Αφηρημένο

Ιστορικό

ανάλυση δικτύου έχει πραγματοποιηθεί σε ιατρικά δεδομένα μεγάλης κλίμακας, συλλαμβάνοντας την παγκόσμια τοπολογία των ναρκωτικών, τους στόχους, και τις σχέσεις της νόσου. Ένα δίκτυο μικρότερης κλίμακας είναι δεκτικά σε μια πιο λεπτομερή και εστιασμένη ανάλυση των μεμονωμένων μελών και των αλληλεπιδράσεών τους σε ένα δίκτυο, το οποίο μπορεί να συμπληρώνει τις παγκόσμιες τοπολογικές περιγραφές ενός συστήματος δικτύου. Η ανάλυση αυτών των μικρότερων δικτύων μπορεί να βοηθήσει ερωτήσεις διεύθυνση, δηλαδή, αυτό που διέπει την αντιστοίχιση των διαφόρων μορφών καρκίνου και των ναρκωτικών, είναι καθοδηγείται από μοριακά ευρήματα ή άλλους παράγοντες, όπως οι στατιστικές του θανάτου.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Εμείς ορίζεται παγκόσμιες και τοπικές αξίες θνησιμότητα που εκπροσωπούν τα ποσοστά θανάτου σε σχέση με άλλες μορφές καρκίνου εναντίον εντός ενός καρκίνου. Δημιουργήσαμε δύο δίκτυα καρκίνου, ένας από τους τύπους καρκίνου που μοιράζονται Food and Drug Administration (FDA) ενέκρινε φαρμάκων (FDA δίκτυο καρκίνο), και ένα άλλο από τους τύπους καρκίνου που μοιράζονται τις κλινικές δοκιμές του FDA εγκεκριμένων φαρμάκων (κλινική δίκτυο καρκίνος δοκιμή). Ο καρκίνος του μαστού είναι ο μόνος τύπος καρκίνου με σημαντικές αξίες σταθμισμένο βαθμό και στα δύο δίκτυα του καρκίνου. Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι σημαντικά συνδεδεμένος στο δίκτυο του καρκίνου FDA, ενώ ο καρκίνος των ωοθηκών και το λέμφωμα συνδέονται σημαντικά στο δίκτυο Clinical Cancer δοκιμή. Συσχέτισης και αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης έδειξαν ότι οι παγκόσμιες επιπτώσεις θνησιμότητα τους αριθμούς έγκρισης των ναρκωτικών και τη δίκη, ενώ οι τοπικές επιπτώσεις θνησιμότητα η ποσότητα του επιμερισμού των ναρκωτικών σε δοκιμές και εγκρίσεις. Ωστόσο, αυτή η επίδραση δεν ισχύει για παγκρέατος, του ήπατος, και του οισοφάγου καρκίνων όπως ο επιμερισμός των φαρμάκων για αυτούς τους καρκίνους είναι πολύ χαμηλή. Συλλέξαμε επίσης πληροφορίες στόχος μετάλλαξης για να δημιουργήσει ενώσεις του τύπου καρκίνου, που είχαν σχέση με τις ενώσεις του τύπου καρκίνου που προέρχεται από τις πληροφορίες στόχος φαρμάκου. Η ανάλυση έδειξε μια αδύναμη επικάλυψη μεταξύ των δικτύων που βασίζονται μετάλλαξης και στόχος φαρμάκου.

Συμπεράσματα /Σημασία

Τα κλινικά και FDA δίκτυα καρκίνο διαφορικά συνδέεται, μόνο με τον καρκίνο του μαστού σημαντικά συνδεθεί και στα δύο δίκτυα. Τα δίκτυα του καρκίνου των ναρκωτικών ενώσεις επηρεαστεί μετρίως από τις στατιστικές του θανάτου. Μια ισχυρή επικάλυψη δεν υπάρχει μεταξύ των ενώσεων του καρκίνου των ναρκωτικών και της μοριακής πληροφοριών. Συνολικά, η ανάλυση αυτή παρέχει μια προβολή επίπεδο συστημάτων των φαρμάκων κατά του καρκίνου και προτείνει ότι οι στατιστικές του θανάτου (δηλαδή παγκόσμια εναντίον τοπικών φονικότητα) έχουν διαφορετική επίπτωση στον αριθμό των εγκρίσεων, τις δοκιμές και την κοινή χρήση των ναρκωτικών

Παράθεση:. Dalkic E , Wang Χ, Ράιτ Ν, Chan C (2010) Ενώσεις του καρκίνου των ναρκωτικών: ένα πολύπλοκο σύστημα. PLoS ONE 5 (4): e10031. doi: 10.1371 /journal.pone.0010031

Επιμέλεια: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Γερμανία

Ελήφθη: 21 Ιούλ 2009? Αποδεκτές: 14, Μάρ 2010? Δημοσιεύθηκε: 2 Απρίλη 2010

Copyright: © 2010 Dalkic et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (R01GM079688-01, R21CA126136-01, R21RR024439, Ρ42 ES004911), Μίσιγκαν πανεπιστήμια Εμπορευματοποίηση Πρωτοβουλία (MUCI) και το Ίδρυμα Michigan State University και το Κέντρο Βιολογίας Συστημάτων. Ε Δ υποστηρίζεται εν μέρει από το Michigan State University Ποσοτική Βιολογία και Μοντελοποίηση Πρωτοβουλία υποτροφία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

εισαγωγή

Ο καρκίνος είναι μια πολύπλοκη ασθένεια, με πολλές υποκατηγορίες, που επηρεάζουν διάφορους ιστούς με διάφορους τρόπους, δίνοντας έτσι αφορμή για μια αφθονία των χημειοθεραπειών. Στο σύνολό τους, οι καρκίνοι είναι η δεύτερη κύρια αιτία θανάτου στις Ηνωμένες Πολιτείες [1]. Τα κοινά χαρακτηριστικά του καρκίνου περιλαμβάνουν την ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη, τη μείωση της απόπτωσης, και της απώλειας της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου, ενώ άλλα χαρακτηριστικά είναι πιο ιστοειδικών και έτσι διαφοροποιούν τους και χημειοθεραπείες τους.

Σε μια ανάλυση παγκόσμιο επίπεδο δίκτυο διαφόρων ασθένειες, όπου οι κορυφές που αντιπροσωπεύεται ασθένειες και οι ακμές που αντιπροσωπεύεται συνδέσεις μεταξύ των ασθενειών που έχουν κοινά γενετικό υπόβαθρο, οι περισσότερες ασθένειες ήταν λιγότερο συνδεδεμένα, ενώ ένας περιορισμένος αριθμός ασθενειών, κυρίως καρκίνων, ήταν ιδιαίτερα συνδεδεμένος πλήμνες [2]. Ομοίως, μια ανάλυση του δικτύου των ναρκωτικών, όπου οι κορυφές εκπροσωπούνται τα ναρκωτικά και τα άκρα εκπροσωπούνται συνδέσεις μεταξύ των φαρμάκων που μοιράζονται κοινούς στόχους πρωτεϊνών, έδειξε ότι τα φάρμακα παρόμοιων τύπων συγκεντρωμένα μαζί, και περισσότερες πρωτεΐνες έγιναν στόχος από λίγα φάρμακα, ενώ μόνο λίγες πρωτεΐνες έγιναν στόχος πολλά φάρμακα [3], [4]. Καρκίνοι έχουν λιγότερα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τους, σε σύγκριση με τις άλλες ασθένειες, και οι στόχοι για τα φάρμακα κατά του καρκίνου είναι σε μικρότερη απόσταση από τα γονίδια που είναι μεταλλαγμένα σε καρκίνους [3]. Ποσοτική ανάλυση των φαρμακευτικών στόχων έδειξαν ότι οι πρωτεΐνες με τουλάχιστον 3 αλληλεπιδράσεις πρωτεΐνης-πρωτεΐνης είναι πιο πιθανό να στοχεύονται από τα ναρκωτικά [5]. Μια πρόσφατη μελέτη του δικτύου χαρακτηρίζεται το παγκόσμιο χάρτη των πολλών ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου, και τις ενώσεις τους με φάρμακα, όπου οι κορυφές εκπροσωπούνται ασθένειες και τα άκρα εκπροσωπούνται συνδέσεις μεταξύ των ασθενειών που μοιράζονται κοινά φάρμακα [6]. Αυτή η μελέτη ήταν επίσης ασχολούνται με την παγκόσμια περιγραφή του δικτύου, και διαπίστωσε ότι μόνο λίγες ασθένειες είναι εξαιρετικά συνδέονται με τα ναρκωτικά, ενώ οι περισσότερες ασθένειες είναι λιγότερο συνδεδεμένα? και οι περισσότερες ασθένειες, ακόμα και αυτά άσχετες μεταξύ τους, συνδέονται με μερικές συνδέσεις [6]. Οι μελέτες αυτές αποτελούν την παγκόσμια τοπολογική άποψη ανάλυση των αναδυόμενων τομείς της ιατρικής δικτύου [7] και της φαρμακολογίας του δικτύου [8]. Ωστόσο, αυτές οι μελέτες δεν επικεντρώνονται στις ειδικές σχέσεις μεταξύ των ασθενειών και των ναρκωτικών, για να απευθύνουν ερωτήσεις, όπως, πώς μπορεί να προκύψουν αυτές οι σχέσεις, ή ποιοι παράγοντες μπορούν να επηρεάσουν αυτές τις σχέσεις.

Ο τομέας των ιατρικών επιστημών περιλαμβάνει τόσο βασική μοριακή και κλινική έρευνα, που αυτή αφορά τις κλινικές δοκιμές. Κλινικές δοκιμές ισχύουν βιοϊατρικής πρωτόκολλα για τους ανθρώπους που έχουν ως στόχο να παρέμβει ή να τηρήσει μια ασθένεια, π.χ., τον έλεγχο των ναρκωτικών σε καρκίνους (https://clinicaltrials.gov). Κλινικές μελέτες παρέχουν προκαταρκτικές ενδείξεις για την αποτελεσματικότητα, τους κινδύνους και τη βέλτιστη χρήση των φαρμάκων. Οι Φάση 1 και 2 κλινικές δοκιμές που πραγματοποιούνται σε μικρές ομάδες ατόμων για να αξιολογήσει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους. Οι Φάσης 3 κλινικές δοκιμές που εκτελούνται σε μια μεγάλη ομάδα ατόμων, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, οι παρενέργειες τους και πώς συγκρίνεται με εγκεκριμένα φάρμακα. Οι Φάση 4 κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν μετά το φάρμακο έχει εγκριθεί για χρήση, να αποκτήσει πρόσθετες πληροφορίες. Οι Ηνωμένες Πολιτείες Food and Drug Administration (FDA) ρυθμίζει την έγκριση και την επισήμανση των φαρμάκων όσον αφορά την ασφάλειά τους, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια για τον άνθρωπο (https://www.fda.gov). Εκτός από την κλινική δοκιμή του φαρμάκου και τα δεδομένα έγκριση από την FDA, στατιστικά θανάτου, όπως τα εκτιμώμενα περιπτώσεις και εκτιμάται θάνατοι κατά τη διάρκεια των χρόνων είναι διαθέσιμες για τους διάφορους τύπους καρκίνου [9]. Ο καρκίνος είναι μια μεγάλη κατηγορία της νόσου με διάφορους τύπους, το καθένα με τις δικές του συγκεκριμένες εγκρίσεις της, οι δίκες, οι στατιστικές του θανάτου, και μοριακή πληροφοριών, δηλαδή, τους στόχους μετάλλαξη. Αυτά τα ποικίλα στοιχεία που παρέχουν ευκαιρίες για να εκτελέσετε μια ενοποιητική, ανάλυση επιπέδου συστημάτων των καρκίνων να αποκαλύψει το δυναμικό των σχέσεων μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου και τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τους και τις πιθανές τάσεις ή παράγοντες που επηρεάζουν αυτές τις σχέσεις.

Παγκόσμια οι αναλύσεις δίκτυο εφαρμοστεί προηγουμένως για να περιγράψει τη συνολική τοπολογία των σχέσεων νόσου και του φαρμάκου, δηλ. ε, πολύ λίγες ασθένειες και τα φάρμακα είναι ιδιαίτερα συνδεδεμένοι, ενώ τα περισσότερα μέλη των δικτύων αυτών είναι λιγότερο συνδεδεμένα [2], [3], [4], [6] .Smaller συστήματα δικτύου, όπως σε αυτή τη μελέτη, είναι τροποποιήσιμα σε ένα περισσότερο εστιασμένη ανάλυση των μεμονωμένων μελών του δικτύου, ενώ τα μεγαλύτερα δίκτυα δεν είναι, και ως εκ τούτου είναι πιο δεκτικές σε στατιστικές αναλύσεις τοπογραφικών, όπως η ανάλυση της διανομής βαθμό [10]. Προτείνουμε ότι ένα φάρμακο έχει εγκριθεί ή να χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία πολλών μορφών καρκίνου μπορεί να υπαινιγμός σε μια σχέση μεταξύ αυτών των καρκίνων. Ομοίως, μια μετάλλαξη που εμπλέκονται ή ένας στόχος φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία διαφόρων καρκίνων μπορεί να υποδηλώνει μια σχέση μεταξύ αυτών των καρκίνων. ανάλυση σε επίπεδο συστήματος αυτών των σχέσεων θα μπορούσε να αποκαλύψει πιθανούς παράγοντες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη αυτών των πολύπλοκων σχέσεων που δεν είναι άμεσα εμφανείς από τα ίδια τα δεδομένα. Σε αντίθεση με το προηγούμενο ιατρικό δίκτυο αναλύσεις, η ανάλυση των μικρότερων δικτύων καρκίνου-φαρμάκου και ενώσεις καρκίνο στόχος επιτρέπει μια πιο λεπτομερή αξιολόγηση των ειδικών σχέσεων μεταξύ των μεμονωμένων καρκίνων. Μέσω της συσχέτισης και αναλύσεις γραμμικής παλινδρόμησης του αριθμού των εγκρίσεων και των δοκιμών, και σταθμισμένες τιμές βαθμού, με τις τιμές του καρκίνου θνησιμότητα, θα αξιολογείται εάν η επίπτωση των στατιστικών θάνατο του σχηματισμού των ενώσεων μεταξύ των καρκίνων και των ναρκωτικών. Οι αναλύσεις μας υποδεικνύουν ότι η παγκόσμια θνησιμότητα έχει μια επιρροή στον αριθμό των FDA ενέκρινε και κλινική δοκιμή φαρμάκων κατά του καρκίνου. Συγκριτική ανάλυση των δικτύων του καρκίνου με βάση τα FDA ενέκρινε φάρμακα και κλινικές φάρμακα δοκιμής έδειξαν ότι ορισμένοι καρκίνοι είναι σημαντικά και εξαιρετικά συνδεδεμένος στο δίκτυο κλινική δοκιμή καρκίνο αλλά όχι στο δίκτυο του καρκίνου FDA, και αντιστρόφως. Συσχέτιση και η γραμμική παλινδρόμηση αναλύσεις δείχνουν ότι οι τοπικές και παγκόσμιες θνησιμότητα διαφορικά επηρεάσει την κατανομή του FDA ενέκρινε φάρμακα κατά του καρκίνου και την ανταλλαγή των κλινικών φαρμάκων δοκιμής. Περαιτέρω, η σύγκριση της μετάλλαξης στοχοθετημένες με τα δίκτυα καρκίνο FDA φάρμακο στοχοθετημένες υποδηλώνει ότι η μοριακή πληροφορίες σχετικά με τον καρκίνο δεν επηρεάζει έντονα τις εγκρίσεις φαρμάκων για τον καρκίνο.

Αποτελέσματα και Συζήτηση

FDA εγκρίσεις φαρμάκων για τον καρκίνο και τις κλινικές δοκιμές φαρμάκων για τον καρκίνο

Συλλέξαμε τα φάρμακα που έχουν εγκριθεί μέχρι το 2009 από το FDA για 23 τύπους καρκίνου και οι κλινικές δοκιμές ολοκληρωθεί μέχρι το 2009 για τα ίδια φάρμακα (Σύνολο δεδομένων S1-S3). Συγκρίναμε αυτά τα 81 φάρμακα για τους 23 τύπους καρκίνου, και να ελέγχεται ποια φάρμακα είχαν i) ολοκλήρωσαν τη φάση 1 και 2 δοκιμές, αλλά δεν έχουν περιληφθεί στο πλαίσιο Φάσης 3 κλινικές δοκιμές και, συνεπώς, δεν είχαν εγκεκριμένο από τον FDA, ii) ολοκλήρωσαν τη φάση 3 κλινικών μελετών, αλλά δεν ήταν FDA ενέκρινε, iii) ήταν FDA ενέκρινε και στη Φάση 3 κλινική δοκιμή (πίνακας 1), και iv) εγκρίθηκε FDA και δεν ήταν σε κλινικές δοκιμές. Υπάρχουν διάφορα φάρμακα για τα οποία ολοκληρώθηκε Φάσης 3 κλινική δοκιμή, αλλά δεν εγκρίθηκαν FDA (θέση II). Για παράδειγμα, η σισπλατίνη είχε εγκριθεί για μόνο καρκίνους των όρχεων και ουροδόχου κύστης, και έχει υποστεί και ολοκλήρωσαν τη φάση 3 κλινικές δοκιμές για πολλούς τύπους καρκίνου, αλλά δεν έχει ακόμη να αναφέρονται ως έχουν εγκριθεί από την FDA για τις εν λόγω καρκίνων (Πίνακας 1). Η κλινική δοκιμή δεδομένα είναι ελλιπή (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι για λεπτομέρειες). Για παράδειγμα, υπάρχουν ορισμένα φάρμακα που εγκρίθηκαν FDA, αλλά δεν αναφέρονται σε καμία παρελθόν κλινικές δοκιμές, έχουν ολοκληρωθεί ή με άλλο τρόπο, γεγονός που υποδηλώνει ότι η ανάλυση των κλινικών δοκιμών δεν θα είναι ολοκληρωμένη. Λευχαιμία, καρκίνο μαστού, καρκίνο του πνεύμονα, και λέμφωμα έχουν τον υψηλότερο αριθμό των εγκρίσεων του φαρμάκου και τον υψηλότερο αριθμό κλινικών δοκιμών (Πίνακας 2, Εικόνα S1). Το ποσοστό των κλινικών δοκιμών ή εγκρίσεις FDA για τις διάφορες καρκίνους υπολογίστηκαν ως ο αριθμός των κλινικών δοκιμών του φαρμάκου ή εγκρίσεις φάρμακο FDA για ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου, διαιρούμενο με το συνολικό αριθμό των κλινικών δοκιμών του φαρμάκου ή εγκρίσεις φάρμακο FDA για τα 23 καρκίνους που αναλύθηκαν σε αυτή η μελέτη. Οι κλινικές δοκιμές και την έγκριση του FDA ποσοστά είναι παρόμοια για πολλές από τις καρκίνων σε αυτή τη μελέτη (Σχήμα 1). Υπάρχουν μερικές αξιοσημείωτες εξαιρέσεις, δηλαδή του καρκίνου του μαστού και του μυελώματος, τα οποία έχουν πολύ υψηλότερα ποσοστά εγκρίσεων FDA από κλινικές δοκιμές.

FDA έγκριση φάρμακο για τον καρκίνο και κλινικών δοκιμών του φαρμάκου ποσοστά για 23 καρκίνους.

Η

παγκόσμιες και τοπικές τιμές θνησιμότητας για τους τύπους καρκίνου

οι Death και την επιβίωση αναλογίες έχουν χρησιμοποιηθεί κατά κύριο λόγο για να περιγράψει τις τιμές της παγκόσμιας και τοπικής σημασίας των θανάτων από καρκίνο [9]. Είναι συγχέοντας για να χρησιμοποιήσετε αυτές τις τιμές δεδομένου ότι κάποιος χρησιμοποιεί το θάνατο και η άλλη χρησιμοποιεί αριθμούς επιβίωσης για να περιγράψει παγκόσμιες και τοπικές στατιστικές θάνατο ενός συγκεκριμένου καρκίνου. Ως εκ τούτου, ορίσαμε δύο διαφορετικές στατιστικές του θανάτου με βάση, ένα παγκόσμιο και τοπικό ποσοστό θνησιμότητας από τη χρήση του εκτιμώμενου θάνατο και των νέων αριθμών περίπτωση του κάθε καρκίνου (Πίνακας 2 και S1). Το ποσοστό του παγκόσμιου θνησιμότητα υπολογίζεται ως ο λόγος του εκτιμώμενου αριθμού των θανάτων από καρκίνο για την εκτίμηση του αριθμού των θανάτων για όλους τους καρκίνους. Το ποσοστό των τοπικών θνησιμότητα υπολογίζεται ως ο λόγος του εκτιμώμενου αριθμού των θανάτων με το εκτιμώμενο αριθμό των περιπτώσεων για ένα συγκεκριμένο καρκίνο. Η παγκόσμια θνησιμότητα παρέχει μια προοπτική ενός συγκεκριμένου καρκίνου σε σχέση με τις άλλες μορφές καρκίνου, ενώ η τοπική θνησιμότητα είναι συγκεκριμένα για κάθε τύπο καρκίνου. Ένα καρκίνου με υψηλή τοπική θνησιμότητα υποδηλώνει ότι έχει ένα υψηλό αριθμό θανάτων στο δικό περιστατικά της, ενώ η παγκόσμια θνησιμότητα του μπορεί ή δεν μπορεί να είναι υψηλή. Για παράδειγμα, ο καρκίνος του παγκρέατος είναι μια τοπικά θανατηφόρο αλλά όχι σε παγκόσμιο επίπεδο θανατηφόρο καρκίνο? έχει μια τοπική τιμή φονικότητα του 0,91, αλλά μια παγκόσμια αξία θνησιμότητα 0.06 (Πίνακας 2). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι οι περισσότεροι από τους ασθενείς με καρκίνο του παγκρέατος έχουν χαμηλά ποσοστά επιβίωσης, αλλά συγκριτικά υπάρχουν λιγότερες περιπτώσεις καρκίνου του παγκρέατος.

Επίδραση της θνησιμότητας στις εγκρίσεις FDA και κλινικές δοκιμές

Υποθέτουμε ότι υπάρχουν παράγοντες, όπως οι αξίες θνησιμότητα του καρκίνου, που μπορούν να επηρεάσουν τον αριθμό των κλινικών δοκιμών και, με τη σειρά του, εγκρίσεις FDA. Για την ποσοτική αξιολόγηση εάν οι τιμές θνησιμότητα που σχετίζονται με τον αριθμό των εγκρίσεων φαρμάκων FDA και κλινικές μελέτες φαρμάκων, οι συντελεστές συσχέτισης Spearman υπολογίστηκαν μεταξύ των παγκόσμιων /τοπικών μέτρων θνησιμότητα και τους αριθμούς δίκη /έγκριση. Η συσχέτιση αναλύσεις δείχνουν ότι η παγκόσμια θνησιμότητα συσχετίζεται, ενώ οι τοπικές θνησιμότητα δεν συσχετίζεται, τόσο για την κλινική δοκιμή και αριθμούς έγκριση του FDA (Πίνακας 3). Για την περαιτέρω αξιολόγηση του αντίκτυπου των τιμών θνησιμότητας για τις εγκρίσεις φαρμάκων FDA και κλινικές μελέτες φαρμάκων, πραγματοποιήσαμε μια ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Γραμμική προσαρμογή των κλινικών αριθμών δοκιμή με παγκόσμια θνησιμότητα υποδηλώνει μια μικρή αλλά αν και σημαντική σχέση (r

2 = 0.25, p = 0.03, Εικόνα S2). Αυτό υποδηλώνει οι μεγαλύτεροι αριθμοί των κλινικών δοκιμών του φαρμάκου θα μπορούσε να εξηγηθεί, εν μέρει, από τις υψηλότερες παγκόσμιες τιμές θνησιμότητα. Στη συνέχεια, θα εξεταστεί αν οι σχέσεις που βρέθηκαν από αναλύσεις συσχέτισης και γραμμική παλινδρόμηση προσβληθεί από καρκίνο του πνεύμονα, τον πλέον παγκοσμίως θανατηφόρο καρκίνο, και του παγκρέατος, του οισοφάγου, και καρκίνων του ήπατος, οι πιο τοπικά θανατηφόρος καρκίνους (βλέπε Πίνακα 2 και τα Υλικά και Μέθοδοι τμήμα ). Εμείς εκ νέου υπολογίζονται οι συσχετίσεις με την αφαίρεση των σε παγκόσμιο ή τοπικό επίπεδο θανατηφόρων καρκίνων. Καμία σημαντική αλλαγή των συσχετισμών προέκυψαν μετά την αφαίρεση του καρκίνου του πνεύμονα. Ωστόσο, μια γραμμική προσαρμογή των αριθμών έγκρισης FDA με την παγκόσμια θνησιμότητα προτείνει μια μικρή σχέση που είναι σημαντικό, όταν αποκλείεται ο καρκίνος του πνεύμονα (r

2 = 0,20, p = 0,05, Εικόνα S2). Η σημασία του συσχετισμού και την γραμμική προσαρμογή μεταξύ των τοπικών θνησιμότητα με την έγκριση του FDA και αριθμούς κλινική δοκιμή είναι αυξημένο μετά την αφαίρεση των πιο τοπικά θανατηφόρες μορφές καρκίνου, του παγκρέατος, του ήπατος και του οισοφάγου καρκίνων (Σχήμα S2, Πίνακας 3). Τοπική θνησιμότητα έχει μια σημαντική συσχέτιση με τους αριθμούς φάρμακο κλινική δοκιμή για τους καρκίνους, εκτός από τα τοπικά θανατηφόρα αυτά. Αυτό υποδηλώνει τον αριθμό των εγκρίσεων FDA και κλινικές δοκιμές είναι πολύ χαμηλότερες για παγκρέατος, του ήπατος και του οισοφάγου καρκίνων σε σύγκριση με άλλες μορφές καρκίνου παρά πολύ υψηλές τοπικές φονικότητα τους (Κείμενο S1). Παρά το γεγονός ότι, οι τιμές ρ γραμμική προσαρμογή των τοπικών θνησιμότητας με αριθμούς την έγκριση του FDA και αριθμούς κλινική δοκιμή μειωθεί, όταν παγκρέατος, του ήπατος και του οισοφάγου καρκίνων αποκλείονται, δεν είναι πολύ σημαντική (Σχήμα S2). Αναλύσαμε επίσης κατά πόσον οι αριθμοί έγκρισης του FDA από τα προηγούμενα έτη συσχετίζονται με τις τιμές θνησιμότητα. Η συσχέτιση της παγκόσμιας θνησιμότητας με τους αριθμούς έγκρισης FDA έχει ως επί το πλείστον ήταν παρόντες κατά τα προηγούμενα έτη (Πίνακας S2). Οι αναλύσεις συσχέτισης και γραμμικής παλινδρόμησης δείχνουν ότι η παγκόσμια θνησιμότητα έχει αντίκτυπο στους αριθμούς δοκιμή φαρμάκων και την έγκριση, για τους καρκίνους σε αυτή τη μελέτη.

Η

Σταθμισμένη καρκίνο δίκτυα

Η παγκόσμια σχέσεις μεταξύ των έχουν φαρμάκων και των ασθενειών αναλύθηκαν τοπολογικά σε δίκτυα μεγάλης κλίμακας φαρμάκων και των ασθενειών [2], [3], [4], [6]. Πολύπλοκες σχέσεις μεταξύ των τύπων καρκίνου και των ναρκωτικών αποτελούν μικρότερο δομή του δικτύου. Σε αντίθεση με τα μεγαλύτερα δίκτυα, ένα μικρότερο σύστημα δικτύου, όπως σε αυτή τη μελέτη, είναι τροποποιήσιμα σε μια πιο εστιασμένη ανάλυση των μεμονωμένων μελών του δικτύου και όχι στατιστικών παραμέτρων τοπολογία με βάση [10]. Εφαρμόσαμε αυτό περισσότερο εστιασμένη ανάλυση, όπου μεμονωμένα μέλη και τις αλληλεπιδράσεις στα δίκτυα μελετήθηκαν παρά την παγκόσμια δομή τους, για τη διαλεύκανση των σχέσεων με βάση την φαρμακευτική αγωγή μεταξύ των διαφόρων μορφών καρκίνου και τους παράγοντες που μπορούν να επηρεάσουν αυτές τις σχέσεις.

Η συλλογή του καρκίνου-φαρμάκου ζεύγη συνθέτουν ένα διμερές δίκτυο, το οποίο μετατρέπεται σε ένα unipartite σταθμισμένο δίκτυο που αποτελείται από μόνο καρκίνων. Για την κατασκευή ενός σταθμισμένου δίκτυο των καρκίνων, μία ακμή μεταξύ οποιωνδήποτε δύο καρκίνων ανατέθηκε, εάν υπάρχει τουλάχιστον ένα φάρμακο το οποίο έχει εγκριθεί από το FDA για τη θεραπεία και τους δύο τύπους καρκίνων (Εικόνα 2, Σύνολο δεδομένων S1, Πίνακας S3). Το βάρος ενός άκρου ορίσθηκε από το δείκτη Jaccard, το οποίο είναι το κλάσμα των φαρμάκων που εγκρίθηκαν για τις δύο καρκίνους πάνω από όλα τα φάρμακα που εγκρίθηκαν για καθένα από τα δύο καρκίνων, χωριστά (βλέπε Υλικά και Μέθοδοι). Σταθμισμένες τιμές πτυχίο δεν συσχετίστηκαν σημαντικά με τον αριθμό των εγκρίσεων FDA (Pearson συντελεστής συσχέτισης 0,34, ρ = 0,11), υποδηλώνοντας ότι ο αριθμός των φαρμάκων που έχουν εγκριθεί για τον καρκίνο δεν εμπλέκει τον αριθμό των φαρμάκων από κοινού με άλλους καρκίνους. Εμείς, περαιτέρω, αξιολόγησε τη σημασία των σταθμισμένων τιμών πτυχίο από δοκιμή μετάθεση, διατηρώντας παράλληλα τον αριθμό των φαρμάκων ανά σταθερό τύπο καρκίνου, και βρήκε ο βαθμός επιμερισμού του φαρμάκου δεν είναι σημαντική για τους περισσότερους από τους καρκίνους (Πίνακας 2), εκτός από πνεύμονα και τον καρκίνο του μαστού Αυτές οι δύο καρκίνοι έχουν σημαντικές σταθμισμένες τιμές βαθμού στο δίκτυο του καρκίνου του FDA. Ο καρκίνος του πνεύμονα μετοχές FDA φάρμακα με πολλούς άλλους καρκίνους (Σχήμα 2, Πίνακας S3). Λευχαιμία, ο τύπος του καρκίνου με το μεγαλύτερο αριθμό των εγκρίσεων FDA, δεν έχουν σημαντική αξία σταθμισμένο βαθμό στο δίκτυο του καρκίνου του FDA (Πίνακας 2). Αυτό συμβαίνει επειδή η λευχαιμία δεν συμμερίζεται πολλές από FDA ενέκρινε φάρμακα της με άλλες μορφές καρκίνου. Πράγματι, όπως συζητήθηκε αργότερα, λευχαιμία έχει πολλά ειδικά φάρμακα (βλέπε κεφάλαιο «Φάρμακα για ειδικούς τύπους καρκίνου»). Αναλύσαμε επίσης το δίκτυο του καρκίνου του FDA την πάροδο του χρόνου, με τη συμπερίληψη των εγκρίσεων του καρκίνου του φαρμάκου για τα διάφορα έτη (Σχήμα S3-S4, Κείμενο S1). Με βάση τις μέσες τιμές βάρους των δικτύων, δεν υπάρχει καμία σημαντική αλλαγή κατά τη διάρκεια των ετών. Σταθμισμένες τιμές βαθμών για την πλειονότητα των καρκίνων, επίσης, δεν είναι σημαντική στα δίκτυα των προηγούμενων ετών. Ωστόσο, ο καρκίνος του μαστού αξίας σταθμισμένο βαθμό υπήρξε σημαντική από το 2000 και η αξία βαθμό του καρκίνου του πνεύμονα έχει γίνει σημαντική πρόσφατα (Πίνακας S4). Οι σταθμισμένες τιμές βαθμό πνεύμονος και του μαστού αυξάνεται συνεχώς και σημαντικά υψηλότερο από ό, τι τα άλλα καρκίνους από το 2006 (Σχήμα 3). Τα τελευταία χρόνια, η FDA ενέκρινε φάρμακα για αυτές τις μορφές καρκίνου (1

ου και 3

ου πιο παγκόσμιο θανατηφόρα) έχουν υψηλή επικάλυψη με άλλες μορφές καρκίνου.

Κορυφές αντιπροσωπεύουν καρκίνους, ενώ τα άκρα αντιπροσωπεύουν την έγκριση του φαρμάκου -με βάση την αλληλεπίδραση μεταξύ τους. Το δίκτυο περιλαμβάνει μόνο τις καρκίνους που έχουν τουλάχιστον μία αλληλεπίδραση με άλλους καρκίνους.

Η

σταθμισμένες τιμές βαθμός του καρκίνου του μαστού, καρκίνο του πνεύμονα, και οι υπόλοιπες καρκίνοι στα δίκτυα του καρκίνου FDA από το 2000 έως το 2008. Μέσο και η τυπική απόκλιση των τιμών σταθμισμένος βαθμός φαίνονται. δοκιμή Wilcoxon διεξήχθη για μεγαλύτερες τιμές του πνεύμονα και του καρκίνου του μαστού από τις άλλες μορφές καρκίνου. Τα δίκτυα με ρ-τιμές μικρότερες από 0.05 υποδεικνύονται με αστερίσκο (*).

Η

Α σταθμισμένες δοκιμή που βασίζεται δίκτυο Clinical Cancer κατασκευάστηκε επίσης (εδώ συμβολίζεται ως κλινική δοκιμή του δικτύου του καρκίνου), όπου δύο καρκίνους συνδέθηκαν αν υπάρχει τουλάχιστον ένα FDA ενέκρινε φάρμακο (που εγκρίθηκε για τουλάχιστον ένα καρκίνο) στα δεδομένα των κλινικών δοκιμών για τους δύο καρκίνους (Σύνολο δεδομένων S3, Πίνακας S3). Η κλινική δοκιμή δίκτυο καρκίνος είναι σχεδόν ένα πλήρες δίκτυο, λόγω του μεγάλου αριθμού των φαρμάκων που χρησιμοποιήθηκαν σε κλινικές δοκιμές για τις διάφορες μορφές καρκίνου, συνδέοντας έτσι πολλοί από τους καρκίνους, αν όχι όλα, με το άλλο (Σχήμα S5). Η σημασία των σταθμισμένων τιμών βαθμός αξιολογήθηκε με ένα τεστ μετάθεση, με τον αριθμό των δοκιμών φαρμάκου διατηρείται σταθερή. Ο καρκίνος του μαστού, καρκίνος των ωοθηκών, λέμφωμα και έχουν σημαντικές τιμές σταθμισμένο βαθμό στο δίκτυο κλινική δοκιμή του καρκίνου (Πίνακας 2). Επίσης, οι σταθμισμένες τιμές βαθμός του καρκίνου του πνεύμονα και καρκίνο κεφαλής και λαιμού είναι κοντά στο να είναι σημαντική. Αυτό υποδεικνύει ότι τα φάρμακα αυτοί οι καρκίνοι μερίδια κλινική δοκιμή, σημαντικά, με άλλους καρκίνους. Επιπλέον, υπολογίσαμε τη διαφορά στα βάρη άκρη μεταξύ του FDA και κλινικής δίκτυα καρκίνος δοκιμή για κάθε ζεύγος καρκίνο, και προσδιόρισε ότι τα περισσότερα ζεύγη συνδέονται στενά στην κλινική δοκιμή, αλλά όχι στο δίκτυο του καρκίνου FDA (Πίνακας S3). Για παράδειγμα, στομάχου και του οισοφάγου καρκίνων συνδέονται στενά στο δίκτυο κλινική δοκιμή του καρκίνου (Πίνακας 4). Υπάρχουν πολλά φάρμακα που χρησιμοποιούνται σε κλινικές δοκιμές για τους δύο τύπους καρκίνων, δηλαδή, καπεσιταβίνη, σισπλατίνη, δοξορουβικίνη, erlotinib, φθοριοουρακίλη, ιρινοτεκάνη, Ιξαβεπιλόνη, λευκοβορίνη, οξαλιπλατίνη, πακλιταξέλη, και βινορελβίνη, και έτσι συνδέει έντονα τις δύο καρκίνους. Ωστόσο, αυτοί δεν είναι συνδεδεμένοι στο δίκτυο του καρκίνου FDA, δηλαδή χωρίς φάρμακο εγκριθεί από το FDA για τις δύο στομάχου και του οισοφάγου καρκίνων? πορφιμέρη εγκρίθηκε για τον καρκίνο του οισοφάγου, ενώ docetaxel, φθοριοουρακίλη, imatinib, και sunitinib είχαν εγκριθεί για τον καρκίνο του στομάχου. Υπάρχουν μερικά ζεύγη των καρκίνων που είναι πιό ιδιαίτερα συνδεδεμένος στο δίκτυο του καρκίνου FDA ό, τι στην κλινική δίκτυο καρκίνος δοκιμή (Πίνακας 4 και S3). Για παράδειγμα, το σάρκωμα και του ενδομητρίου ζεύγος καρκίνος έχει βάρος 0,5? μοιράζονται μεθοτρεξάτη που είναι το μόνο φάρμακο που έχει εγκριθεί για τον καρκίνο του ενδομητρίου και ένας από τους δύο φάρμακα έχουν εγκριθεί για σάρκωμα. Από την άλλη πλευρά, υπάρχουν πολλά φάρμακα στα δεδομένα των κλινικών δοκιμών για κάθε μία από αυτές τις δύο καρκίνοι οι οποίοι δεν είναι κοινά μεταξύ τους, όπως αλτρεταμίνη, καπεσιταβίνη, ετοποσίδη, κτλ (Σύνολο δεδομένων S3). Σταθμισμένο δίκτυα των καρκίνων με βάση τις εγκρίσεις FDA και κλινικές μελέτες δείχνουν διαφορετικά χαρακτηριστικά. Ο καρκίνος του μαστού είναι ο μόνος καρκίνος με σημαντική αξία βαθμό τόσο το FDA και τις κλινικές δίκτυα καρκίνο δοκιμή. Ενώ ο καρκίνος του πνεύμονα είναι πιο σημαντικά συνδεδεμένα μόνο στο δίκτυο του καρκίνου FDA, τον καρκίνο των ωοθηκών και το λέμφωμα συνδέονται περισσότερο σημαντικά στο δίκτυο κλινική δοκιμή του καρκίνου (Πίνακας 2). Αυτό υποδηλώνει ότι ο καρκίνος των ωοθηκών και λεμφώματος έχουν υψηλή επικάλυψη των φαρμάκων σε κλινικές μελέτες, αλλά όχι σε εγκρίσεις FDA.

Η

Επίδραση της θνησιμότητας στα δίκτυα του καρκίνου

Δεδομένου ότι η θνησιμότητα ενός καρκίνο επιπτώσεις του αριθμού των δοκιμών φαρμάκων και εγκρίσεις, θέτει το ερώτημα κατά πόσον θα μπορούσε επίσης να επηρεάσει την FDA και δίκτυα κλινική του καρκίνου δοκιμή και αν θα μπορούσαν να υπάρχουν διαφορές στην επιρροή τους σε αυτά τα δύο δίκτυα. Αναλύσαμε τη συσχέτιση και την γραμμική προσαρμογή μεταξύ των τιμών σταθμισμένος βαθμός των FDA /κλινικών δικτύων καρκίνου δοκιμής και τις παγκόσμιες /τοπικές αξίες θνησιμότητα. Οι σταθμισμένες τιμές βαθμού για το δίκτυο κλινική δοκιμή καρκίνο συσχετίζονται με τις τοπικές θνησιμότητα (Πίνακας 3). Γραμμική παλινδρόμηση μεταξύ των τιμών σταθμισμένο βαθμό και τις αξίες θνησιμότητα παρουσιάζει μια μερική αλλά σημαντική σχέση μεταξύ των τοπικών θνησιμότητας και κλινικών δοκιμών του δικτύου σταθμισμένο βαθμό (r

2 = 0,26, p = 0.02, Σχήμα S6). Αυτό υποδηλώνει ότι η κοινή χρήση των φαρμάκων σε κλινικές δοκιμές επηρεάζεται θετικά από τις τοπικές τιμές θνησιμότητας.

Οι σταθμισμένες τιμές βαθμού του δικτύου καρκίνου FDA δεν συσχετίστηκε σημαντικά με τις τιμές της παγκόσμιας και της τοπικής θνησιμότητα (Πίνακας 3). Στη συνέχεια, αναλύσαμε την επίδραση του πλέον παγκοσμίως θανατηφόρος (καρκίνος του πνεύμονα) και τις πιο θανατηφόρες τοπικά καρκίνους (παγκρεατικό, του οισοφάγου και των καρκίνων του ήπατος) σε αυτές τις συσχετίσεις και γραμμική ταιριάζει. Οι σταθμισμένες τιμές βαθμός του δικτύου καρκίνο FDA συσχετίζεται σημαντικά με τις τοπικές θνησιμότητα μετά την αφαίρεση του παγκρέατος, του ήπατος, και του οισοφάγου καρκίνων (Πίνακας 3, Σχήμα 4Α-4Β). Γραμμική προσαρμογή ανάλυση δείχνει ότι ο σταθμισμένος βαθμός του καρκίνου στο δίκτυο του καρκίνου FDA τείνουν να είναι υψηλή, αν οι τοπικές αξία θνησιμότητα είναι υψηλή. Ωστόσο, οι πιο τοπικά θανατηφόρος καρκίνους (παγκρεατικό, του οισοφάγου και των καρκίνων του ήπατος) εξαιρούνται από το σκοπό αυτό, δεδομένου ότι έχουν χαμηλότερη από τις αναμενόμενες τιμές σταθμισμένο βαθμό, σε σύγκριση με τις άλλες μορφές καρκίνου (Κείμενο S1). Μπορούμε επίσης να αναλυθεί εάν τα καρκινικά δίκτυα FDA από τα προηγούμενα έτη συσχετίζονται με τις τιμές θνησιμότητα. Η παγκόσμια θνησιμότητα και τοπικές θνησιμότητα δεν έχουν σημαντική συσχέτιση με τα μεγαλύτερα δίκτυα του καρκίνου του FDA. Ωστόσο, πιο πρόσφατα (2007), το δίκτυο καρκίνος έχει γίνει συσχέτιση με τις τοπικές θνησιμότητα, με την εξαίρεση του παγκρέατος, του ήπατος, του οισοφάγου και των καρκίνων (Πίνακας S2).

Οι δίκτυο καρκίνο τιμές σταθμισμένο βαθμό FDA συναρτήσει της τοπικής θνησιμότητα αναλογία για το (Α) 23 καρκίνους (r

2 = 0.01, p = 0.78), (Β) τα καρκίνων εκτός του παγκρέατος, του ήπατος και του οισοφάγου καρκίνων (r

2 = 0.35, p = 0.01). Ο καρκίνος του πνεύμονα εμφανίζεται ως ένα ανοιχτό τρίγωνο και του παγκρέατος, του ήπατος, οι καρκίνοι του οισοφάγου εμφανίζονται ως ανοικτοί κύκλοι.

Η

Ανάλυση των σταθμισμένων τιμών βαθμός των δικτύων του καρκίνου παρέχει πληροφορίες σχετικά με το επίπεδο του καταμερισμού του φαρμάκου μεταξύ καρκίνων . Δείξαμε ότι οι τοπικές θνησιμότητα έχει επίδραση επί της κλινικής κατανομή δοκιμή φάρμακο για τον καρκίνο, καθώς και FDA ενέκρινε την κατανομή του φαρμάκου, το τελευταίο φαίνεται να είναι μια πρόσφατη τάση. Ωστόσο, η πιο θανατηφόρος τοπικά καρκίνων, του παγκρέατος, του ήπατος, του οισοφάγου και των καρκίνων, ωθούνται προς την κατεύθυνση χαμηλότερα επίπεδα επιμερισμού του FDA εγκεκριμένο φάρμακο. Για τις περισσότερες τοπικές καρκίνους θνησιμότητα, αν και κοινή χρήση των φαρμάκων σε κλινικές δοκιμές συσχετίζεται θετικά με τις τοπικές αξίες θνησιμότητα, η κατανομή των εγκεκριμένων φαρμάκων δεν συσχετίζονται με τις τοπικές τιμές θνησιμότητα.

Ειδικοί και αρχικά εγκεκριμένα φάρμακα σε συγκεκριμένους τύπους καρκίνου

ανάλυση δικτύου κατέλαβε την επικάλυψη στη χρήση ναρκωτικών καρκίνο, ωστόσο, μόνο 26 από τα συνολικά 81 φάρμακα κατά του καρκίνου εγκρίθηκαν για περισσότερους από έναν τύπο καρκίνου. Ως εκ τούτου αναλύσαμε την κατανομή των υπόλοιπων 55 φάρμακα που εγκρίθηκαν ειδικά για ένα μόνο τύπο καρκίνου. Ένα φάρμακο το οποίο έχει εγκριθεί από το FDA αποκλειστικά για μια ενιαία καρκίνου συμβολίζεται ως «ειδικό» FDA φάρμακο. Υπολογίστηκε το συγκεκριμένο ποσοστό φάρμακο για τον καρκίνο ως ο λόγος του αριθμού των συγκεκριμένων φαρμάκων με το συνολικό αριθμό των φαρμάκων έχουν εγκριθεί από την FDA. Ο καρκίνος του προστάτη, λευχαιμία, καρκίνο μαστού, και το λέμφωμα έχουν την υψηλότερη ειδική ποσοστό φάρμακο που εγκρίθηκε από την FDA (Σχήμα 5). Η πιο τοπικά θανατηφόρος καρκίνων, του παγκρέατος, του ήπατος, του οισοφάγου και των καρκίνων, δεν έχουν ειδικά φάρμακα (Πίνακας 2). Παγκοσμίως θανατηφόρος καρκίνος, δηλαδή, ο καρκίνος του πνεύμονα, έχει χαμηλό ποσοστό FDA ειδικών φαρμάκων (Πίνακας 2, Εικόνα 5). Ο αριθμός των ειδικών φαρμάκων σε κλινικές δοκιμές είναι πολύ χαμηλή, ως εκ τούτου, δεν αναλύθηκε περαιτέρω (Πίνακας S5). Αναλύσαμε επίσης την πιθανή επίδραση της θνησιμότητας για το ποσοστό της FDA εγκρίσεις συγκεκριμένων φαρμάκων και έδειξε ότι δεν υπάρχει σημαντική επίδραση βασίζεται στην συσχέτιση και γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης (Πίνακας 3 και Σχήμα S7).

FDA και κλινικές δοκιμές συγκεκριμένων ποσοστά φάρμακο για τους καρκίνους του τραχήλου της μήτρας εκτός, του ενδομητρίου, του οισοφάγου, του ήπατος, του παγκρέατος, των ματιών, σάρκωμα, μεσοθηλίωμα, και καρκίνων του στομάχου, τα οποία δεν έχουν ειδικά φάρμακα.

η

υπάρχει επίσης μια αξιοσημείωτη διαφορά μεταξύ των μη-ειδική (κοινόχρηστα) φάρμακα, έτσι ώστε κάποια από τα φάρμακα πρώτης εγκριθεί για ένα τύπο καρκίνου και στη συνέχεια έχουν εγκριθεί για άλλους τύπους καρκίνου, ενώ άλλα φάρμακα μπορεί να εγκριθεί για περισσότερους από έναν τύπους καρκίνου συγχρόνως. Ορίσαμε εάν ένα φάρμακο «που είχε εγκριθεί αρχικά» από την FDA για ένα συγκεκριμένο τύπο καρκίνου και στη συνέχεια έχουν εγκριθεί για άλλους καρκίνους μετά από τουλάχιστον ένα χρόνο. Καρκίνο του παχέος εντέρου έχει τον υψηλότερο αριθμό των «είχε εγκριθεί αρχικά» φαρμάκων FDA (Πίνακας 2). Υπάρχει μόνο ένας είχε εγκριθεί αρχικά FDA φάρμακο, ερλοτινίμπη για τον καρκίνο του πνεύμονα (Πίνακας 2, Σύνολο δεδομένων S1). Πολλά περισσότερα φάρμακα έχουν εγκριθεί για άλλους καρκίνους που στη συνέχεια εγκρίθηκαν για τον καρκίνο του πνεύμονα (11 φάρμακα) από ό, τι είχαν «που είχε εγκριθεί αρχικά» για τον καρκίνο του πνεύμονα (μόνο ένα).

Η σύγκριση των κλινικών και μοριακών στόχων δίκτυα του καρκίνου βασίζεται

Εκτός από τις στατιστικές του θανάτου, ρωτήσαμε αν μοριακές πληροφορίες επηρέασαν τις ενώσεις του καρκίνου των ναρκωτικών. Για να συγκρίνετε τα μοριακά σχέσεις βάσει στόχου με τις κλινικές σχέσεις με βάση στόχους για τους διάφορους τύπους καρκίνου, κατασκευάσαμε σταθμισμένη μοριακές και κλινικές καρκίνος δίκτυα (Σχήμα S8) με βάση τους στόχους μετάλλαξης και FDA ενέκρινε φαρμακευτικών στόχων (Σύνολο δεδομένων S4-S6, Πίνακας S6 -S7), αντίστοιχα. Οι ακμές ανάμεσα σε δύο καρκίνων στο δίκτυο στόχος μετάλλαξης που βασίζονται ανατέθηκε εάν υπάρχει τουλάχιστον ένας στόχος μετάλλαξη που σχετίζεται με τα δύο καρκίνους και τις ακμές ανάμεσα σε δύο καρκίνων στο δίκτυο στόχος φαρμάκου βασίζεται ανατέθηκε εάν υπάρχει τουλάχιστον ένας στόχος φαρμάκου που συνδέεται με τα δύο καρκίνους. Τα βάρη των ακμών ορίστηκαν από το δείκτη Jaccard (Πίνακας S6-S7). Για να συγκρίνετε τη μετάλλαξη στοχοθετημένες τα ναρκωτικά στοχοθετημένες δίκτυα καρκίνο, συμπεριλάβαμε μόνο τις καρκίνους που έχουν και τα δύο στοιχεία μετάλλαξης και στόχος φαρμάκου. Υπολογίσαμε τις σταθμισμένες τιμές βαθμού για τα διάφορα καρκίνους και εκτιμάται η σημαντικότητα των σταθμισμένων βαθμών με δοκιμή μετάθεση, διατηρώντας την κατανομή των αριθμών στόχων για κάθε σταθερή καρκίνου (Πίνακας 5). Οι σταθμισμένες τιμές βαθμό της μετάλλαξης και ναρκωτικά στόχο με βάση τα δίκτυα του καρκίνου δεν συσχετίζονται έντονα (συντελεστής συσχέτισης Pearson του 0,37, p = 0,11). Lung και καρκίνων του μαστού έχουν σημαντικές και υψηλού σταθμισμένες τιμές βαθμού στο δίκτυο φάρμακο στοχοθετημένες αλλά όχι στο δίκτυο μετάλλαξη στοχοθετημένες (Πίνακας 5). Από την άλλη πλευρά καρκίνους, του παχέος εντέρου, των ωοθηκών και του εγκεφάλου έχουν σημαντικές σταθμισμένες τιμές πτυχίο στο δίκτυο στοχοθετημένες μετάλλαξη αλλά όχι στο δίκτυο που βασίζεται φάρμακο-στόχου (Πίνακας 5). Η λευχαιμία είναι η μόνη μορφή καρκίνου που έχει σημαντική σταθμισμένες τιμές βαθμού και στα δύο δίκτυα.

Η

Η επικάλυψη μεταξύ των δύο δικτύων είναι πολύ χαμηλή (Σχήμα S8) και για τις επικαλυπτόμενες άκρες, υπολογίσαμε την διαφορά στην μετάλλαξη και τιμών βάρους στόχος φαρμάκου (Πίνακας 6 και S8).