Αφηρημένο

Μοριακής στοχευμένες θεραπείες ήταν το επίκεντρο των πρόσφατων κλινικών μελετών για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζοντα επιθηλιακό καρκίνο των ωοθηκών (EOC). Η πλειοψηφία δεν έχουν καταφέρει καθώς και μονοθεραπείες για τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών αυτών. Κακή βιοδιαθεσιμότητα, η έλλειψη πρόβλεψης βιοδείκτες, και η παρουσία πολλαπλών οδών επιβίωσης μπορούν όλα να μειώσει την επιτυχία ενός παράγοντα στόχο. Το dasatinib είναι ένας αναστολέας της τυροσινικής κινάσης των Src-οικογένεια κινασών (SFK) και σε προκλινικές μελέτες φαίνεται να έχουν σημαντική δραστηριότητα στην EOC. Ωστόσο, όταν αξιολογήθηκε σε μία κλινική δοκιμή φάσης 2 για ασθενείς με υποτροπιάζον ή επίμονη EOC, διαπιστώθηκε να έχουν ελάχιστη δραστικότητα. Υποθέσαμε ότι τα συνθετικά οθόνες θνησιμότητα εκτελείται χρησιμοποιώντας ένα πειστικό σχεδιαστεί βιβλιοθήκη siRNA θα προσδιορίσει δεύτερης θέσης μοριακούς στόχους που θα μπορούσαν να συνεργούν με την αναστολή της SKF και να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα του dasatinib. Χρησιμοποιώντας μια συστηματική προσέγγιση, πραγματοποιήσαμε πρωτογενή siRNA διαλογή χρησιμοποιώντας μια βιβλιοθήκη επικεντρώθηκε σε 638 γονίδια που αντιστοιχούν σε ένα δίκτυο με επίκεντρο EGFR, HER2, και οι πρωτεΐνες SFK-σκαλωσιές BCAR1, NEDD9 και EFS για τη διαλογή κυττάρων ΕΓΚ σε συνδυασμό με το dasatinib. Παρακολουθήσαμε με μελέτες επικύρωσης συμπεριλαμβανομένης της διαλογής αποσυνέλιξη, ποσοτική PCR για να επιβεβαιωθεί αποτελεσματική αποσιώπηση του γονιδίου, η συσχέτιση της έκφρασης γονιδίων με ευαισθησία dasatinib, και την αξιολόγηση της κλινικής σημασίας των επισκέψεων χρησιμοποιώντας TCGA δεδομένων για τον καρκίνο των ωοθηκών. Μια εκλεπτυσμένη λίστα των πέντε υποψηφίων (

CSNK2A1

,

DAG1

,

GRB2

,

PRKCE

, και

VAV1

) αναγνωρίστηκε όπως δείχνει το μεγαλύτερο δυναμικό για τη βελτίωση της ευαισθησίας στο dasatinib στο ΕΓΚ. Από αυτές,

CSNK2A1

, το οποίο κωδικοποιεί για την καταλυτική άλφα υπομονάδας της πρωτεϊνικής κινάσης CK2, επιλέχθηκε για επιπλέον αξιολόγηση. Συνεργική δράση του κλινικά σχετικές αναστολέας της CK2, CX-4945, με dasatinib στη μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και την αύξηση της απόπτωσης παρατηρήθηκε σε πολλαπλές κυτταρικές σειρές ΕΓΚ. Αυτή η συνολική προσέγγιση για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου μπορεί να εφαρμοστεί σε άλλες στοχευμένες παράγοντες που έχουν δείξει παρόμοια κακή κλινική δραστηριότητα

Παράθεση:. Πάθακ HB, Zhou Υ, Sethi G, Hirst J, Schilder RJ, Γκολέμης ΕΑ, κ.ά. . (2015) ένα συνθετικό οθόνης θνησιμότητα Χρησιμοποιώντας μια εστιασμένη siRNA βιβλιοθήκη να εντοπίσει ευαισθητοποιητές στο dasatinib θεραπεία για την αντιμετώπιση του επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών. PLoS ONE 10 (12): e0144126. doi: 10.1371 /journal.pone.0144126

Επιμέλεια: Sandra Orsulic, Cedars-Sinai Medical Center, Ηνωμένες Πολιτείες