Αφηρημένο

Βλεννίνη 2 (MUC2) είναι ένα μόριο βλεννίνη έκτροπα που εκφράζεται από ωοθηκών τα καρκινικά κύτταρα. Προηγούμενη in vitro μελέτες έχουν δείξει ότι MUC2 προωθεί την ανάπτυξη του καρκίνου και μετάσταση μέσω ενός μηχανισμού εξαρτώμενη μακροφάγων που σχετίζεται με όγκο (ΤΑΜ). Ωστόσο, ο μηχανισμός αυτός δεν έχει ποτέ συνδεθεί με την κλινική ογκολογία, και προγνωστική σημασία της έπρεπε να διευκρινιστούν. Εδώ, συλλέξαμε 102 συνεχόμενες δείγματα καρκίνου των ωοθηκών και χρησιμοποίησε την πολλαπλή ανοσο-ιστο-χημική /-fluorescent τεχνική για τον προσδιορισμό των συσχετισμών μεταξύ της κατάστασης έκφρασης MUC2, η αναλογία του Μ1 /Μ2 ΤΑΜ και οι πυκνότητες της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2 )

+ ΤΑΜ και COX-2

+ καρκινικά κύτταρα. Η ανάλυση επιβίωσης Kaplan-Meier και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης Cox χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των προγνωστικών επιρροές από αυτές τις παραμέτρους. Σαν αποτέλεσμα, βρήκαμε ότι η υπερέκφραση MUC2 (ανοσοχρώση ++ /+++) συσχετίστηκε σημαντικά με μειωμένη αναλογία M1 /​​M2 ΤΑΜ (ρ 0.001

§ 0.001

§ 0.001

§ 0.001

§Table 2. Πυκνότητα και αναλογία Μ1 /Μ2 του ΤΑΜ εντός της περιοχής νησίδας του ιστού καρκίνου των ωοθηκών.

* Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές ± SD ανά mm

2. Η συνολική πυκνότητα TAM καθορίστηκε από CD68 μόνο ανοσοχρώση, και οι πυκνότητες Μ1 και Μ2 TAM προσδιορίστηκαν χρησιμοποιώντας CD68-based διπλή ανοσοχρώση. Οι υπογραφές που χρησιμοποιούνται για τον προσδιορισμό των φαινοτύπων Μ1 και Μ2 του ΤΑΜ υποδεικνύονται σε παρενθέσεις. ** Δύο-tailed t test του Student.

† Ο δείκτης Μ1 /Μ2 υπολογίστηκε διαιρώντας την πυκνότητα M1 TAM (CD68 και HLA-DR-θετικό) από την πυκνότητα Μ2 TAM (CD68 και CD163-θετική) σε δύο αντιπροσωπευτικά τμήματα

.17,23 Η πραγματική αναλογία Μ1 /Μ2 ορίζεται ως ο αριθμός των CD68

+ HLA-DR

+ κύτταρα διαιρούνται με τον αριθμό των CD68

+ CD163

+ κυττάρων στα ίδια πεδία των δύο συνεχόμενων τμημάτων.

17,23

§ Η στατιστική σημαντικότητα. CSV Λήψη CSV

Η συσχέτιση μεταξύ της κατάστασης έκφρασης MUC2 ωοθηκών ιστού και TAM COX-2 έκφρασης

Για να καθοριστεί η σχέση μεταξύ της κατάστασης έκφρασης των MUC2 σε καρκινικό ιστό και το επίπεδο έκφρασης της COX-2 σε ΤΑΜ συγκρίναμε οι πυκνότητες των COX-2

+ ΤΑΜ σε δείγματα καρκίνου μεταξύ των υψηλών και χαμηλών ομάδες έκφραση MUC2. Όπως φαίνεται στο Σχήμα 2, βρήκαμε ότι, ανεξάρτητα από το συνολικό επίπεδο έκφρασης MUC2, η πυκνότητα του CD68

+ COX-2

+ ΤΑΜ ήταν σημαντικά υψηλότερη στις νησίδες του καρκίνου, στην οποία ζωηρά εκκρινόμενα μόρια MUC2, ό, τι στις περιοχές στρωματικά, στην οποία τα μόρια MUC2 ήταν μόλις και μετά βίας εκκρίνονται (ρ 0.001

§Stage0.004

§III2.5561.128-9.036IV5.9361.057-16.078Histotype0.016

§Mucinous1.0731.075-3.969Endometrioid0.7501.571-5.394Clear cell1.0551.334-7.881Undifferentiated2.3451.450-12.216Grade0.015

§G21.9011.445-7.827G32.3811.785-9.788Density του CD68

+ COX-2

+ ΤΑΜ & gt? 10,4 χιλιοστά

-21.0101.006-1.0350.042

§Density του CD68

-COX-2

+ καρκινικά κύτταρα & gt? 239,4 χιλιοστά

-21.0061.002-1.0090.002

§TAM M1 /​​M2 αναλογία ≤ 2.41.7671.061-6.9570.019

§MUC2-ανοσοχρώση ++ /+++ 2.3541.031-10.7070.005

§Table 3. η πολυπαραγοντική ανάλυση Cox παλινδρόμησης των πιθανών προγνωστικών παραγόντων για τον καρκίνο των ωοθηκών.

* για να είναι συνοπτική, οι ομάδες αναφοράς (αναλογία κινδύνου = 1) για κάθε παράμετρο παραλείφθηκαν. Οι ομάδες αυτές ήταν «Ηλικία ≤ 59,1 χρόνια», «BMI ≤ 23.2», «Δεν ασκίτη», «Όχι περιτοναϊκή μετάσταση», «Όχι λεμφικού μετάσταση», «Το μέγεθος της υπολειμματικής ιστοσελίδα ≤ 2 cm», «Stage II», «υδαρής «,» G1 «,» Πυκνότητα CD68

+ COX-2

+ ΤΑΜ ≤ ​​10,4 χιλιοστά

-2 «,» Πυκνότητα CD68

-COX-2

+ καρκινικά κύτταρα ≤ 239,4 χιλιοστά

-2 «,» λόγος TAM M1 /​​M2 & gt? 2.4 «και» MUC2-ανοσοχρώση – /+ «, αντίστοιχα. Όλοι οι ασθενείς δέχθηκε μια πρότυπη θεραπεία ταξόλης + πλατίνα, ως εκ τούτου, το σενάριο χημειοθεραπεία δεν συμπεριλήφθηκε ως παράμετρος για την πολυπαραγοντική ανάλυση.

† Η αναλογία κινδύνου ορίστηκε ως το ποσοστό θανάτου των ασθενών στην ομάδα στόχο διαιρείται με το ποσοστό θανάτου των ασθενών στην ομάδα αναφοράς κατά τη διάρκεια της 5ετούς παρακολούθησης.

§ Η στατιστική σημαντικότητα. CSV Λήψη CSV

Συζήτηση

Για τις γνώσεις μας, η μελέτη αυτή είναι η πρώτη για να διερευνήσει την πραγματική επίδραση ανοσοτροποποιητικές των μορίων MUC2 εκκρίνονται από ωοθηκών καρκινικά κύτταρα βασίζεται σε μια προσέγγιση μοριακή παθολογία, η οποία έδωσε νέα εικόνα για το σχέση μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και ΤΑΜ. MUC2 υπερέκφραση έχει επανειλημμένα αποδειχθεί ως μια φτωχή προγνωστικός παράγοντας για καρκίνους μη-πεπτικού συστήματος, όπως ο καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος της ουροδόχου κύστεως και ο καρκίνος των ωοθηκών, σε προηγούμενες μελέτες [28-30]. Ωστόσο, η λεπτομερής μηχανισμός με τον οποίο προωθεί την πρόοδο του καρκίνου δεν έχει διερευνηθεί επαρκώς. Σε αυτή την ανάλυση βάσει πληθυσμού, ανακαλύψαμε μια σειρά από καρκίνο αλλαγών εξέλιξης προάγουν (δηλαδή, αυξημένα επίπεδα του CD163, VEGF και COX-2 έκφραση) στις TAMs που σε επαφή με την MUC2

++ /+++ καρκίνου των ωοθηκών ιστών και ένα αριθμό σύνθετων και διακριτικό αλληλεπιδράσεις μεταξύ των καρκινικών κυττάρων και των μακροφάγων προάσπιση ταυτοποιήθηκαν.

Όπως φαίνεται στο Σχήμα 1 και στον Πίνακα 2, μόνο η αναλογία Μ1 /Μ2 των ΤΑΜ διέφεραν μεταξύ των υψηλών και χαμηλών ομάδες έκφραση MUC2, ενώ οι πυκνότητες ΤΑΜ σε αυτές τις δύο ομάδες ήταν παρόμοιες. Αυτό το φαινόμενο δείχνει ότι MUC2 εμπλέκεται μόνο στη διαδικασία της ΤΑΜ διαφοροποίησης, όχι κατά τη διαδικασία της πρόσληψης ΤΑΜ. Αυτή η επίδραση ανοσοτροποποιητική είναι διαφορετική από εκείνη των πολλών γνωστών κυτοκινών που διαθέτουν και τις δύο ΤΑΜ πρόκλησης διαφοροποίησης και χημειοτακτική δράση, όπως ο VEGF, CSF-1, CCL2 /3/5 και γλυπικάνης-3 (GPC3) [31-34], και μπορεί προκύπτουν, επειδή ο υποδοχέας MUC2 (δηλαδή, μακροφάγων υποδοχέα καθαριστή) δεν είναι συζευγμένο με τις κυτταρικές μονάδες προσκόλληση και κινητικότητα στα μονοκύτταρα /μακροφάγα [35]. Οι τρέχουσες απόψεις σχετικά με την προγνωστική επίδραση του τροποποιημένου δείκτη Μ1 /Μ2 που προκαλείται από την έκφραση MUC2 είναι κάπως αντιφατικά. Ohri et al. έδειξε ότι ένα υψηλότερο ποσοστό M1 /​​M2 οδήγησε σε αυξημένο ποσοστό επιβίωσης 5 ετών σε μη μικροκυτταρικό ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, αλλά βρήκαν επίσης ότι η τροποποιημένη αναλογία Μ1 /Μ2 προέκυψαν από την σημαντικά αυξημένη διείσδυση του Μ1 ΤΑΜ (με λιγότερο αυξημένη διείσδυση του Μ2 ΤΑΜ) και ως εκ τούτου δεν ήταν το αποτέλεσμα μιας μη ισορροπημένη διαδικασία πόλωσης TAM [15]. Αργότερα, Edin et al. έδειξε ότι ήταν ο αριθμός των διηθητικών Μ1 ΤΑΜ, παρά τη μεταβολή αναλογία Μ1 /Μ2, που επηρέασε σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου [16]. Ωστόσο, μια μελέτη που διεξήχθη από Zhang et al. βρέθηκε το αντίθετο. Οι συγγραφείς παρατήρησαν ότι μια αυξημένη αναλογία M1 /​​M2 ΤΑΜ μόνο ήταν αρκετή για να προβλέψει μια καλύτερη πρόγνωση για τους ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα [36]. Σύντομα έκτοτε, Algars et al. επιβεβαιώνεται το συμπέρασμα ότι ήταν ο ίδιος ο δείκτης Μ1 /Μ2, όχι αλλαγμένη πυκνότητες του διεισδύοντας M1 ή M2 ΤΑΜ, που προέβλεψε μειωμένο μακροπρόθεσμη επίπτωση των υποτροπών του καρκίνου ή της ηπατικής μετάστασης σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου [37]. Ως εκ τούτου, τα αποτελέσματα μας επικύρωσε τα ευρήματα των Zhang et al. και Algars et al. Έχουμε αποδείξει ότι μια τροποποιημένη αναλογία M1 /​​M2 και μόνο είναι ένας ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών (Πίνακας 3, Εικόνα 5), γεγονός που συνεπάγεται επίσης ότι η χημειοτακτική επίδραση επί μονοκυττάρων /μακροφάγων δεν είναι αναγκαία για ορισμένες ανοσοκατασταλτικές παράγοντες, όπως MUC2, να επηρεάσουν την πρόγνωση των ασθενών.