Αφηρημένο

Ιστορικό

Οι κασπάσες είναι σημαντικοί ρυθμιστές και εκτελεστές στο μονοπάτι της απόπτωσης και έχουν οριστεί ως είτε καταστολείς των όγκων ή ογκογονίδια. Πολυμορφισμοί σε προαγωγό και εξόνιο του

κασπάσης 9

δείχθηκαν να προσδίδουν γενετική ευαισθησία σε πολλαπλές μορφές καρκίνου, αλλά τα αποτελέσματα ήταν ασυνεπής. Για να επιτευχθεί μια πιο ακριβή εκτίμηση της σχέσης, πραγματοποιήθηκε μια μετα-ανάλυση.

Μεθοδολογία Κύρια Ευρήματα /

εκτιμήσαμε δημοσιευμένες μελέτες της συσχέτισης μεταξύ

κασπάσης 9

πολυμορφισμών και ο κίνδυνος καρκίνου από εννέα μελέτες με 5.528 άτομα για rs4645978, έξι μελέτες με 2.403 άτομα για rs105276 και δύο μελέτες για rs4645981. Συνολικά μετα-ανάλυση έδειξε ότι υπάρχουν αποδείξεις ότι υπάρχει συσχετισμός μεταξύ rs4645978 και καρκίνους βρέθηκε. Μέσα από την στρωματοποιημένη ανάλυση, στατιστικά σημαντική μείωση των κινδύνων του καρκίνου παρατηρήθηκαν μεταξύ των Καυκασίων (AG

vs

ΑΑ: OR = 0.81, 95% CI = 0,66 – 0,99,

P

ετερογένεια = 0.150 και το κυρίαρχο μοντέλο: OR = 0.86, 95% CI = 0,75 – 0,99,

P

ετερογένεια = 0.290) και του καρκίνου του προστάτη. Όσο για rs105276, EX5 + 32G & gt? Ένα πολυμορφισμός βρέθηκε με προστατευτική επίδραση στη συνολική μετα-ανάλυση (ΑΑ

vs

GG: OR = 0.75, 95% CI = 0,60 – 0,92,

P

ετερογένεια = 0.887? A

vs

G: OR = 0.85, 95% CI = 0,77 – 0,95,

P

ετερογένεια = 0.739 και το υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0,68 , 95% CI = 0,56 – 0,82,

P

ετερογένεια = 0,309) και Ασιάτες ομάδα. Ενώ για rs4645981, μια στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του πνεύμονα εμφανίζεται σε Ασιάτες (Τ

vs

C: OR = 1,23, 95% CI = 1,07 – 1,42,

P

ετερογένεια = 0,399 και το κυρίαρχο μοντέλο:. OR = 1.22, 95% CI = 1,04 – 1,43,

P

ετερογένεια = 0.660)

Συμπεράσματα /Σημασία

μετα-ανάλυση μας δείχνει ότι η

κασπάσης 9

rs4645978 πιθανότατα συμβάλλει στην μειωμένη ευαισθησία στον καρκίνο στους Καυκάσιους και του καρκίνου του προστάτη. Το A αλληλόμορφο του rs105276 θα μπορούσε να είναι ένας προστατευτικός παράγοντας για τον καρκίνο, ειδικά για τους Ασιάτες. Ωστόσο, φαίνεται ότι rs4645981 αναθέτει αυξημένη ευαισθησία στον καρκίνο του πνεύμονα σε Ασιάτες

Παράθεση:. Xu W, Jiang S, Xu Υ, Chen Β, Li Υ, Zong F, et al. (2012) Μια μετα-ανάλυση των

κασπάση 9

πολυμορφισμοί στο Διοργανωτή και Exon Ακολουθία για τον Καρκίνο Ευαισθησία. PLoS ONE 7 (5): e37443. doi: 10.1371 /journal.pone.0037443

Επιμέλεια: Rui Medeiros, IPO, Inst Λιμάνι Ογκολογίας, Πορτογαλία

Ελήφθη: 16 Γενάρη του 2012? Αποδεκτές: 19 Απρίλη του 2012? Δημοσιεύθηκε: May 17, 2012 |

Copyright: © 2012 Xu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από μια επιχορήγηση από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (Νο 30971320). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η αποφυγή της απόπτωσης θεωρείται ότι είναι ένα από τα χαρακτηριστικά των διαφόρων ανθρώπινων καρκίνων [1]. Αυτή η τροπικότητα κυτταρικό θάνατο εκτελείται από κασπάσες (CASPs) και αρκετά ανάντη ρυθμιστικών παραγόντων, τα οποία διαδραματίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου [2]. CASPs, μια οικογένεια κυστεΐνης που εξαρτώνται από ασπαρτικό-ειδικές πρωτεάσες, μπορεί να ενεργοποιηθεί από δύο διακριτές αλλά συγκλίνουν οδούς: την εξωγενή οδό ή μεσολάβηση υποδοχέα και της ενδογενούς ή μιτοχονδριακό μονοπάτι. Εξωγενείς (CASP8 και CASP10) και ενδογενή (CASP9) CASPs εμπνευστής μετάδοση σημάτων θανάτου και ενεργοποιούν CASPs τελεστές (CASP3, CASP6 και CASP7), που εκτελούν ένα συντονισμένο πρόγραμμα πρωτεόλυση, με αποτέλεσμα την καταστροφή των κρίσιμων δομή των κυττάρων [3].

CASP9, ένα μέλος της ενδογενούς οδού, παίζει έναν κεντρικό ρόλο στη μιτοχονδριακή αποπτωτικό μονοπάτι. Η εγγενής ή μιτοχονδριακό μονοπάτι αρχίζει με την απελευθέρωση του κυτοχρώματος

γ

από μιτοχόνδρια σε απόκριση σε μία ποικιλία κυτταρικών στρες. Κυκλοφόρησε κυτόχρωμα

γ

αλληλεπιδρά με αποπτωτικό πρωτεάση παράγοντα ενεργοποίησης 1 (Apaf-1), procaspase-9 και τριφωσφορική δεοξυαδενοσίνη (dATP) για να σχηματίσει ένα πολυπρωτεϊνικό σύμπλοκο που ονομάζεται αποπτωσώματος. Mετά την δέσμευση στην αποπτωσώματος, CASP9 είναι ενεργή, η οποία στη συνέχεια πυροδοτεί μια σειρά τελεστών CASPs [4]. Ορισμένες εργασίες έχουν δείξει ότι CASP 9 είναι ο άμεσος στόχος για τη ρυθμιστική φωσφορυλίωση από πολλαπλές πρωτεϊνικές κινάσες ενεργοποιούνται σε απόκριση προς εξωκυτταρικό παράγοντες ανάπτυξης /επιβίωσης, οσμωτική πίεση ή κατά τη διάρκεια της μίτωσης [2], η οποία συνδέεται με την ογκογένεση και απαντήσεις σε θερμοθεραπεία [5].

Πρόσφατα, αρκετές υποψήφιες πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) στο

CASP9

γονίδιο έχουν αναφερθεί σε δημόσιες βάσεις δεδομένων (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Αναγνωρίζεται μερικά από αυτά τα SNPs στην αλληλουχία προαγωγέα ή εξόνιο του

CASP9

ως πιθανοί βιοδείκτες [π.χ.. -1263A & Gt? G (rs4645978), -712C & gt? T (rs4645981) και EX5 + 32G & gt?. A (rs1052576)], που μπορούν να διαμορφώσουν την ευαισθησία στον καρκίνο, όπως αυτές που συμβαίνουν στον πνεύμονα [6], [7] [8], του οισοφάγου [9], το στομάχι [10], [11], του παχέος εντέρου [12], [13], το ήπαρ [14], το πάγκρεας [15], του προστάτη [16], [17], της ουροδόχου κύστης [18 ], του θυρεοειδούς [19] και αιμοποιητικών σύστημα [20], [21]. Ωστόσο, οι παρατηρούμενες ενώσεις αυτών των μελετών ήταν ασυνεπής και μια ενιαία μελέτη μπορεί να είναι πολύ underpowered να ανιχνεύσει την επίδραση του γονιδίου πολυμορφισμού για τον καρκίνο, ειδικά όταν το μέγεθος του δείγματος είναι σχετικά μικρή. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση όλων των επιλέξιμων μελέτες για να αποκομίσουν ακριβέστερη εκτίμηση του συλλόγου

CASP9

SNPs με τους κινδύνους του καρκίνου.

Υλικά και Μέθοδοι

αναζήτηση Δημοσίευση

Πραγματοποιήσαμε μια αναζήτηση στο Medline, Embase, κινεζική Εθνική Υποδομή Γνώσης (CNKI) και βάσεις δεδομένων Wangfang, που καλύπτει όλες τις εργασίες που δημοσιεύθηκαν μεταξύ του 1991 και του 2012, με ένα συνδυασμό των παρακάτω λέξεις-κλειδιά: «κασπάσης 9 /caspase- 9 /CASP9 «,» πολυμορφισμοί πολυμορφισμός /μοναδικού νουκλεοτιδίου /SNPs /γονίδιο ευαισθησίας /γενετική παραλλαγή »και« καρκίνος /όγκου /καρκίνωμα /νεοπλασία /νεόπλασμα «(τελευταία αναζήτηση ενημερώθηκε στις 10 του Μάρτη του 2012). Ελέγξαμε δυνητικά σχετικές δημοσιεύσεις από την εξέταση τίτλους και περιλήψεις τους και όλες οι μελέτες που ταιριάζουν με τα κριτήρια επιλεξιμότητας ανακτήθηκαν. Εκτός από την αναζήτηση της βάσης δεδομένων, οι βιβλιογραφίες των επιλεγμένων εγγράφων και σχόλια εξετάσθηκαν επίσης με το χέρι.

Κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού

Οι μελέτες που περιλαμβάνονται στο σημερινό μετα-ανάλυση έπρεπε να πληρούν όλες τις ακόλουθες κριτήρια: (α) αξιολόγηση του

CASP9

πολυμορφισμούς και τους κινδύνους του καρκίνου, (β) χρησιμοποιούν ένα σχέδιο ασθενών-μαρτύρων, (γ) επαρκή δημοσιευμένα στοιχεία για την εκτίμηση αναλογία πιθανοτήτων (OR), με διάστημα εμπιστοσύνης 95% ( CI). Κατά συνέπεια, χρησιμοποιήθηκαν επίσης τα ακόλουθα κριτήρια αποκλεισμού:. (Α) σχόλια και επαναλαμβάνεται λογοτεχνίες, (β) δεν προσφέρουν την πηγή των περιπτώσεων και ελέγχων και άλλες σημαντικές πληροφορίες, (γ) δεν έχει σχεδιαστεί ως μελέτες περιπτώσεων /ελέγχου ή ομάδα

δεδομένα εξόρυξη

τα δεδομένα ανεξάρτητα αντλείται από δύο ερευνητές (Xu και Li) χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο έντυπο πρωτόκολλο και συλλογής δεδομένων σύμφωνα με τα κριτήρια που αναφέρονται παραπάνω. Οι διαφορές μεταξύ των αξιολογητών επιλύθηκαν μέσω της συζήτησης και ξαναδιαβάζοντας με το τρίτο ερευνητή (Wu). Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από κάθε περιελάμβανε μελέτη χρησιμοποιώντας ένα τυποποιημένο πρωτόκολλο συλλογής δεδομένων (αρχείων S1): το επώνυμο του πρώτου συγγραφέα, ημερομηνία δημοσίευσης, τη χώρα, την εθνικότητα, τον καρκίνο, τα χαρακτηριστικά του ελέγχου, οι μέθοδοι καθορισμού γονοτύπου, ο συνολικός αριθμός των υποθέσεων και των ελέγχων, και αριθμοί των περιπτώσεων και ελέγχων με διάφορους

CASP9

γονότυπους, αντίστοιχα. Διαφορετικές καταβάσεις εθνικότητα είχαν χαρακτηριστεί ως Καυκάσου, της Ασίας και της Mix (οι αρχικές μελέτες δεν διευκρίνισε τον αγώνα των θεμάτων ή μικτές φυλές).

Στατιστικές μέθοδοι

Ή που αντιστοιχεί στο 95% CI ήταν που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση του βαθμού συσχέτισης μεταξύ των

CASP9

πολυμορφισμού και του καρκίνου. Η σημασία των συγκεντρωμένων Ή καθορίστηκε από το

Z

-test, και

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε ως στατιστικά σημαντική. Για

CASP9

rs4645978, η μετα-ανάλυση εξέτασε τη συσχέτιση μεταξύ της G αλληλόμορφο και τον κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με το ότι για ένα αλληλόμορφο (G

vs

Α)? ομοζυγώτες GG ερχόταν σε αντίθεση με την ΑΑ και υποτελούς (ΦΕΚ

vs

AA + AG) μοντέλα για αλληλόμορφο G χρησιμοποιήθηκαν επίσης και κυρίαρχη (ΑΑ + GA

vs

GG), το ίδιο έκανε rs10525576 και rs4645981. Αναλύσεις υποομάδων στρωματοποιήθηκαν από τα χαρακτηριστικά μελέτη της φυλετικής καταγωγής και θέση του όγκου, αντίστοιχα.

ανάλυση ετερογένεια ελέγχθηκε από το chi-square-based

Q

-test [22]. Ένα

P

-τιμή & gt? 0,10 για το

Q

-test δείχνει έλλειψη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, τότε η συγκεντρωτική Ή υπολογίστηκε εκτίμηση της κάθε μελέτης από το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) [23]. Διαφορετικά, χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian και Laird) [24]. Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) στην ομάδα ελέγχου εκτιμήθηκε με την ακριβή δοκιμή του Fisher και ένα

P

-τιμή & lt? 0,05 θεωρήθηκε σημαντική. προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε με οπτική επιθεώρηση των οικοπέδων χοάνη στην οποία το τυπικό σφάλμα του log (OR) της κάθε μελέτης συναρτήσει του log (ή). οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία εκτιμήθηκε με τη μέθοδο της γραμμικής παλινδρόμησης δοκιμής Egger του. Η σημασία της τομής καθορίστηκε από το

t-test

(

P

& lt? 0,05 θεωρήθηκε αντιπροσωπευτικό των στατιστικά σημαντική προκατάληψη δημοσίευση) [25]. ανάλυση ευαισθησίας διεξήχθη με διαδοχική παράλειψη των μεμονωμένων μελετών υπό διάφορες αντιθέσεις για να αντανακλούν την επίδραση των ατομικών στοιχείων των συγκεντρωμένων ΕΑΠ. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις παραπάνω έγιναν με STATA 9.2 (StataCorp, College Station, TX), με τη χρήση δύο όψεων

P

-τιμές.

Αποτελέσματα

χαρακτηριστικά Μελέτη

εντοπίστηκαν Είκοσι οκτώ μελέτες σχολαστικά τη σχέση μεταξύ

CASP9

πολυμορφισμούς και την ευαισθησία του καρκίνου. Κατά την εξαγωγή των δεδομένων, 13 άρθρα εξαιρέθηκαν, επειδή δεν παρέχουν αλληλόμορφο συχνότητες που απαιτούνται για τον υπολογισμό Ή, το περιεχόμενο ήταν η έλλειψη ελέγχου, το περιεχόμενό τους σχετίζεται κυρίως με τη θεραπεία του καρκίνου, ή μελέτησαν λιγότερες

CASP9

SPNs , αφήνοντας 15 επιλέξιμες άρθρα [6] (

π.χ.

rs1052571, 2308941, 4645980.) – [8], [10] – [21], συμπεριλαμβανομένων 17 σύνολα δεδομένων με βάση τα κριτήρια (Εικ. 1). Δύο μελέτες [6], [8], κατατάσσονται τα στοιχεία για δύο είδη

CASP9

πολυμορφισμός, που είναι rs4645978 και rs4645981. Ως εκ τούτου, κάθε ομάδα και στις δύο μελέτες θεωρήθηκαν ξεχωριστά για τη συγκέντρωση ανάλυση. Τα χαρακτηριστικά των επιλεγμένων μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Συνολικά 9 μελέτες [6], [8], [11], [13], [15] – [19] που αφορούν 2.390 περιπτώσεις και 3.138 μάρτυρες τελικά αναλύονται για

CASP9

rs4645978, έξι μελέτες [7], [10], [12], [14], [20], [21] που αφορούν 1.002 περιπτώσεις και 1.401 έλεγχοι για rs1052576 και δύο μελέτες [6], [8 ] για rs4645981. Όσο για

CASP9

rs4645978, υπήρχαν έξι θέματα των Καυκάσιων [11], [13], [15] – [18] και τα τρία θέματα των Ασιατών [6], [8], [19]. Για rs1052576, υπήρχαν τέσσερις ομάδες Ασιάτες [7], [10], [12], [14] και δύο από Mix [20], [21]. Όσον αφορά rs4645981, οι δύο μελέτες είναι για τον καρκίνο του πνεύμονα στους Ασιάτες. Οι έλεγχοι όλων των μελετών που προέρχονταν κυρίως από υγιή πληθυσμό και να συνδυαστούν για το φύλο και την ηλικία. Όλα τα αντικείμενα που χρησιμοποιούνται δείγματα αίματος για τον προσδιορισμό του γονότυπου. Εκτός από τις τρεις μελέτες [16] – [18], η κατανομή των γονότυπων στους ελέγχους ήταν σε συμφωνία με HWE

Η

Αποτελέσματα μετα-ανάλυση

Οι συχνότητες των αλληλομόρφων. υπολογίστηκαν για τους ελέγχους από την αντίστοιχη κατανομή γονότυπων. Τα αλληλόμορφα παραλλαγή είχαν διαφορετικές αναπαραστάσεις μεταξύ των ελέγχων της ασιατικής καταγωγής (0.412 για το Α αλληλόμορφο στο rs4645978, 0.608 για το G αλληλόμορφο στο rs1052576) και του Καυκάσου καθόδου (0.645 για το G αλληλόμορφο στο rs4645978, 0.498 για το Α αλληλόμορφο στο rs1052576).

Για

CASP9

rs4645978, πέντε είδη των γενετικών μοντέλων δεν παράγουν σημαντική συσχέτιση μεταξύ 9 μελέτες με σχετικά μεγάλη ετερογένεια (

P

ετερογένεια = 0,002 – 0,096). Μέσα από στρωματοποιημένη αναλύσεις, η ετερογένεια της υποομάδας μειωθεί σημαντικά. Στο στρωματοποιημένη ανάλυση από τη φυλετική καταγωγή, στατιστικά μειώθηκε σημαντικά τους κινδύνους του καρκίνου του βρέθηκαν μεταξύ του Καυκάσου για AG

vs

ΑΑ (OR = 0,81, 95% CI = 0,66 – 0,99,

P

ετερογένεια = 0.150, Σχ. 2) και το κυρίαρχο μοντέλο (OR = 0,86, 95% CI = 0,75 – 0,99,

P

ετερογένεια = 0.290). Δεν σημαντικοί κίνδυνοι βρέθηκαν μεταξύ των Ασιατών. Μεταφορά του AG του rs4645978 βρέθηκε να σχετίζεται με την προστασία από τον καρκίνο του προστάτη (AG

vs

ΑΑ: OR = 0.64, 95% CI = 0,47 – 0,88,

P

ετερογένεια = 0,925). Δεν σημαντικές συσχετίσεις παρατηρήθηκαν στον καρκίνο του πνεύμονα και άλλες υποομάδες.

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI.

Η

Η συνολική Ή με 95% CI της έδειξε στατιστικά συσχέτιση μεταξύ του

CASP9

rs105276 πολυμορφισμό και τους μειωμένους κινδύνους των καρκίνων (ΑΑ

vs

GG: OR = 0.75, 95% CI = 0,60 – 0,92,

P

ετερογένεια = 0.887? A

vs

G: OR = 0.85, 95 % CI = 0,77 – 0,95,

P

ετερογένεια = 0.739 και το υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 0.68, 95% CI = 0,56 – 0,82,

P

ετερογένεια = 0,309 ). Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, στατιστικά μειώθηκε σημαντικά τους κινδύνους του καρκίνου του βρέθηκαν μεταξύ των Ασιατών για την αντίθεση αλληλόμορφο (OR = 0,69, 95% CI = 0,49 – 0,98,

P

ετερογένεια = 0,827, σχ. 3) , AG

vs

GG (OR = 0,79, 95% CI = 0,67 – 0,94,

P

ετερογένεια = 0.726) και το υπολειπόμενο μοντέλο (OR = 0,55, 95% CI = 0,40 – 0,75,

P

ετερογένεια = 0.506).

Οι πλατείες και οι οριζόντιες γραμμές αντιστοιχούν στη μελέτη ειδικών OR και 95% CI. Η περιοχή των πλατειών αντανακλά το ειδικό βάρος μελέτη (αντίστροφο της διακύμανσης). Το διαμάντι αντιπροσωπεύει το συγκεντρώνονται OR και 95% CI

Η

Όσον αφορά rs4645981, Τ αλληλόμορφου είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση του κινδύνου καρκίνου του πνεύμονα σε Ασιάτες (Τ

vs

Γ.: OR = 1,23, 95% CI = 1,07 – 1,42,

P

ετερογένεια = 0,399? το κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1.22, 95% CI = 1,04 – 1,43,

P

ετερογένεια = 0.660). Όλα τα στοιχεία που παρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Η

προκατάληψη Δημοσίευση

οικόπεδο χοάνη Begg και δοκιμή Egger του έγιναν για να εκτιμηθεί η προκατάληψη δημοσίευση των λογοτεχνιών. Τα σχήματα του οικοπέδου χοάνη για τη σύγκριση των αλληλόμορφο G και το Α αλληλόμορφο του

CASP9

rs4645978 φάνηκε συμμετρικά σε όλες τις συγκρίνοντας τα μοντέλα. δοκιμή Egger χρησιμοποιήθηκε για να παρέχει στατιστικά στοιχεία για την πλοκή χοάνη συμμετρία. Τα αποτελέσματα ακόμα δεν προτείνουν κανένα αποδεικτικό στοιχείο για μεροληψία δημοσίευσης (

P

= 0,739 για το G πάνω από ένα αλληλόμορφο,

P

= 0,776 για GG έναντι ΑΑ,

P

= 0,569 για AG έναντι ΑΑ,

P

= 0,489 για την κυρίαρχη αντίθεση,

P

= 0,752 για το αποθεματικό Αντιθέτως, το σχήμα S1). Ομοίως, καμία προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε για συσχέτιση των πολυμορφισμών rs1052576 με καρκίνο (Εικόνα S2).

Ανάλυση ευαισθησίας

Όσον αφορά την rs1052576, το μοτίβο αποτελέσματα δεν επηρεάστηκε από μία μελέτη σε όλα τα υποομάδα σπουδές. Όσο για rs4645978, μια μελέτη (Θεοδωρόπουλος

et al.

[15]) θεωρήθηκε ως η κύρια αιτία της ετερογένειας. Μετά τον αποκλεισμό της μελέτης αυτής, η ετερογένεια δεν υπήρχε πλέον και το αποτέλεσμα άλλαξε το GG

vs

ΑΑ, αλλά και άλλοι εξακολουθούν να φθάσει σε αρνητική συσχέτιση (Πίνακας S1).

Συζήτηση

Μερικοί πρωτοπόροι της έρευνας κυτταρικό θάνατο πρότεινε ότι προ-αποπτωτικών γονιδίων θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως καταστολείς των όγκων, ενώ τα ογκογονίδια μπορεί να εκπληρώσει αντιαποπτωτικού λειτουργίες [2], [26]. Η αποτελεσματική απόπτωσης σε έναν οργανισμό μπορεί να είναι η συνέπεια των πολυμορφισμών στο γονίδιο οποιαδήποτε ρύθμιση ή εκτέλεσης της απόπτωσης. Η ανάλυση αυτών των πολυμορφισμών μπορεί επομένως να συμβάλει στον εντοπισμό της ευαισθησίας του καρκίνου, την πρόγνωση και tailor θεραπείες ανάλογα. Μεγαλώνοντας ενδείξεις, συμπεριλαμβανομένων των μετα-ανάλυση [27] σχετικά με εξωγενή εμπνευστής

CASP8

, έχουν δείξει ότι μερικές

CASP

πολυμορφισμοί μπορεί να απελευθερωθεί την έκφραση και τη δραστηριότητα της κασπάσης και προσπάθησαν να συσχετίσουν

CASP

πολυμορφισμών με τους κινδύνους του καρκίνου.

στην παρούσα μελέτη, συνόψισε πρώτα τα δεδομένα σχετικά με τη σύνδεση των εγγενών εμπνευστής

CASP9

λειτουργικών πολυμορφισμών και τους κινδύνους του καρκίνου. Αν και πολλοί SNPs που βρίσκονται στις περιοχές του

CASP9

εντοπίστηκαν, οι περισσότεροι από αυτούς δεν φαίνεται να επηρεάζουν την έκφραση της κασπάσης και λειτουργία. Ωστόσο, δύο SNPs σε υποκινητή,

CASP9

-1263A & gt? G (rs4645978) και -712C & gt? T (rs4645981), παρατηρήθηκαν να μεταβάλλουν την μεταγραφική δραστικότητα του προαγωγού. Από την ανάλυση των πιθανών θέσεων παράγοντα δέσμευσης μεταγραφής έχει δείξει ότι ο απλότυπος G-C της -1263A & gt? G και -712C & gt? Τ πολυμορφισμοί έχουν σημαντικά υψηλότερη μεταγραφική δραστικότητα από το Α-Τ απλότυπος [6], [16], [28]. Ως εκ τούτου, είναι πιθανό ότι «μεγαλύτερη παραγωγή» για

CASP9

στο G ή C φορείς προσφέρουν προστασία ενάντια στην ανάπτυξη ορισμένων μορφών καρκίνου. Η μελέτη μας διαπίστωσε μια σημαντική προστατευτική επίδραση του

CASP9

παραλλαγή G στο rs4645978 στις υποομάδες των Καυκάσιων και των καρκίνων του προστάτη. Εκτός αυτού, το αλληλόμορφο C σε rs4645981, επίσης, θα μπορούσε να είναι ένας προστατευτικός παράγοντας για τον καρκίνο του πνεύμονα σε Ασιάτες

CASP9

(EX5 + 32G & gt? Α, rs1052576). Πολυμορφισμός κωδικοποιεί για μια γλουταμίνη στο αμινοξύ αργινίνη αλλαγή στο κωδικόνιο 221 της πρωτεΐνης, που βρίσκεται στα σύνορα της περιοχής έλικας του

CASP9

[29]. Αυτή η παραλλαγή Q221R μπορεί να οδηγήσει σε διαμορφωτικές μεταβολές στο μόριο, να τροποποιήσουν την συγγένεια αυτής της πρωτεΐνης να Apaf-1, και τελικά επηρεάζουν την καρκινογένεση [12], [30]. Τα τρέχοντα αποτελέσματα έδειξαν ότι σημαντική προστατευτική συσχέτιση της G /A πολυμορφισμός βρέθηκε στη συνολική μετα-ανάλυσης και της Ασίας υποομάδας. Είναι πιθανό ότι ΑΑ γονότυπος του

CASP9

EX5 + 32G & gt? Α αυξάνει αποπτωσώματος δραστηριότητα, η οποία παρέχει μια προστασία από διάφορες διαταραχές, καθώς και του καρκίνου. Λόγω των περιορισμένων στατιστική ισχύ λόγω του σχετικά μικρού μεγέθους του δείγματος, περαιτέρω αξιολόγηση ήταν δικαιολογημένη για να επιβεβαιώσει αυτά τα αποτελέσματα.

Μια σημαντική ιδιότητα των πολυμορφισμών του γονιδίου είναι ότι η συχνότητα εμφάνισης τους μπορεί να ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των διαφόρων φυλετικών πληθυσμών. Σε αυτή την μετα-ανάλυση, σημαντικές διαφορές στην επικράτηση του

CASP9

rs4645978 Α αλληλόμορφο και rs1052576 G αλληλόμορφο μεταξύ των ελέγχων των Ασιατών και του Καυκάσου εμφανίστηκε. Στην ανάλυση υποομάδας με βάση την εθνικότητα, βρήκαμε την σημαντική συσχέτιση μόνο σε μια εθνοτική, αλλά όχι στην άλλη, γεγονός που υποδηλώνει γενετική ποικιλομορφία μεταξύ των διαφόρων εθνοτήτων.

Κατά την ερμηνεία των αποτελεσμάτων, θα πρέπει να εφαρμόζονται ορισμένες προφυλάξεις. Κατ ‘αρχάς, σχετικά μεγάλη ετερογένεια υπήρχε στο rs4645978 μετα-ανάλυση. Μέσα από στρωματοποιημένη αναλύσεις από την ιστοσελίδα του όγκου και τη φυλετική καταγωγή, αντίστοιχα, ετερογένεια μειωθεί σημαντικά. Ως εκ τούτου, θεωρείται ότι η σχετικά μεγάλη ετερογένεια προέρχεται κυρίως από τις διαφορές της εθνικότητας και του όγκου των τύπων. Ταυτόχρονα, η ετερογένεια μπορεί επίσης να προκληθεί από τις διαφορές στην επιλογή των ελέγχων, ηλικιακή κατανομή και παράγοντες του τρόπου ζωής. Επιπλέον, η έλλειψη των αρχικών δεδομένων των εξετασθέντων μελέτες περιορίζονται περαιτέρω αξιολόγηση μας των πιθανών αλληλεπιδράσεων, επειδή οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ γονίδιο-προς-γονίδιο, γονίδιο-προς-περιβάλλον, και ακόμη και διαφορετικές πολυμορφικές θέσεις του ίδιου γονιδίου μπορεί να ρυθμίζουν κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Τέλος, ένας σχετικά περιορισμένος αριθμός μελετών και τα δείγματα αναλύθηκαν για την αξιολόγηση μας. Αυτό ήταν εν μέρει επειδή οι επιλεγμένες αρχικές μελέτες έγιναν με μάλλον περιορισμένο σύνολο του δείγματος. Επίσης, επειδή οι εκθέσεις που περιλαμβάνονται στο μας μετα-ανάλυση περιορίστηκαν σε αυτές που δημοσιεύονται στα αγγλικά ή κινέζικα, είναι πιθανό ότι ορισμένοι σχετικές δημοσιευμένες και αδημοσίευτες μελέτες, ενδέχεται να έχουν μηδενικά αποτελέσματα, δεν είχαν συμπεριληφθεί, ενδεχομένως πόλωσης το αποτέλεσμα, αν και η αποτέλεσμα για μεροληψία δημοσίευση δεν ήταν στατιστικά σημαντική.

Εν ολίγοις, αυτή η μετα-ανάλυση υποστηρίζει ότι η

κασπάσης 9

rs4645978 πιθανότατα συμβάλλει στην μειωμένη ευαισθησία στον καρκίνο στους Καυκάσιους και του καρκίνου του προστάτη. Για rs105276, το Α αλληλόμορφο θα μπορούσε να είναι ένας προστατευτικός παράγοντας για τον καρκίνο, ειδικά για τους Ασιάτες. Ωστόσο, φαίνεται ότι rs4645981 αναθέτει αυξημένη ευαισθησία σε καρκίνο του πνεύμονα στους Ασιάτες.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Εικόνα S1.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση σε μελέτες rs4645978. Συνδεθείτε Ή συναρτήσει του τυπικό σφάλμα για κάθε μία από τις μελέτες σε αυτό το μετα-ανάλυση. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση σε όλες τις συγκρίνοντας τα μοντέλα

doi:. 10.1371 /journal.pone.0037443.s001

(DOC)

Εικόνα S2.

Χωνί οικόπεδο προκατάληψη δημοσίευση σε μελέτες rs105276. Κάθε σημείο αντιπροσωπεύει μια ξεχωριστή μελέτη για την υποδεικνυόμενη ένωση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0037443.s002

(DOC)

Πίνακα S1.

ΕΑΠ (95% CI) της ανάλυσης ευαισθησίας για rs4645978 και rs105276

doi:. 10.1371 /journal.pone.0037443.s003

(DOC)

αρχείου S1.

MOOSE Λίστα ελέγχου και διάγραμμα ροής για τη μετα-ανάλυση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0037443.s004

(DOC)