Αφηρημένο

Ιστορικό

RAD51 135G & gt? C μπορεί να τροποποιούν τη δραστηριότητα του υποκινητή και τη διεισδυτικότητα των BRCA1 /2 μεταλλάξεις, που παίζει ζωτικό ρόλο στην αιτιολογία των διαφόρων καρκίνου. Μέχρι σήμερα, τα προηγούμενα δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τη σύνδεση μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου παρέμεινε αμφιλεγόμενο. Πρόσφατη μετα-ανάλυση μόνο αναλύονται RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, αλλά τα αποτελέσματα ήταν επίσης ασυνεπής

Μέθοδοι

Μια μετα-ανάλυση βασίζεται σε 39 μελέτες ασθενών-μαρτύρων πραγματοποιήθηκε σε. διερευνήσει τη σχέση μεταξύ της ευαισθησίας του καρκίνου και RAD51 135G & gt? C. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) με 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ) χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της συσχέτισης σε διαφορετικά μοντέλα κληρονομιά. Ετερογένεια μεταξύ των μελετών δοκιμάστηκε και εφαρμόστηκε ανάλυση ευαισθησίας

Αποτελέσματα

Σε γενικές γραμμές, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ RAD51 135G & gt?. C πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο. Σε περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση, σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού παρατηρήθηκε σε φορείς μετάλλαξης του γονιδίου BRCA2 (υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 4.88, 95% CI = 1,10 – 21,67? Προσθετικό μοντέλο: OR = 4.92, 95% CI = 1,11 – 21,83)

Συμπεράσματα

Αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι RAD51 παραλλαγή 135C ομοζυγώτες σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού μεταξύ των φορέων μετάλλαξης BRCA2. Επιπλέον, το έργο μας επισημαίνει επίσης τη σημασία των νέων μελετών για RAD51 135G & gt? Ένωση C στην οξεία μυελογενή λευχαιμία, ιδιαίτερα σε Καυκάσιους, όπου θα μπορούσαν να ελέγχονται τουλάχιστον μερικοί από τους συμπαράγοντες υπεύθυνα για την ετερογένεια, να αποκτήσουν μια πιο πειστικές κατανόηση σχετικά με τη λειτουργία του RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός στην ανάπτυξη καρκίνου

Παράθεση:. Wang W, Li JL, Ο XF, Li AP, Cai YL, Xu Ν, et al. (2013) σύνδεσης μεταξύ της RAD51 135 G & gt? C Πολυμορφισμός και του κινδύνου καρκίνου: Μια μετα-ανάλυση των 19.068 υποθέσεις και 22.630 έλεγχοι. PLoS ONE 8 (9): e75153. doi: 10.1371 /journal.pone.0075153

Επιμέλεια: Όλγα Γ Gorlova, το Πανεπιστήμιο του Τέξας Μ D. Anderson Κέντρο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 28 Οκτώβρη 2012? Αποδεκτές: 12 Αυγ 2013? Δημοσιεύθηκε: 9 Σεπτεμβρίου 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η έρευνα χορηγείται από την αποτυχία πολλαπλών οργάνων Έργο-Guangdong Ίδρυμα Project 211. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Οι συγγραφείς δηλώνουν ορισμένοι συγγραφείς εργαστεί σε Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co. Ltd., μετά την αποφοίτησή τους, . Αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Πρόσφατα, υπάρχουν αυξανόμενες ενδείξεις ότι ρίζες όπως αντιδραστική το οξειδωτικό στρες που παράγεται κατά τη διάρκεια της διαδικασίας του μεταβολισμού διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην βλάβη του DNA το οποίο θα μπορούσε επίσης να προκληθεί από UV, ιονίζουσα ακτινοβολία, όπως επίσης και χημικούς παράγοντες του περιβάλλοντος και, στη συνέχεια, την κίνηση του καρκίνου στον άνθρωπο [1]. Επιπλέον, μεταλλαξιογόνες το περιβάλλον διαβίωσης μπορεί να παράγει τα προϊόντα προσθήκης του DNA, βλάβες στο DNA, και τα διαλείμματα σκέλος του DNA [2]. Εάν αυτά τα μεταλλαξιογόνα σε δομές DNA αριστερά un-επισκευαστεί, γενετικές αλλαγές μπορούν να συσσωρεύονται, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε απορρύθμιση του κυτταρικού κύκλου, αυτόνομη ανάπτυξη και την εξέλιξη της διεισδυτικής μηχανισμών, που οδηγεί σε καρκίνωμα [3]. Προκειμένου να διατηρηθεί η ακεραιότητα του γονιδιώματος, κύτταρα θηλαστικών έχουν αναπτύξει διάφορους μηχανισμούς επιδιόρθωσης DNA που κάθε συμφωνία με ένα συγκεκριμένο τύπο βλάβης του DNA. γονίδια επιδιόρθωσης DNA είναι, όπως ένζυμα αποτοξίνωσης, υπεύθυνος για την πρόληψη του καρκίνου από την προστασία της ακεραιότητας του γονιδιώματος και ως εκ τούτου θεωρούνται ως γονίδια προδιάθεσης καρκίνου [4], [5] ένωση .Το μεταξύ ελαττωματικό επιδιόρθωσης DNA που προκαλούνται από εξαιρετικά διεισδυτικό μεταλλάξεις σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA από τη μια πλευρά, και χρωμοσωμική αστάθεια και προδιάθεση του καρκίνου από την άλλη, είναι καλά τεκμηριωμένη για σπάνια οικογενή σύνδρομα καρκίνου, όπως pigmentosum (XP) και αταξία τηλαγγειεκτασία (Α-Τ) [5]. Σε αντίθεση με την εμφάνιση αυτών των σπάνιων και εξαιρετικά διεισδυτικά μεταλλάξεις, το ανθρώπινο γονιδίωμα περιέχει ένα μεγάλο αριθμό πολυμορφισμών χαμηλής διεισδυτικό μονού νουκλεοτιδίου (SNPs), οι οποίες αποτελούν το 90% των φυσικώς απαντώμενων παραλλαγών αλληλουχίας [6], [7] . Μια επίθεση από αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) μπορούν να οδηγήσουν σε διάσπαση και των δύο κλώνων του DNA, προκαλώντας DNA δίκλωνα σπασίματα (DSBs). Διπλό σκέλος διαλείμματα (ΟΕΔ) βλάβη, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο ή την απώλεια του γενετικού υλικού, είναι η πιο ζημιογόνος βλάβη και είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη του καρκίνου.

Το γονίδιο RAD51, ένα ομόλογο του recA σε Escherichia coli, έχει χαρτογραφηθεί στο χρωμόσωμα 15q15.1 στον άνθρωπο [8]. Εκτείνεται & gt? 39 kb, περιέχει 10 εξόνια και κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη 339 αμινοξέων οξύ (γονιδιωματικό ένταξη ΝΟ: NM_133487). Το γονίδιο RAD51 κάνει μία πρωτεΐνη που ονομάζεται επίσης RAD51, η οποία είναι απαραίτητη για την επισκευή των κατεστραμμένων DNA. Η πρωτεΐνη από το γονίδιο BRCA2 προσδένεται σε και ρυθμίζει την πρωτεΐνη RAD51 να καθορίσει διαλείμματα στο DNA [9]. Αυτά τα διαλείμματα μπορεί να προκληθεί από φυσικές ή ιατρικές ακτινοβολίες. Μπορούν επίσης να προκύψει όταν τα χρωμοσώματα ανταλλάσσουν γενετικό υλικό (όταν κομμάτια των χρωμοσωμάτων εμπόριο θέσεων) στο πλαίσιο της προετοιμασίας για την κυτταρική διαίρεση. Η πρωτεΐνη BRCA2 μεταφέρει την πρωτεΐνη RAD51 σε θέσεις ηλικία φράγματος DNA στον πυρήνα του κυττάρου. RAD51 τότε συνδέεται με το κατεστραμμένο DNA και εγκλείει το σε μια θήκη πρωτεΐνη, η οποία αποτελεί ένα ουσιαστικό πρώτο βήμα στη διαδικασία επισκευής. Εκτός από την ένωσή του με το BRCA2, η πρωτεΐνη RAD51 αλληλεπιδρά επίσης με την πρωτεΐνη από το γονίδιο BRCA1. Με την επιδιόρθωση του DNA, αυτές οι τρεις πρωτεΐνες παίζουν ένα ρόλο στη διατήρηση της σταθερότητας του ανθρώπινου γονιδιώματος. Οι αλλαγές στη βιοσύνθεση RAD51 προηγείται συνήθως από τις αλλαγές στη γονιδιακή TRAN σμού ταγάρι και το επίπεδο του mRNA. Gene μεταβλητότητα θα μπορούσε να συμβάλει στο επίπεδο της βιοσύνθεσης RAD51. Μια ενιαία νουκλεοτιδίου πολυμορφισμού στο 5′-αμετάφραστη περιοχή (5′-UTR) του RAD51 (μιας G προς C υποκατάσταση στη θέση 135, ο πολυμορφισμός G /C) μπορούν να επηρεάσουν τον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ φορείς μετάλλαξης BRCA1 /BRCA2 [10], [ ,,,0],11]. Εν όψει του πιθανού σημαντικό ρόλο του RAD51 για την ανάπτυξη των όγκων, είναι σημαντικό να γνωρίζουμε, αν αυτός ο πολυμορφισμός μπορεί να εξηγήσει την ανάπτυξη ή /και την πρόοδο του καρκίνου.

Μέχρι σήμερα, ένας αριθμός μοριακών επιδημιολογικές μελέτες έχουν έχουν γίνει για να αξιολογηθεί η σχέση μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός και τα διάφορα είδη των κινδύνων καρκίνου σε διαφορετικούς πληθυσμούς [12] – [64]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής ή ακόμη και αντιφατικές. Κάποια πρόσφατη μετα-ανάλυση αναλύονται μόνο RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού [65] – [69], αλλά τα αποτελέσματα ήταν επίσης ασυνεπής. Gao et al. [65] βρήκαν ότι το CC γονότυπο συσχετίστηκε με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού, σε σύγκριση με τους γονότυπους GG, CG, και CG /GG. Οι αναλύσεις υποομάδων έδειξαν ότι τα άτομα που μεταφέρουν το CC γονότυπο σχετίζονταν με αυξημένο κίνδυνο όγκου σε ευρωπαϊκούς πληθυσμούς και στο σποραδικό καρκίνο του μαστού. Wang et al. [66] παρατηρείται μια συνολική σημαντική αύξηση του κινδύνου καρκίνου του μαστού (για το υπολειπόμενο μοντέλο CC εναντίον ΦΕΚ /CG: OR = 1.35, 95% CI = 1,05 – 1,74, P (ετερογένεια) = 0.06). Υυ et al. [67] διαπίστωσε ότι δεν υπήρχε καμία απόδειξη για μια σημαντική συσχέτιση μεταξύ 135G & gt? C και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε μη-BRCA1 /2 μετάλλαξη. Η μελέτη της Sun et al. [68] είχε 17 μελέτες, με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού που παρατηρείται στο μοντέλο πρόσθετης ύλης (OR = 0,995, 95% CI = 0,991 – 0,998) και υπολειπόμενη μοντέλο (OR = 0.994, 95% CI = 0,991 – 0,998). Zhou et al. [69] πρότεινε ότι RAD51 παραλλαγή 135C ομοζυγώτες συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού μεταξύ των φορέων μετάλλαξης BRCA2. Από τότε, επιπλέον αρκετές μελέτες με μεγάλο μέγεθος δείγματος για RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου δεν έχουν αναφερθεί. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια περιεκτική μετα-ανάλυση με τη συμπερίληψη των πιο πρόσφατων και των σχετικών άρθρων για τον εντοπισμό στατιστικά στοιχεία της σύνδεσης μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο όλων των καρκίνων που έχουν ερευνηθεί

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και την επιλεξιμότητα των σχετικών μελετών

Μια πλήρης αναζήτηση βιβλιογραφίας πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της βάσης δεδομένων PubMed για σχετικά άρθρα που δημοσιεύτηκαν (η τελευταία ενημέρωση της αναζήτησης ήταν 5 Ιουλίου 2012) με την ακόλουθη φράση κλειδί «RAD51, «» πολυμορφισμός »και« Καρκίνος »ή« καρκίνωμα ». Η έρευνα περιορίστηκε σε ανθρώπινες μελέτες. Επιπλέον, μελέτες που εντοπίστηκαν από χειροκίνητη αναζήτηση των καταλόγων αναφοράς κριτικές και ανακτώνται μελέτες. Συμπεριλάβαμε όλες τις μελέτες ασθενών-μαρτύρων και μελέτες κοόρτης που διερεύνησε τη σχέση μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου με τα δεδομένα του γονότυπου. Όλες οι επιλέξιμες μελέτες ανακτήθηκαν και βιβλιογραφίες τους ελέγχθηκαν για άλλες σχετικές δημοσιεύσεις. Όταν το ίδιο δείγμα χρησιμοποιήθηκε σε πολλές εκδόσεις, μόνο η πιο ολοκληρωμένη μελέτη συμπεριλήφθηκε μετά από προσεκτική εξέταση

Τα κριτήρια ένταξης

Όλοι οι άνθρωποι που σχετίζονται με τις μελέτες συμπεριλήφθηκαν εφόσον πληρούνται τα ακόλουθα κριτήρια:. ( 1) μόνο οι μελέτες ασθενών-μαρτύρων ή μελέτες κοόρτης θεωρήθηκαν? (2) αξιολογείται η RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός και ο κίνδυνος του καρκίνου? (3) Η κατανομή γονότυπων του πολυμορφισμού σε περιπτώσεις και έλεγχοι που περιγράφονται με λεπτομέρειες και τα αποτελέσματα εκφράστηκαν ως αναλογία πιθανοτήτων (OR) και τα αντίστοιχα 95% διάστημα εμπιστοσύνης (95% CI). Βασικούς λόγους για τον αποκλεισμό των μελετών έχουν ως εξής: (1) όχι για έρευνα για τον καρκίνο? (2) μόνο του πληθυσμού περίπτωση? (3) εις διπλούν της προηγούμενης δημοσίευσης? Και (4) η κατανομή των γονότυπων μεταξύ των ελέγχων δεν είναι σε ισορροπία Hardy-Weinberg (

P

& lt? 0,01).

Δεδομένα εξόρυξη

Πληροφορίες εκχυλίστηκε προσεκτικά από όλες τις επιλέξιμες μελέτες ανεξάρτητα από δύο ερευνητές σύμφωνα με τα κριτήρια συμπερίληψης που αναφέρονται παραπάνω. Τα ακόλουθα δεδομένα συλλέχθηκαν από κάθε μελέτη: όνομα πρώτο συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, την πηγή των ελέγχων (έλεγχοι με βάση τον πληθυσμό και τους ελέγχους νοσοκομείο-based), η μέθοδος του γονότυπου, το μέγεθος του δείγματος, και οι αριθμοί των περιπτώσεων και των ελέγχων στο RAD51 135G & gt? C γονότυπους όποτε είναι δυνατόν. Εθνότητα κατηγοριοποιήθηκε ως «Καυκάσου», «Ασίας», και «Αφρικής». Όταν μία μελέτη δεν αναφέρει ποιες εθνικές ομάδες συμπεριλήφθηκε ή αν ήταν αδύνατο να διαχωρίσουμε τους συμμετέχοντες σύμφωνα με φαινότυπο, το δείγμα είχε ονομαστεί ως «μεικτό πληθυσμό.» Εν τω μεταξύ, μελέτες για τη διερεύνηση περισσότερα από ένα είδος καρκίνου μετρήθηκαν ως μεμονωμένα σετ δεδομένων μόνο σε αναλύσεις υποομάδων με βάση τον τύπο του καρκίνου. Εμείς δεν ορίζει ελάχιστο αριθμό ασθενών να περιληφθούν στην παρούσα μετα-ανάλυση. Τα άρθρα που ανέφεραν διαφορετικές εθνοτικές ομάδες και διαφορετικές χώρες ή περιοχές, εμείς τους θεωρούνται διαφορετικά δείγματα μελέτης για κάθε κατηγορία που αναφέρθηκε παραπάνω.

Η στατιστική ανάλυση

Το αργό αναλογίες πιθανοτήτων (OR) μαζί με τα αντίστοιχα 95% ΚΠ χρησιμοποιήθηκαν για την εκτίμηση της αντοχής της σύνδεσης μεταξύ της RAD51 135 G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο του καρκίνου. Μετά δημοσίευσε συστάσεις για την αξιολόγηση της ποιότητας στη μετα-αναλύσεις των γενετικών ενώσεων, εξετάσαμε: επιλογή των γενετικών μοντέλων (υιοθετήσαμε τρεις γενετικές μοντέλα, αποφεύγοντας υποθέτοντας μόνο ένα «λάθος» γενετικό μοντέλο). Τα συγκεντρωτικά ΕΑΠ έγιναν για κυρίαρχο μοντέλο (GC + CC

έναντι

GG), υπολειπόμενο μοντέλο (ΦΕΚ + GC

έναντι

CC), προσθετικό μοντέλο (ΦΕΚ

έναντι

CC ), αντίστοιχα. Μεταξύ μελέτη ετερογένεια εκτιμήθηκε υπολογίζοντας

Q

-statistic (ετερογένεια θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική εάν

P

& lt? 0.10) [70] και να ποσοτικοποιηθούν χρησιμοποιώντας το

I

2 αξία, μια αξία που περιγράφει το ποσοστό της μεταβολής σε όλες τις μελέτες που οφείλονται στην ετερογένεια παρά ευκαιρία, όπου

I

2 = 0% δηλώνει ότι δεν υπάρχει παρατηρούμενη ετερογένεια, με το 25% θεωρείται ως χαμηλής , το 50% ως μέτρια και το 75% ως υψηλή [71]. Εάν τα αποτελέσματα δεν ήταν ετερογενή, τα ομαδοποιημένα ΙΑΠ υπολογίστηκαν από το μοντέλο σταθερής επίδραση (χρησιμοποιήσαμε το

Q

-statistic, το οποίο αντιπροσωπεύει το μέγεθος της ετερογένειας μεταξύ-μελέτες) [72]. Σε αντίθετη περίπτωση, ένα μοντέλο τυχαίας επίδρασης χρησιμοποιήθηκε (όταν η ετερογένεια μεταξύ των μελετών, ήταν σημαντική) [73]. Εκτός από την σύγκριση μεταξύ όλων των υποκειμένων, εκτελέσαμε επίσης διαστρωμάτωση αναλύσεις με βάση τον τύπο του καρκίνου (αν ένας τύπος καρκίνου του περιείχε λιγότερο από τρεις μεμονωμένες μελέτες, ήταν συνδυάζονται σε ομάδα «άλλους καρκίνους»), την εθνικότητα, BRCA1 /2 κατάσταση μετάλλαξης, και πηγή των ελέγχων. Πνεύμονα, της ουροδόχου κύστης, του οισοφάγου, της κεφαλής και του λαιμού, και του παγκρέατος ορίστηκαν ως καρκίνοι σχετίζονται με το κάπνισμα, διότι το κάπνισμα είναι μια καθιερωμένη παράγοντα κινδύνου για τους καρκίνους αυτούς [74], [75] – [77]. Επιπλέον, δεδομένου του ρόλου των οιστρογόνων στην αιτιολογία του καρκίνου του μαστού, του τραχήλου της μήτρας και των ωοθηκών, οι καρκίνοι αυτοί ορίστηκαν ως σχετιζόμενων με οιστρογόνο [78], [79]. Εξετάσαμε αν η RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού συσχετίστηκε με τον κίνδυνο αυτών των καρκίνων ως ομάδα, καθώς και. Επιπλέον, η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε, συμπεριλαμβανομένων των μελετών των οποίων οι συχνότητες αλληλόμορφων σε ελέγχους παρουσίασαν σημαντική απόκλιση από την ισορροπία Hardy-Weinberg (HWE), δεδομένου ότι η απόκλιση μπορεί να υποδηλώνει μεροληψία. Επιπλέον, θα πραγματοποιηθεί, επίσης, με την εξαίρεση μιας μελέτης κάθε φορά. Τελευταία, έχουμε κατετάγη επίσης μελέτες ανάλογα με το μέγεθος του δείγματος, και στη συνέχεια να επαναληφθεί αυτό το μετα-ανάλυση. HWE υπολογίστηκε με βάση το τεστ καλοσύνη-of-fit, και απόκλιση θεωρήθηκε όταν

P

& lt? 0,01. οικόπεδα Begg της χοάνης [80] και δοκιμή γραμμικής παλινδρόμησης Egger του [81], χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση προκατάληψη δημοσίευση. Όλοι οι υπολογισμοί πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση του λογισμικού STATA έκδοση 10.0 (STATA Corporation, College Station, TX).

Αποτελέσματα

Επιλέξιμες μελέτες και μετα-ανάλυση δεδομένων

Το Σχήμα 1 απεικονίζει γραφικά το διάγραμμα ροής δίκη. Εντοπίστηκαν C πολυμορφισμού σε σχέση με τον καρκίνο? Ένα σύνολο από 128 άρθρα σχετικά με RAD51 135 G & gt. Μετά τη διαλογή τους τίτλους και περιλήψεις, 75 άρθρα εξαιρέθηκαν επειδή ήταν άρθρα ανασκόπησης, αναφορές περιστατικών, άλλα πολυμορφισμοί του RAD51 ή άσχετο με την παρούσα μελέτη. Επιπλέον, κατανομές γονότυπου των ελέγχων όλων των επιλέξιμων μελέτες ήταν σε συμφωνία με HWE εκτός από τις τέσσερις μελέτες [45], [50], [58], [64]. Τέλος, από τις μελέτες αυτές, 13 δημοσιεύσεις [12], [13], [15], [22], [27], [28], [30], [33], [34], [41], [53 ], [55], [59] αποκλείστηκαν εξαιτίας των πληθυσμών τους επικαλύπτονται με άλλους έξι περιλαμβάνονται μελέτες [20], [29], [39], [42], [50], [62]. Η μελέτη των Webb et al. [17] συμπεριλαμβανομένων των διαφόρων ομάδων-μαρτύρων θεωρήθηκαν ως τέσσερις ξεχωριστές μελέτες καθένα. Ως εκ τούτου, όπως συνοψίζεται στον Πίνακα 1, επιλέχθηκαν 36 εκδόσεις, συμπεριλαμβανομένων 39 μελετών μεταξύ των μετα-ανάλυση, συμπεριλαμβανομένων 19.068 περιπτώσεις και 22.630 ελέγχους. Μεταξύ των 39 μελετών, πέντε μελέτες που περιλαμβάνονται στο κυρίαρχο μοντέλο μόνο επειδή παρείχε τα γονότυπους του GC + CC

έναντι GG

στο σύνολό της. Από αυτά, υπήρχαν 20 νοσοκομείο με βάση μελέτες και 10 μελέτες βασισμένες στον πληθυσμό. Υπήρχαν 14 μελέτες του καρκίνου του μαστού, 7 οξεία μυελοειδή λευχαιμία μελέτες, 6 μελέτες του καρκίνου των ωοθηκών, και 12 μελέτες με τους «άλλους καρκίνους». Είκοσι-τέσσερις από 39 μελέτες που διεξήχθησαν σε Καυκάσιους και έξι μελέτες που διεξήχθησαν σε Ασιάτες. Οι παρέμεινε εννέα μελέτες ήταν πληθυσμούς με μικτό εθνικότητα. Επιπλέον, υπήρχαν 21 καρκίνοι οιστρογόνα σχετίζονται με μελέτες και 3 σχετίζονται με το κάπνισμα καρκίνους μελέτες. Όλες οι περιπτώσεις ήταν παθολογικά επιβεβαίωσε

Η

Η ποσοτική σύνθεση

Υπήρξε μια ευρεία διακύμανση της C-αλληλόμορφο συχνότητα του RAD51 135G & gt?. C πολυμορφισμός μεταξύ των ελέγχων σε όλη την διαφορετικών εθνοτήτων. Για τις ασιατικές πληθυσμούς, η C-αλληλόμορφο συχνότητα ήταν 14,06% (95% CI = 11,46% -18,18%), η οποία ήταν σημαντικά υψηλότερη από ότι στους Καυκάσιους (8.34%, 95% CI = 7,33% -18,04%,

P

& lt? 0.001). Οι αξιολογήσεις του συλλόγου της RAD51 135G & gt? Οι C πολυμορφισμού με τον κίνδυνο καρκίνου φαίνεται στον Πίνακα 2. Συνολικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο (κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,06, 95% CI = 0.96-1.08,

P

αξία των τεστ ετερογένειας [

P

h] & lt? 0.001,

I

2 = 61,4%? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1.35, 95% CI = 0,89 – 2,03,

P

h & lt? 0.001,

I

2 = 80,8%? προσθετικό μοντέλο: OR = 1,46, 95% CI = 0,94 – 2,27,

P

h & lt? 0.001,

I

2 = 72,8%). Ωστόσο, υπήρξε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Ως εκ τούτου, εμείς τότε εκτελείται ανάλυση υποομάδας με τον τύπο του καρκίνου, ο καρκίνος σχετίζονται με το κάπνισμα, και του καρκίνου που σχετίζεται με οιστρογόνο, δεν υπήρχε ακόμη σημαντική συσχέτιση ανιχνεύθηκε σε όλα τα γενετικά μοντέλα. Εξετάσαμε περαιτέρω την ένωση του RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, σύμφωνα με τον τύπο του καρκίνου και την εθνικότητα (πίνακας 3), επειδή υπήρχε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Υπήρχε ακόμη σημαντική συσχέτιση ανιχνεύεται σε οποιαδήποτε εθνότητα. Στη συνέχεια, η επίδραση της RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός αξιολογήθηκε στην ανάλυση της υποομάδας σύμφωνα με BRCA1 2 κατάσταση /μετάλλαξη και τον καρκίνο του μαστού (Πίνακας 4. Μια σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μόνο μεταξύ των αερομεταφορέων μετάλλαξη BRCA2 (υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 4.88, 95% CI = 1,10 έως 21,67? προσθετικό μοντέλο: OR = 4.92, 95% CI = 1,11 – 21,83)

Η

Η

Δοκιμή της ετερογένειας και της ευαισθησίας

Υπήρξε σημαντική. ετερογένεια μεταξύ των μελετών για την κυρίαρχη σύγκριση μοντέλο (GC + CC

έναντι

GG:

P

het & lt? 0.001), υπολειπόμενο σύγκριση μοντέλο (ΦΕΚ + GC

έναντι

CC:

P

het & lt? 0.001), και πρόσθετο μοντέλο σύγκρισης (ΦΕΚ

έναντι

CC:

P

het & lt? 0.001) Στη συνέχεια, εμείς. αξιολόγησε την πηγή της ετερογένειας για κυρίαρχο μοντέλο σύγκρισης (GC + CC

έναντι

GG) από την εθνικότητα, τον τύπο του καρκίνου, και η πηγή των ελέγχων. Βρήκαμε αυτό το είδος καρκίνου (

P

= 0,717), εθνικότητα (

P

= 0.724), και η πηγή των ελέγχων (

P

= 0.832) δεν συνέβαλαν στη σημαντική ανομοιογένεια μεταξύ των μετα-ανάλυση. Αν και το μέγεθος του δείγματος για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους σε όλες τις επιλέξιμες μελέτες κυμαίνονταν από 38 έως 8512, οι αντίστοιχες συγχωνευμένες ΕΑΠ δεν είχαν μεταβληθεί ποιοτικά με ή χωρίς τη μελέτη του μικρού δείγματος. Εξετάζοντας τις συχνότητες γονοτύπου στους ελέγχους, σημαντική απόκλιση από HWE εντοπίστηκε στις τέσσερις μελέτες [45], [50], [58], [64]. Μετά την ένταξη των τεσσάρων μελετών [45], [50], [58], [64] που αναχωρούν σημαντικά από HWE, τα αποτελέσματα της RAD51 135G & gt?. C παρέμεινε σχεδόν αμετάβλητη στη συνολική ανάλυση (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

προκατάληψη δημοσίευση

Τόσο οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση λογοτεχνίες. Εικόνα 2 παραθέτει χοάνη οικόπεδο Begg της σύγκρισης αλληλόμορφο για τη δημοσίευση προκατάληψη των RAD51 135G & gt? C (κυρίαρχο μοντέλο και προσθετικό μοντέλο). αποτελέσματα των δοκιμών του Egger του (

P

= 0,111 για το κυρίαρχο μοντέλο,

P

= 0,120 για το υπολειπόμενο μοντέλο, και

P

= 0,525 για το πρόσθετο μοντέλο) και οικόπεδο χοάνη Begg πρότεινε υπάρχουν ενδείξεις για μεροληψία δημοσίευσης, υποδεικνύοντας ότι τα αποτελέσματά μας ήταν στατιστικά ισχυρή.

Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση. Σύνδεση (OR), το φυσικό λογάριθμο του OR.

Η

Συζήτηση

Τα συστήματα επιδιόρθωσης του DNA έχουν θεωρηθεί για να διατηρηθεί η γονιδιωματική ακεραιότητα από την αντιμετώπιση απειλών που προέρχονται από βλάβες του DNA. Ανεπάρκεια στα μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να κάνει αυτές τις βλάβες της αποκατάστασης της ή επισκευαστεί σωστά, οδηγώντας τελικά σε γονιδιώματος αστάθεια ή μεταλλάξεις που μπορεί να συμβάλει άμεσα με τον καρκίνο. Έτσι, γενετικές διαφορές, όπως πολυμορφισμού ενός νουκλεοτιδίου (SNP) μπορεί να συμβάλλει στην καρκινογένεση [82], [83]. Προηγούμενες μελέτες έχουν ήδη βρει ορισμένα είδη των πολυμορφισμών σε πρωτεΐνες επιδιόρθωσης DNA συνδέονται με τον καρκίνο, όπως XRCC3 (Thr241Met), OGG1 (Ser326Cys) και XPD (Lys751Gln) με καρκίνο του μαστού, XRCC2 (R188H G & gt? Α), και XRCC3 (T241M C & gt? Τ) με καρκίνο των ωοθηκών, XPC C /A (I11) με σποραδικές ορθοκολικό καρκίνο και ούτω καθεξής. Ως εκ τούτου, έχουν μεγάλα συμφέροντα έχουν προκαλέσει στην εξερεύνηση του συλλόγου των SNP του DNA πρωτεϊνών επισκευή και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου για να παρέχει την καλύτερη πρόβλεψη του καρκίνου.

Ο ομόλογος ανασυνδυασμός επισκευής (HRR), ένα σημαντικό μέρος του συστήματος επιδιόρθωσης του DNA, εμπλέκεται στην επιδιόρθωση του διπλού διαλείμματα σκέλος (DSBs) [84]. Γενετικοί πολυμορφισμοί σε γονίδια HRR, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πρωτεΐνη απλοανεπάρκεια έχουν επίσης συσχετιστεί με τον κίνδυνο καρκίνου [85]. Double-κλώνου διακοπή (DSB) βλάβη, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο ή απώλεια γενετικού υλικού, είναι η πιο ζημιογόνος βλάβη και είναι υπεύθυνη για την ανάπτυξη του καρκίνου. Ωστόσο, μπορεί να επισκευαστεί από διάφορα γονίδια επιδιόρθωσης DSB όπως BRCA1 /2 στο οποίο έχουν μεταλλάξεις αποδειχθεί ότι συνεισφέρουν σε υψηλό κίνδυνο καρκίνου στις γυναίκες [86]. RAD51 βρίσκεται στη θέση χρωμόσωμα 15q15.1 [87], μια περιοχή που εμφανίζει απώλεια της ετεροζυγωτίας σε ένα μεγάλο φάσμα καρκίνων, συμπεριλαμβανομένων αυτών του πνεύμονα, παχέος εντέρου, του μαστού και του [88]. RAD51 διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στην οδό HRR. Το RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός στην θέση 135 στην 5 ‘περιοχή UTR μπορεί να σχετίζεται με RAD51 πρωτεΐνη υπερ-έκφραση και την αύξηση επιδιόρθωση του DNA [89] – [91]. RAD51, ένα ομόλογο της Escherichia coli RecA, είναι άλλο ένα σημαντικό γονίδιο επιδιόρθωση DSB και μπορούν να αλληλεπιδρούν με πρωτεΐνες BRCA1 και BRCA2, που λειτουργεί μέσω ομόλογου ανασυνδυασμού και μη ομόλογα τέλος ενώνει [92], [93]. Μια σειρά από επιδημιολογικές μελέτες έχουν εκτιμήσει τη σχέση μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου, αλλά τα αποτελέσματα παραμένουν ασαφή. Για την επίλυση αυτής της σύγκρουσης, αυτή η μετα-ανάλυση 39 επιλέξιμες μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 19.068 περιπτώσεις και 22.630 έλεγχοι διεξήχθη για να αποκομίσουν μια πιο ακριβή εκτίμηση της συσχέτισης μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού και του κινδύνου διαφορετικών τύπων καρκίνου

Γενικά, δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση βρέθηκε μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμό και την ευαισθησία του καρκίνου σε οποιοδήποτε γενετικό μοντέλο. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση ανά είδος καρκίνου, δεν βρήκαμε επίσης σημαντική συσχέτιση μεταξύ AML, καρκίνο του μαστού και καρκίνο των ωοθηκών. Krupa et al. [55], Jakubowska et al. [46], Chang et al. [24], Romanowicz-Makowska et al. [22], Sliwinski et al. [20], Blasiak et al. [12], Webb et al. [17], Brooks et al. [49], Kuschel et al. [27], Lee et al. [19], και Hu et al. [54] ανέφεραν ότι το RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Webb et al. [17], Dhillon [60] το 2011, και Auranen et al. [18] ανέφεραν ότι το RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο καρκίνου των ωοθηκών. Seedhouse et al. [14], Bhatla et al. [43], και Zhang et al. [56] ανέφερε ότι η RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός δεν συσχετίστηκε με τον κίνδυνο της AML. Τα αποτελέσματα των μας μετα-ανάλυση υποστήριξε την αρνητική συσχέτιση μεταξύ RAD51 135G & gt? Πολυμορφισμούς C και AML, καρκίνου του μαστού, και των ωοθηκών. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση από καρκίνους σχετίζονται με το κάπνισμα, οι καρκίνοι των οιστρογόνων που σχετίζονται με την εθνότητα και την κατάσταση BRCA1 /BRCA2 μετάλλαξη, σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε μόνο μεταξύ RAD51 135G & gt? C και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού για τους μεταφορείς μετάλλαξη BRCA2 (Πίνακας 4? Υπολειπόμενο μοντέλο: Ή = 4.88, 95% CI = 1,10 – 21,67? προσθετικό μοντέλο: OR = 4.92, 95% CI = 1,11 – 21,83). Όπως περιγράφεται παραπάνω, το προϊόν του γονιδίου RAD51 δρα μαζί με πρωτεΐνες BRCA1 και BRCA2 σε ομόλογο ανασυνδυασμό και επισκευή DSB. Είναι λογικό να υποθέσουμε ότι η RAD51 και BRCA1 /2 μεταλλάξεις μπορεί να έχουν διαδραστικό συνέπειες για τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Ορισμένες προηγούμενες μελέτες παρουσίασε μια ένωση RAD51 παραλλαγής αλληλόμορφου 135C με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού μόνο σε φορέα μετάλλαξης BRCA2, αλλά όχι σε φορείς μετάλλαξης BRCA1 ή μη φορείς ή μη επιλεγμένους πληθυσμούς [15], [25], [26], [42 ]. Σε αντίθεση, Jakubowska et al. [13], [22] που παρατηρήθηκε σημαντικά μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού μεταξύ των πολωνικών γυναίκες φορείς του RAD51 135C αλληλόμορφο και ιδρυτής BRCA1 μεταλλάξεις. Η ανάλυση των υποομάδων σχετικά με την κατάσταση BRCA1 /2 μετάλλαξη σε αυτό το μετα-ανάλυση, ωστόσο, επιβεβαίωσε το προηγούμενο αποτέλεσμα.

Στην παρούσα μετα-ανάλυση, ιδιαίτερα ετερογένεια παρατηρήθηκε στην οξεία μυελογενή λευχαιμία, ιδιαίτερα σε Καυκάσιους. Ο λόγος μπορεί να είναι οξεία μυελοειδή λευχαιμία, συμπεριλαμβανομένων των νοσοκομείο με βάση μελέτες. Οι μελέτες του νοσοκομείου με βάση έχουν κάποιες προκαταλήψεις, διότι οι εν λόγω έλεγχοι μπορούν να περιέχουν ορισμένες καλοήθεις παθήσεις οι οποίες είναι επιρρεπείς στην ανάπτυξη κακοήθειας και δεν μπορεί να είναι πολύ αντιπροσωπευτικό του γενικού πληθυσμού. Έτσι, η χρήση ενός κατάλληλου και αντιπροσωπευτικές άτομα ελέγχου χωρίς καρκίνο είναι πολύ σημαντική για τη μείωση προκαταλήψεις σε τέτοιες μελέτες σύνδεσης γονότυπο. Ιδιαίτερα ετερογένεια παρατηρήθηκε επίσης σε καρκίνους μίγμα, ο λόγος μπορεί να είναι οι ίδιες πολυμορφισμούς παίζουν διαφορετικούς ρόλους μεταξύ διαφορετικών καρκίνων, επειδή ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη πολλαπλών γενετικών ασθενειών, και διαφορετικό γενετικό υπόβαθρο μπορεί να συμβάλει στην απόκλιση. Πιθανές πηγές ετερογένειας, όπως οι έλεγχοι πηγή, ο τύπος του καρκίνου και η εθνικότητα δεν αποδεικνύουν την απόδειξη της κάθε σημαντική διακύμανση από μετα-παλινδρόμησης. Είναι πιθανό ότι άλλοι περιορισμοί του προσλαμβάνονται μελέτες μπορούν να συμβάλλουν μερικώς στην παρατηρούμενη ανομοιογένεια. Και αυτό δείχνει ότι μπορεί να μην είναι κατάλληλο να χρησιμοποιηθεί μια συνολική εκτίμηση της σχέσης μεταξύ RAD51 135 G & gt? C πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου

Παρά το γεγονός ότι έχουμε θέσει σημαντικές προσπάθειες και πόρους σε δοκιμές πιθανή συσχέτιση μεταξύ RAD51 135G & gt.? C πολυμορφισμός και τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου, εξακολουθούν να υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί που κληρονόμησε από τις δημοσιευμένες μελέτες. Κατ ‘αρχάς, τα αποτελέσματά μας βασίστηκαν σε εκτιμήσεις και μόνο παράγοντα, χωρίς προσαρμογή για άλλους παράγοντες κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της χρήσης αλκοόλ, περιβαλλοντικούς παράγοντες και άλλες τρόπου ζωής. Σε χαμηλότερα επίπεδα κατανάλωσης αλκοόλ, η διαφορά στον κίνδυνο καρκίνου μεταξύ των διαφόρων φορέων του γονιδίου ήταν λιγότερο εντυπωσιακή. Και τα υψηλότερα επίπεδα κατανάλωσης αλκοόλ έχει ως αποτέλεσμα την παραγωγή περισσότερων ακεταλδεΰδη το οποίο στη συνέχεια μπορεί να ασκήσει καρκινογόνο δράση της [94]. Δεύτερον, η ανάλυση υποομάδας μπορεί να είχαν ανεπαρκή στατιστική ισχύ για να ελέγξετε τη σύνδεση. Τρίτον, οι έλεγχοι δεν ήταν ομοιόμορφα ορίζεται. Μερικές μελέτες χρησιμοποίησαν ένα υγιή πληθυσμό ως ομάδα αναφοράς, ενώ άλλα επιλεγμένους ασθενείς νοσοκομείου χωρίς οργανική καρκίνος σαν την ομάδα αναφοράς. Ως εκ τούτου, μη-διαφορικό εσφαλμένης ταξινόμησης προκατάληψη είναι δυνατή επειδή οι μελέτες αυτές μπορεί να έχουν συμπεριλάβει τις ομάδες ελέγχου που έχουν διαφορετικούς κινδύνους ανάπτυξης καρκίνου των διαφόρων οργάνων. μετα-ανάλυση μας έχει επίσης αρκετά δυνατά. Πρώτον, μια συστηματική ανασκόπηση της ένωσης RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου είναι στατιστικά πιο ισχυρό από κάθε μεμονωμένη μελέτη. Δεύτερον, η ποιότητα των επιλέξιμων μελέτες που περιλαμβάνονται στην παρούσα μετα-ανάλυση ήταν ικανοποιητική και δεν πληρούσε το κριτήριο ένταξης μας.

Εν κατακλείδι, αυτή η μετα-ανάλυση δείχνει ότι RAD51 παραλλαγή 135C ομοζυγώτες σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του μαστού μεταξύ μετάλλαξη BRCA2 φορείς. Επιπλέον, το έργο μας επισημαίνει επίσης τη σημασία των νέων μελετών για RAD51 135G & gt? Ένωση C στην οξεία μυελογενή λευχαιμία, ιδιαίτερα σε Καυκάσιους, όπου θα μπορούσαν να ελέγχονται τουλάχιστον μερικοί από τους συμπαράγοντες υπεύθυνα για την ετερογένεια, να αποκτήσουν μια πιο πειστικές κατανόηση σχετικά με τη λειτουργία του RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμός στην ανάπτυξη καρκίνου. Ωστόσο, είναι αναγκαίο να διεξαχθούν μεγάλες μελέτες δείγμα χρησιμοποιώντας τυποποιημένες μεθόδους αμερόληπτες του γονότυπου, ασθενείς με καρκίνο ομοιογενή και καλά-μάρτυρες. Επιπλέον, περαιτέρω μελέτες εκτίμησης της επίδρασης των αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος μπορεί τελικά να οδηγήσει σε καλύτερες, ολοκληρωμένη κατανόηση της σχέσης μεταξύ RAD51 135G & gt? C πολυμορφισμού και του καρκίνου του κινδύνου

Υποστήριξη Πληροφορίες

Checklist. S1.

Prisma λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0075153.s001

(DOC)