετο κριτή (J.), ο οποίος ήταν εντελώς τυφλωμένοι με τη μελέτη μέχρι να επιτευχθεί συναίνεση. Μελέτες παρατήρησης βαθμολογήθηκαν σε τρεις κατηγορίες και κατανέμονται κατ ‘ανώτατο όριο των 9 σημεία: η επιλογή (μέχρι 4 βαθμοί), η συγκρισιμότητα (μέχρι 2 βαθμοί), και το αποτέλεσμα (μέχρι 3 βαθμοί). Η συνολική ποιότητα της μελέτης ήταν αυθαίρετα ορίζεται ως κακή (0-3), δίκαιη (σκορ 4-6), ή καλό (σκορ 7-9).

Αποτελέσματα αξιολογούνται

Η κύρια ανάλυση επικεντρώθηκε στην αξιολόγηση του κινδύνου του καρκίνου του ήπατος σε ασθενείς με ιστορικό χολολιθίασης, και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ήπατος σε ασθενείς με ιστορικό χολοκυστεκτομής. Επιπλέον, με βάση τις διαθέσιμες πληροφορίες από μεμονωμένες μελέτες, αξιολογήσαμε το φύλο διαφορές στις εκτιμήσεις κινδύνου.

σύνθεση δεδομένων και στατιστική ανάλυση

Χρησιμοποιήσαμε το μοντέλο τυχαίων δράσεων που περιγράφονται από Dersimonian και Laird [ ,,,0],35] για τον υπολογισμό περίληψη ΕΑΠ και 95% ΠΙ. Ετερογένεια δοκιμάστηκε για πρώτη φορά με δοκιμή Q Cochran, καθώς και ένα

P

-τιμή & lt? 0.10 θεωρήθηκε υποδηλώνουν σημαντική ετερογένεια [36]. Για να εκτιμηθεί το ποσοστό των συνολικών διαφορές μεταξύ των μελετών που επρόκειτο να μελετήσει τους παράγοντες που συνδέονται όχι τυχαία, το

2

στατιστική υπολογίστηκε [37]. Ένα

2

λιγότερο από το 30% θεωρήθηκε ως χαμηλή, το 30% -60% ως μέτρια, το 60% -75% ως σημαντική, και περισσότερο από το 75% ως σημαντική [38].

για να διερευνήσουν τις πηγές ετερογένειας μεταξύ των συνδυασμένων μελετών, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις υποομάδων με βάση το σχεδιασμό της μελέτης (case-control vs. ομάδα), τη θέση της μελέτης (Ασίας, της Ευρώπης και των ΗΠΑ), και η ποιότητα της μελέτης (καλή vs. δίκαιη, και κακή). Επιπλέον, μια περιορισμένη μέγιστη τυχαίων δράσεων ανάλυση μετα-παλινδρόμησης πιθανότητα με βάση διεξήχθη για να αξιολογηθεί η ετερογένεια που σχετίζονται με τους προαναφερθέντες παράγοντες [39].

Οι αναλύσεις ευαισθησίας διεξήχθησαν για να αξιολογηθεί η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων με διαδοχική παράλειψη από μεμονωμένες μελέτες [40]. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε γραφικά χρησιμοποιώντας ένα οικόπεδο χωνί και ποσοτικά χρησιμοποιώντας δοκιμές ασυμμετρία παλινδρόμησης Egger του [41]. Ένα 2-tailed

P

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική για όλες τις αναλύσεις, εκτός για τη δοκιμή Q του Cochran του. Όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση STATA, έκδοση 12.0 (StataCorp, College Station, TX, USA).

Αποτελέσματα

επιλογή Μελέτη, χαρακτηριστικά της μελέτης, και την ποιότητα

Εικ. 1 συνοψίζει τη διαδικασία της ταυτοποίησης της μελέτης, του αποκλεισμού και ένταξης. Πίνακας S1 εμφανίζει τη λίστα των αποκλεισμένων μελέτες από την πλήρη ανασκόπηση μελετών κείμενο. Τουλάχιστον 15 μελέτες πληρούσαν όλα τα κριτήρια ένταξης και συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση [17] – [31]. Δεκατέσσερις άρθρα που δημοσιεύονται στο σύνολό τους [17], [18], [20] – [31], και ο ένας ήταν σε αφηρημένη μορφή [19]. Υπήρχαν πέντε μελέτες ελέγχου περίπτωση [18], [22], [23], [26], [27] και 10 μελέτες κοόρτης [17], [19] – [21], [24], [25], [ ,,,0],28] – [31]. Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της μελέτης που περιγράφεται στον Πίνακα 1. Συμπεριλαμβάνεται άρθρα δημοσιεύτηκαν κατά την περίοδο 1993-2014. Υπήρχε ένα συνολικό πληθυσμό της μελέτης των 4.487.662 άτομα, 17.945 εκ των οποίων είχαν διαγνωστεί με καρκίνο του ήπατος, με 328.420 εκτίθενται σε πέτρες στη χολή και 884.507 εκτίθενται σε χολοκυστεκτομή. Η πλειοψηφία των μελετών (

n

= 8) διεξήχθησαν σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς [23] – [26], [28] – [31]. Τρεις μελέτες διεξήχθησαν σε έναν αμερικανικό πληθυσμό της Βόρειας [18], [19], [27], και τέσσερις μελέτες διεξήχθησαν σε ένα ασιατικό πληθυσμό [17], [20] – [22]. Δεκατρείς μελέτες βασίστηκαν πληθυσμού [17] – [22], [24] – [27], [29] – [31], και δύο βασίστηκαν νοσοκομείο [23], [28]. Από τις μελέτες που περιλαμβάνονται, 11 ανέφεραν σύνδεσης μεταξύ χολόλιθους και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος [17] – [19], [21] – [24], [26], [27], [29], [30]. Δώδεκα μελέτες ανέφεραν σύνδεσης μεταξύ χολοκυστεκτομή και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ήπατος [17] – [21], [24] -. [29], [31]

Η

Ο Πίνακας 1 συνοψίζει το μεθοδολογικό τα ποιότητα όλων των μελετών, καθώς και πρόσθετα στοιχεία που δίνονται στον πίνακα S2. Σύμφωνα με την κλίμακα του Newcastle-Οτάβα, οι περισσότερες μελέτες ήταν δίκαιη (κλίμακα 4-6), να είναι καλής (κλίμακα 7-9) ποιότητας, εκτός από την αφηρημένη προσδιορίζονται από τα πρακτικά του συνεδρίου [19].

Κίνδυνος χολόλιθοι στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ήπατος

μελέτες Έντεκα [17] – [19], [21] – [24], [26], [27], [29], [30] ανέφεραν 7453 καρκίνο του ήπατος εκδηλώσεις σε 328.420 ασθενείς με χολόλιθους. Οι πολυπαραγοντική προσαρμοσμένο ΕΑΠ για το περιστατικό καρκίνου του ήπατος με πέτρες στη χολή εναντίον τους ελέγχους για κάθε μελέτη και όλες τις μελέτες που συνδυάστηκαν παρουσιάζονται στο Σχ. 2. Η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ήπατος αυξήθηκε σε ασθενείς με χολόλιθους, με ένα OR 2,54 (95% CI, 1,71 – 3,79), αλλά με σημαντική ανομοιογένεια (

2

= 97,8%?

P

& lt?. 0.001)

η

Μερικές μελέτες [17], [22], [24] που προβλέπονται ξεχωριστές εκτιμήσεις των ΙΑΠ για καρκίνο του ήπατος σε ασθενείς με αρσενικά και θηλυκά χολολίθων. Ο αυξημένος κίνδυνος καρκίνου του ήπατος σε ασθενείς με χολόλιθους παρατηρήθηκε στα θηλυκά (τρεις μελέτες? Προσαρμογή OR, 3,29? 95% CI, 1,02 – 10,62), καθώς και σε άνδρες (τρεις μελέτες? Προσαρμογή OR, 2,84? 95% CI, 1,44 – 5,61), με σημαντικές ενδείξεις ετερογένειας σε δύο υποομάδες (Πίνακας 2).

Η

στη συνέχεια, διενεργήθηκε περαιτέρω υποομάδα μετα-ανάλυση, σύμφωνα με τη μελέτη το σχεδιασμό, τη θέση της μελέτης, και η ποιότητα της μελέτης (Πίνακας 2) . Δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην περίληψη των ΕΑΠ βρέθηκαν μεταξύ των μελετών ασθενών-μαρτύρων και ομάδα, καλή και δίκαιη /μελέτες κακής ποιότητας, καθώς και μελέτες που διεξήχθησαν στην Ασία και τη Δυτική χώρα. Όλες αυτές οι αναλύσεις ήταν με μεγάλη ετερογένεια.

Πραγματοποιήσαμε επίσης ανάλυση της μετα-παλινδρόμησης για τη διερεύνηση των επιπτώσεων των ετερογενών παραγόντων στις ή εκτιμήσεις. Ο σχεδιασμός της μελέτης, την τοποθεσία μελέτη, και την ποιότητα μελέτη επιλέχθηκαν ως οι δυνητικές ετερογενείς παράγοντες. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση μετα-παλινδρόμησης, κανένας από αυτούς τους παράγοντες ήταν σημαντικά (

P

= 0,200 για το σχεδιασμό της μελέτης?

P

= 0,892 για τη θέση μελέτη?

P

= 0,905 για την ποιότητα της μελέτης). Η ανάλυση μετα-παλινδρόμησης έδειξε ότι ο σχεδιασμός της μελέτης, τη θέση της μελέτης, και η ποιότητα της μελέτης μπορεί να μην είναι σημαντικές πηγές συμβάλλουν στην ετερογένεια που παρουσιάζονται στις συνολικές αναλύσεις.

Δεν παρατηρήσαμε καμία απόδειξη υπερβολικά μεγάλη επιρροή μελέτες σε αναλύσεις ευαισθησίας βασίζονται σε επανειλημμένα τον υπολογισμό των συγκεντρωμένων ΕΑΠ, παραλείποντας μία μελέτη σε έναν χρόνο. Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ κυμάνθηκαν από 2,13 (1,68 – 2,70), όταν η μελέτη από Welzel et al. [27] αποκλείστηκε, στο 2,75 (1,81 – 4,16), όταν η μελέτη από Tavani et al. [23] αποκλείστηκε.

Κατά την εκτίμηση προκατάληψη δημοσίευση, η ανεστραμμένη οικόπεδο χοάνη φάνηκε να είναι συμμετρική (Εικ. 3Α). Η

P

αξία για τη δοκιμή Egger ήταν 0,847, γεγονός που υποδηλώνει μια πολύ μικρή πιθανότητα σφάλματος δημοσίευσης

Ένα οικόπεδο Χωνί για μελέτες που αξιολογούν τη σχέση μεταξύ της χολολιθίασης και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ήπατος.? Β οικόπεδο Χωνί για μελέτες που αξιολογούν τη σχέση μεταξύ χολοκυστεκτομή και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ήπατος

Η

Κίνδυνος χολοκυστεκτομής στη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του ήπατος

Δώδεκα επιλέξιμες μελέτες [17] – [21]., [24] – [29], [31] συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση του πιθανού ρόλου του χολοκυστεκτομή στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος. Αυτές περιλάμβαναν 884.507 ασθενείς με ιστορικό χολοκυστεκτομής και 3.687 εκδηλώσεις του ήπατος έκβαση του καρκίνου. Μετα-ανάλυση αυτών των 12 μελέτες έδειξαν ότι σε σύγκριση με τα άτομα χωρίς ιστορικό χολοκυστεκτομής, εκείνοι που είχαν χοληδόχο κύστη τους αφαιρεθεί είχαν 62% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος (OR = 1,62, 95% CI, 01.29 – 02.02), με σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των μελετών? δοκιμασία για ετερογένεια (

P

& lt? 0.001,

2

= 91,0%). (Εικ. 4)

Η

Τέσσερις μελέτες ανέφεραν sex- συγκεκριμένες εκτιμήσεις του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ήπατος [17], [20], [24], [25]. Δεν παρατηρήθηκε διαφορά στον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος μεταξύ των αρσενικών (OR = 1,70? 95% CI, 1,05 έως 2,75) και γυναίκες (OR = 1,68? 95% CI, 1,00 – 2,82) με ιστορικό χολοκυστεκτομής. Υπήρξε σημαντική ετερογένεια που παρατηρείται στις δύο αναλύσεις (Πίνακας 2).

Όταν διαστρωμάτωσης των δεδομένων σε υποομάδες με βάση το σχεδιασμό της μελέτης, τη θέση μελέτη και την ποιότητα της μελέτης (Πίνακας 2), βρήκαμε μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ χολοκυστεκτομή και του κινδύνου καρκίνο του ήπατος μεταξύ των μελετών κοόρτης (OR = 1.47) και οι μελέτες που διεξάγονται στην Ευρώπη (OR = 1,30). Σχετικά με τον περιορισμό ανάλυση για υψηλής ποιότητας μελέτες (≥7 βαθμολογίες), παρατηρήσαμε μια παρόμοια σχέση μεταξύ χολοκυστεκτομή και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος (OR = 1,29? 95% CI, 1.21-1.37). Ωστόσο, παρατηρήθηκε μια μη-σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του ήπατος σε ασθενή με χολοκυστεκτομή σε μελέτες ασθενών-μαρτύρων (OR = 2,23? 95% CI, 0,73 – 6,79), μελέτες που διεξήχθησαν στην Αμερική (OR = 2,14? 95% CI, 0,78 -5,88) και στην Ασία (OR = 1,76?. 95% CI, 0,86 έως 3,57)

στη συνέχεια πραγματοποίησε μια ανάλυση μετα-παλινδρόμησης για τη διερεύνηση των επιπτώσεων του σχεδιασμού της μελέτης, τη θέση της μελέτης, και η ποιότητα της μελέτης για το αναμενόμενη ΕΑΠ. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση μετα-παλινδρόμησης, η περιοχή μελέτης και την ποιότητα της μελέτης ήταν σημαντικοί παράγοντες (

P

= 0,039 και

P

= 0,008, αντίστοιχα), με αυτές τις δύο μεταβλητές που εξηγούν τα περισσότερα μεταξύ μελετών μεταβλητότητα.

σε αναλύσεις ευαισθησίας, η συγκεντρωτική ή παρέμειναν σημαντικά αυξημένο όταν εξαιρέθηκαν μελέτες, ένα κάθε φορά, με το συγκεντρωμένο Ή κυμαίνονται από 1,44 (1,22 – 1,70), όταν η μελέτη από Welzel et al. [26] αποκλείστηκε, 1,67 (01.31 – 02.12), όταν η μελέτη των Chen et al. [21] αποκλείστηκε.

Το σχήμα των οικοπέδων χοάνη για τις μελέτες σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ χολοκυστεκτομή και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ήπατος φάνηκε κάπως ασύμμετρα. Ωστόσο, η

P

-τιμή του ελέγχου αναδρομής Egger του (

P

= 0.581) ήταν πάνω από 0.05, υποδεικνύοντας καμία στατιστικά στοιχεία για μεροληψία δημοσίευσης (Σχ. 3Β).

Συζήτηση

για το καλύτερο της γνώσης μας, αυτή είναι η πρώτη περιεκτική μετα-ανάλυση των μελετών παρατήρησης για να διερευνήσει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος σε ασθενείς χολολίθων και ασθενείς χολοκυστεκτομή. Τα αποτελέσματα της παρούσας μετα-ανάλυση 15 μελετών δείχνουν σημαντικές ενδείξεις για αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος μεταξύ των χολολίθων ασθενείς, σε σύγκριση με εκείνους χωρίς χολόλιθους (OR = 2,54). Στην παρούσα μελέτη, χολοκυστεκτομή συσχετίστηκε με 62% περίσσεια κίνδυνο καρκίνου του ήπατος. Ο σύλλογος επέμεινε σε ένα ευρύ φάσμα των αναλύσεων ευαισθησίας. Περαιτέρω, η σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε και στις γυναίκες και τους άνδρες. Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των περισσότερων αναλύσεων.

Υπάρχει μια μακρά συζήτηση σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου σε ασθενείς που έχουν πέτρες στη χολή και υποβάλλονται σε χολοκυστεκτομή. Αρκετές μελέτες επανεξέτασης έχουν συζητήσει τον πιθανό κίνδυνο χολόλιθων ή χολοκυστεκτομή σε διάφορους όγκους, όπως του παχέος [42] και του κόλου αδενώματα [43], και διάφορους τύπους καρκίνου, όπως του ορθοκολικού [5], [7], [8] , παγκρεατικό [6], του οισοφάγου, του γαστρικού και [44]. Το 1993, Giovannucci et al. βρήκε ένα 34% αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του παχέος εντέρου μετά από χολοκυστεκτομή με βάση συνδυασμένα αποτελέσματα από 33 μελέτες ασθενών-μαρτύρων [8]. Επιπλέον, η ανάλυση από τον Lin et al. 18 μελέτες διαπιστώθηκε ότι χολοκυστεκτομή συσχετίστηκε με 23% περίσσεια κίνδυνο καρκίνου του παγκρέατος [6]. Σε αντίθεση, άλλες μελέτες δεν βρήκαν καμία επίδραση του χολοκυστεκτομή στον κίνδυνο ορθοκολικού αδενώματος [42], του οισοφάγου και γαστρικού καρκίνου [44], του καρκίνου του ορθού [7] και αδένωμα του παχέος εντέρου [43]. Ωστόσο, Chiong et al. ανέφεραν μια στατιστικά σημαντικό κίνδυνο καρκίνου του ορθού (OR = 1,33) [5] και αδένωμα του παχέος εντέρου (OR = 2,26) [43] αν χολόλιθοι ήταν παρόντες. Μέχρι σήμερα, αρκετές επιδημιολογικές μελέτες έχουν διερευνήσει τη σχέση μεταξύ χολόλιθων, χολοκυστεκτομή, και του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του ήπατος, αλλά δεν υπάρχουν οριστικά συμπεράσματα έχουν συνταχθεί. Τα αποτελέσματα της συνολικής μας μετα-ανάλυση 15 μελετών, η οποία περιελάμβανε 4.487.662 συμμετέχοντες και 17.945 ήπατος περιπτώσεις καρκίνου, δείχνουν ότι η χολολιθίαση και χολοκυστεκτομή μπορεί να συμβάλλουν σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος. Η κατανόηση της κλινικοπαθολογοανατομικών ανάπτυξη του καρκίνου του ήπατος είναι απαραίτητη για την αποτελεσματική διαλογή.

Η παθοφυσιολογία της ογκογένεσης που σχετίζονται με πέτρες στη χολή και μετά από χολοκυστεκτομή δεν έχει ακόμη διευκρινιστεί. Ένας πιθανός μηχανισμός μπορεί να περιλαμβάνει χρόνια φλεγμονή. Οι χολόλιθοι μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή των χοληφόρων, και χολοκυστεκτομή τυπικά ακολουθείται από διαστολή των κοινών αγωγών χολής και αυξημένη πίεση του χοληδόχου πόρου [9], και τα δύο εκ των οποίων θα μπορούσε να προκαλέσει χρόνια φλεγμονή. Η σχέση μεταξύ της χρόνιας φλεγμονής και του καρκίνου είναι καθιερωμένη. Στο μικροπεριβάλλον, η χρόνια φλεγμονή μπορεί να διεγείρει την απελευθέρωση των κυτοκινών, χημειοκινών, αυξητικούς παράγοντες, αντιδραστικά είδη οξυγόνου, και αντιδραστικά ενδιάμεσα αζώτου, τα οποία είναι σημαντικά συστατικά του τοπικού περιβάλλοντος όγκων [10]. Οι φλεγμονώδεις αποκρίσεις παίζουν επίσης αποφασιστικής σημασίας ρόλους στην ανάπτυξη του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της έναρξης, την προώθηση, εισβολή, και μετάσταση [45]. Αντιστρόφως, φλεγμονή του όγκου που σχετίζονται συμβάλλει στην περαιτέρω παραγωγή δραστικών ειδών οξυγόνου, αντιδραστικά ενδιάμεσα αζώτου, και κυτοκίνες [10]. Μια άλλη υπόθεση για την παθοφυσιολογία της ογκογένεσης σχετίζεται με χολόλιθους είναι ότι η αφαίρεση των αποτελεσμάτων της χοληδόχου κύστης στην συσσώρευση της χολής, και δευτερεύοντα χολικά οξέα, ιδίως το δεοξυχολικό οξύ [11] – [13], με τα χολικά οξέα δρουν ως καρκινογόνα [16] . Οι χολόλιθοι σκέφτηκε να μπλοκάρουν τη ροή της χολής μέσω του κυστικού πόρου.

Η ετερογένεια είναι ένα πιθανό πρόβλημα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων όλων των μετα-αναλύσεις, και βρίσκοντας τις πηγές ετερογένειας είναι ένας από τους πιο σημαντικούς στόχους της κάθε μετα-ανάλυση [46]. Σε μας μετα-ανάλυση, σημαντική ανομοιογένεια παρατηρήθηκε στις περισσότερες από τις αναλύσεις. Να διερευνήσει τις πηγές της ετερογένειας, πραγματοποιήσαμε υποομάδα και μετα-αναλύσεις παλινδρόμησης. Στις μελέτες χολολίθων, παρά στρωματοποίηση τα δεδομένα σε υποομάδες με βάση το σχεδιασμό της μελέτης, τη θέση της μελέτης, η ποιότητα της μελέτης και των δύο φύλων, σημαντική ετερογένεια ακόμα εντοπιστεί. Η πολυπαραγοντική ανάλυση μετα-παλινδρόμησης πρότεινε, επίσης, ότι καμία από αυτές τις μεταβλητές θα μπορούσαν να εξηγήσουν την ετερογένεια που παρατηρείται στη συνολική ανάλυση. Όσον αφορά την χολοκυστεκτομή, αναλύσεις υποομάδων από τον σχεδιασμό της μελέτης, τη θέση της μελέτης, και η ποιότητα της μελέτης έδειξαν ότι η ετερογένεια υπήρχε ακόμη στις μελέτες ασθενών-μαρτύρων, μελέτες κοόρτης, μελέτες των ΗΠΑ, της Ασίας μελέτες, καθώς και μελέτες βαθμολογία υψηλής ποιότητας. λίγα ήταν τα στοιχεία της ετερογένειας στην υποομάδα αναλύσεις των μελετών στην Ευρώπη (

P

= 0,794,

2

= 0,0%) και μελέτες χαμηλής ποιότητας (

P

= 0.911,

2

= 0,0%). Για να διερευνήσουν περαιτέρω την ετερογένεια, πραγματοποιήθηκαν πολυπαραγοντική ανάλυση μετα-παλινδρόμησης. Ανάλυση μετα-παλινδρόμησης των δεδομένων έδειξε ότι η περιοχή μελέτης και την ποιότητα της μελέτης θα μπορούσαν να επηρεάσουν ουσιωδώς την αρχική ετερογένεια. Όταν αυτές οι δύο παράμετροι εξετάζονται από κοινού, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ΗΠΑ και της Ασίας μελέτες θα μπορούσε να είναι μια σημαντική πηγή της ετερογένειας στα δεδομένα χολοκυστεκτομή.

Η παρουσία της ετερογένειας στο σχεδιασμό της μελέτης, τα χαρακτηριστικά του πληθυσμού, το μέγεθος του δείγματος, μεθόδους συλλογής πληροφοριών (π.χ. ερωτηματολόγια ή ιατρικά αρχεία), ο ορισμός της έκθεσης, η εκτίμηση του αποτελέσματος, περιόδου παρατήρησης, και η διάρκεια της μελέτης παρακολούθησης δεν αποτελεί έκπληξη. Για παράδειγμα, στις 15 μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση, η περίοδος παρατήρησης ήταν από το 1963 έως το 2010. Οι παλαιότερες μελέτες [23], [25], [28] – [30] δεν φαίνεται να είναι επαρκώς τροφοδοτημένο να ανιχνευθεί μια σημαντική διαφορά στην συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του ήπατος εξής χολόλιθοι και χολοκυστεκτομή, με χαμηλή αναλογία κινδύνου που αναφέρθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Η περίοδος παρατήρησης από αυτές τις μελέτες ήταν μέχρι 36 ετών (1963-1999). Ως το πιο σημαντικό αιτιολογία του πρωτοπαθούς καρκίνου του ήπατος είναι η ηπατίτιδα Β ή C λοίμωξη από τον ιό, υποψιαζόμαστε ότι η χαμηλή αναλογία κινδύνου μπορεί να οφείλεται στον αποκλεισμό λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας C στις παλαιότερες μελέτες. Υποψιαζόμαστε ότι η χαμηλή αναλογία κινδύνου μπορεί να οφείλεται σε χωρίς αποκλεισμό της μόλυνσης από τον ιό της ηπατίτιδας C. Έτσι, οι εκτιμήσεις συγκεντρωτική επίδραση βασίζονται σε ετερογενή δεδομένα θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή.

Η μελέτη μας έχει πολλές αντοχές. Κατ ‘αρχάς, μας μετα-ανάλυση περιλάμβανε 15 μελέτες, με τη συμμετοχή 4.487.662 συμμετέχοντες και 17.945 περιπτώσεις καρκίνου του ήπατος. Το μεγάλο μέγεθος του δείγματος που παρέχει αυξημένη στατιστική ισχύ. Ήμασταν επίσης σε θέση να πραγματοποιήσει πολλαπλές αναλύσεις υποομάδων και θα αξιολογεί την ετερογένεια και την παρουσία της προκατάληψης δημοσίευση. Επιπλέον, η παρούσα μετα-ανάλυση που περιλαμβάνεται εγκεκριμένο σύστημα αξιολόγησης της ποιότητας. Έτσι, ελαχιστοποιείται η πιθανή προκατάληψη. Περαιτέρω, η πιθανότητα σημαντικών επιλογής ή μεροληψία δημοσίευσης μας μετα-ανάλυση είναι μικρή.

Ωστόσο, αρκετοί περιορισμοί θα πρέπει να αναγνωριστεί κατά την ερμηνεία των ευρημάτων μας. Πρώτον, υπήρχε σημαντική απόδειξη της σημαντικής ετερογένειας μεταξύ σχεδόν όλες τις αναλύσεις, παρά στρωματοποίηση τα δεδομένα σε υποομάδες με βάση διάφορες μεταβλητές. Δεύτερον, όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται στην ανάλυσή μας ήταν μελέτες παρατήρησης, οι οποίες έχουν εγγενείς περιορισμούς. Ως εκ τούτου, συγχυτικούς παράγοντες και η μεροληψία μπορεί να έχει στρεβλώσει τα αποτελέσματα [47]. Ειδικότερα, στις μελέτες ασθενών-μαρτύρων, δεν μπορούμε να αποκλείσουμε το ενδεχόμενο μεροληψίας ανάκληση. Τρίτον, όπως φαίνεται στον Πίνακα 1, ο αριθμός και το περιεχόμενο των ρυθμιστεί η σύγχυση διέφερε μεταξύ μελετών. Οι καθιερωμένες παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του ήπατος περιλαμβάνουν ηπατίτιδα B /C λοίμωξη από τον ιό, η μόλυνση των τροφίμων με αφλατοξίνες, το κάπνισμα, το αλκοόλ, κίρρωση του ήπατος, και διαβήτη [3], [4]. Οι περισσότερες μελέτες [17], [19] – [31] προσαρμοστεί για την ηλικία και το φύλο με τη χρήση πολυμεταβλητών στατιστικών μοντέλων. Ορισμένες μελέτες [17], [19], [21] – [23] προσαρμοσμένο για κάπνισμα, το αλκοόλ, η κίρρωση του ήπατος, ο διαβήτης, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του ήπατος. Μόνο λίγες μελέτες [21], [22] προσαρμοσμένο για ηπατίτιδα Β ή C λοίμωξη από τον ιό. Τα αποτελέσματα των χολόλιθων και χολοκυστεκτομή σχετικά με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος μπορεί να υπερεκτιμηθεί, αν άλλοι παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του ήπατος είναι με ακρίβεια μετριέται. Ωστόσο, οι ερευνητές δεν θεωρούν πάντα τους ίδιους παράγοντες για να είναι πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες. Επίσης, είναι σχεδόν αδύνατο να αποκτήσουν και να αναλυθούν οι επιπτώσεις τις εκτιμήσεις που προέρχονται από ομοιογενή μοντέλα. Πιστεύουμε ότι η επιλογή των εκτιμήσεων πιο προσαρμοσμένος με πολυπαραγοντικό αποτελέσματα σε μας μετα-ανάλυση ελαχιστοποίησης των επιπτώσεων της υπολειμματικής σύγχυσης. Τέταρτον, η προκατάληψη δημοσίευση είναι ένα πρόβλημα κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων μας. Αρνητική μελέτες είναι λιγότερο πιθανό να δημοσιευθεί στην ευρετήριο περιοδικών, οδηγώντας σε πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. Είδαμε κανένα στοιχείο της εν λόγω μεροληψίας δημοσίευση στην γραμμική δοκιμή παλινδρόμησης του Egger, αλλά η πλοκή χοάνη φάνηκε ασύμμετρη. Ωστόσο, σύμφωνα με το

Cochrane Εγχειρίδιο για συστηματικές ανασκοπήσεις των Παρεμβάσεων

, θηλή Egger έχει συνήθως χαμηλή ισχύ. Έτσι, ακόμα και όταν δεν παρέχουν αποδείξεις οικόπεδο χοάνη ασυμμετρίας, προκατάληψη, συμπεριλαμβανομένων μεροληψία δημοσίευσης, δεν μπορεί να αποκλειστεί. Έτσι, η προκατάληψη δημοσίευση παραμένει μια πιθανή εναλλακτική εξήγηση για τη θετική μας διαπίστωση της σύνδεσης μεταξύ πέτρες στη χολή και χολοκυστεκτομή και αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ήπατος.

Εν κατακλείδι, αν και αυτή η μετα-ανάλυση έχει κάποιους περιορισμούς, ιδιαίτερα την ετερογένεια των οι μελέτες, τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ένα ιστορικό χολολιθίασης και χολοκυστεκτομή σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του ήπατος. Αυτό το ζήτημα θα μπορούσε πιθανότατα να αντιμετωπιστεί καλύτερα με τη χρήση καλά σχεδιασμένες προοπτικές μελέτες με μετρήσεις του επαρκούς έκθεσης, ακριβή ορισμό του κρούσματος, και προσεκτική ρύθμιση για τα μεγάλα συγχυτικούς παράγοντες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακα S1. .

Αναφορές για τις μελέτες που εξαιρούνται από την πλήρη αναθεώρηση μελετών κείμενο

doi: 10.1371 /journal.pone.0109733.s001

(DOC)

Πίνακας S2.

Newcastle-Ottawa κλίμακα για την αξιολόγηση της ποιότητας σπουδών. Ένα μελέτες ελέγχου περίπτωση? μελέτες κοόρτης Β

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109733.s002

(DOC)

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0109733.s003

(DOC)

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε

Scribendi.com

για τη γλωσσική συνδρομή του κατά την προετοιμασία αυτού του χειρογράφου.