Αφηρημένο

Στόχος

Για να αξιολογηθεί το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του συνδυασμού βανδετανίμπη με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Μέθοδοι

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Κεντρικό Μητρώο Δοκιμές Ελεγχόμενες (ΚΕΝΤΡΙΚΟ), ASCO Περιλήψεις, ESMO Περιλήψεις, Wanfang βάση δεδομένων, CNKI ερευνήθηκαν. Επιλέξιμες μελέτες ήταν οι τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (RCTs) που σε σύγκριση με το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της προσθήκης βανδετανίμπη στη χημειοθεραπεία με μόνο χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Τα αποτελέσματα συμπεριλάμβαναν τη συνολική επιβίωση (OS), η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), το ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (ORR) και τοξικότητα. Όλα τα μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Κριτική Διευθυντής 5.1. Το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος σταθμίζονται με τη μέθοδο Mantel-Haenszel χρησιμοποιήθηκε. Όταν σημαντική ανομοιογένεια βρέθηκε (

σ

& lt? 0.1, ή I

2 & gt? 50%)., Περαιτέρω ανάλυση (ανάλυση υποομάδας, ανάλυση ευαισθησίας ή μοντέλο τυχαίας επίδρασης) πραγματοποιήθηκε για τον εντοπισμό πιθανών αιτία

Αποτελέσματα

τα αποτελέσματα αναφέρθηκαν από 5 τυχαιοποιημένες μελέτες που περιλαμβάνουν 2284 ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο, η προσθήκη βανδετανίμπη οδήγησε σε σημαντική πλέον PFS (HR 0,79 [0,72 – 0,87],

σ

& lt? 0,00001) και ένα υψηλότερο ORR (RR 1,75 [1,43 – 2,15],

σ

& lt?. 0.00001), αλλά απέτυχε να δείξει πλεονέκτημα σε OS (HR 0,96 [0,87 – 1,06],

σ

= 0,44)

Συμπέρασμα

Η βανδετανίμπη έχει δραστηριότητα στην NSCLC. Στοιχεία της πρόβλεψης βιοδεικτών δικαιολογείται σε μελλοντικές μελέτες για να επιλέξετε ένα υποσύνολο των ασθενών με προχωρημένο NSCLC οι οποίοι μπορούν να επωφεληθούν από βανδετανίμπη

Παράθεση:. Tian W, Ding W, Kim S, Zheng L, Zhang L, Λι Χ, et al. (2013) Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια Προφίλ Συνδυάζοντας βανδετανίμπη με χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (7): e67929. doi: 10.1371 /journal.pone.0067929

Επιμέλεια: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, η Κίνα

Ελήφθη: 21 Δεκεμβρίου 2012? Αποδεκτές: 23η Μαΐου του 2013? Δημοσιεύθηκε: 4 Ιουλ 2013

Copyright: © 2013 Tian et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε εν μέρει από το Εθνικό Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Κίνας (81274142, 30300139), του έργου Κλειδί της Σαγκάης Δημοτική Επιτροπή Παιδείας (07zz43), το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Επιστήμης και Τεχνολογίας της Επιτροπής του Δήμου Σαγκάης (11ZR1423400). Σ.Τ. εν μέρει υποστηρίζεται από το Ίδρυμα Jiayan και το Kaiser Foundation Κοινότητα Benefit Research Grant. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο παγκοσμίως ευρύ, με περίπου 221.130 νέα κρούσματα στις Ηνωμένες Πολιτείες το 2011, και 85% ήταν μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) [1]. Παρά το γεγονός ότι με βάση την πλατίνα διπλή χημειοθεραπεία είναι η τρέχουσα τυπική θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν όχι περισσότερο από 10 μήνες [2].

Πράκτορες στόχευση του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) και του επιδερμικού αυξητικού υποδοχέα του παράγοντα (EGFR) έχουν οδών σηματοδότησης επικυρωθεί κλινικά σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC [3], [4]. Επιπλέον, EGFR είναι γνωστό ότι ρυθμίζει την έκφραση του VEGF, και η αυξημένη έκφραση του VEGF σχετίζεται με την αντίσταση στην αναστολή του EGFR [5], [6]. Αυτό υποδηλώνει ότι μια ορθολογική θεραπευτική προσέγγιση θα συνδυάζει αναστολή τόσο EGFR και σηματοδότηση VEGFR, χρησιμοποιώντας μία ενιαία πολυ-παράγοντα στόχο χωρίς να αυξάνουν την τοξικότητα.

Κατά τα τελευταία αρκετά χρόνια, ένας αριθμός των RCT έχουν διεξαχθεί για να διερευνήσουν η αποτελεσματικότητα της προσθήκης βανδετανίμπη, μία φορά την ημέρα από το στόμα αντικαρκινικός παράγοντας που στοχεύει VEGFR, EGFR και RET (αναδιατάσσονται κατά την διάρκεια διαμόλυνσης) σηματοδότησης [7], [8], για να πρότυπη χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, αλλά με διαφορετικές αποτελέσματα. Δεν είναι σαφές αν αυτό το είδος του συνδυασμού ενός θεραπευτικού με χημειοθεραπεία παρέχει κλινικό όφελος. Ως εκ τούτου, έχουμε αναλάβει αυτή την μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση των διαθέσιμων στοιχείων από τις σχετικές τυχαιοποιημένες μελέτες. Θα συζητήσουμε τις συνδυασμένες επιπτώσεις, πιθανές κλινικές εφαρμογές τους και τις μελλοντικές κατευθύνσεις στον τομέα αυτό.

Μέθοδοι

Αναζήτηση στρατηγική

Έχουμε συλλέξει τις επιλέξιμες μελέτες από την αναζήτηση στο MEDLINE , EMBASE, Cochrane Κεντρικό Μητρώο δοκιμές ελεγχόμενες (ΚΕΝΤΡΙΚΟ), ASCO Περιλήψεις, ESMO Περιλήψεις, Wanfang βάσης δεδομένων, και CNKI μέχρι τον Οκτώβριο του 2012. χρησιμοποιήθηκε Η Cochrane εξαιρετικά ευαίσθητη στρατηγική αναζήτησης για τον εντοπισμό τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές στο MEDLINE (μορφή Οβίδιο), όπως παρουσιάζονται στον πίνακα 1. και η στρατηγική αναζήτησης MEDLINE προσαρμόστηκε σε άλλες βάσεις δεδομένων.

η

Όλες οι τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες σχετικά με βανδετανίμπη για προχωρημένο NSCLC συλλέχθηκαν και αναγνωρίστηκαν. Όλες οι λίστες αναφοράς από δοκιμές επιλέγονται με ηλεκτρονική αναζήτηση για τον εντοπισμό περαιτέρω σαρώθηκαν σχετικές δοκιμές. Έχουμε, επίσης, έψαξε δημοσιεύονται αποσπάσματα από πρακτικά συνεδρίων της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO) και της Ευρωπαϊκής Εταιρείας για την Ιατρική Ογκολογία (ESMO)

Κριτήρια Ένταξης

Κριτήρια επιλεξιμότητας: (1). το είδος των συμμετεχόντων: ενήλικες με προηγουμένως επεξεργασμένο ή τοπικά προχωρημένο (σταδίου ΙΙΙΒ) ή μεταστατικό (σταδίου IV) ΜΜΚΠ. (2) Είδος της μελέτης: οι μελέτες έπρεπε να είναι RCT που συνέκριναν το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της προσθήκης βανδετανίμπη στη χημειοθεραπεία με μόνο χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Αυτό περιελάμβανε τη χρήση της κάθε δόσης και τα χρονοδιαγράμματα των βανδετανίμπη ως πρώτη ή τη δεύτερη γραμμή θεραπείας. (4) Τύπος δημοσίευσης: περιελήφθησαν όλα τα πλήρη έγγραφα σχετικά με τα αρχικά δεδομένα. Περιλήψεις ή αδημοσίευτα δεδομένα περιλαμβάνονται επίσης εάν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με το σχεδιασμό της μελέτης, τα χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων, οι παρεμβάσεις και τα αποτελέσματα ήταν διαθέσιμο και αν πλήρεις πληροφορίες και τα τελικά αποτελέσματα επιβεβαιώθηκαν από τον πρώτο συγγραφέα.

Κριτήρια

Αποκλεισμός

Αποκλείσαμε μελέτες οιονεί τυχαιοποιημένη που θεωρήθηκαν για να έχουν ανεπαρκή ποιότητα. Cross-over μελέτες αποκλείστηκαν, προκειμένου να εκτιμηθεί η συνολική επίδραση της θεραπείας στην επιβίωση.

Εξαγωγή δεδομένων και Αξιολόγησης της Ποιότητας

Δύο σχολιαστές ανεξάρτητα εξάγονται τα δεδομένα από όλους τους περιλαμβάνονται μελέτες. Τύποι μέτρο έκβασης περιλαμβάνονται OS, PFS, ORR και τοξικότητα. Μόνο οι πιο συχνές εκδηλώσεις τοξικότητας αναλύθηκαν. Χρησιμοποιήσαμε τις μεθόδους που συνοψίζει αναλογίες κινδύνου (HR) του time-to-εκδήλωση δεδομένων (OS και PFS) που παρέχονται από Jayne F Tierney

et al

. [9]. Οι ώρες χρόνο-να-εκδήλωση δεδομένων (OS και PFS) εξήχθησαν από τις αρχικές μελέτες ή λογιστικά από την αναφερόμενη σειρά των γεγονότων και η αντίστοιχη

σ

-τιμή των στατιστικών log-rank, ή με την ανάγνωση τις καμπύλες επιβίωσης. Εκτιμήσαμε μεθοδολογική ποιότητα των μελετών που χρησιμοποιούν το σκορ Jadad [10]. Εμείς βαθμολογούνται κάθε παράμετρο της ποιότητας δίκη ως πλήρη βαθμολογία (5), υψηλή βαθμολογία (≥3), και το χαμηλό σκορ (≤2). Χρησιμοποιήσαμε το όνομα του πρώτου συγγραφέα και το έτος δημοσίευσης του άρθρου για ταυτοποίηση.

Στατιστική Ανάλυση

Όλα τα μετα-ανάλυση πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση Κριτική Διευθυντής 5.1. Time-to-event αποτελέσματα συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας μια αναλογία κινδύνου (HR). Διχοτομική δεδομένα συγκρίθηκαν χρησιμοποιώντας μια αναλογία κινδύνου (RR). 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) υπολογίστηκαν για κάθε εκτίμηση και παρουσιάζονται στο δάσος οικόπεδα. Στατιστική ετερογένεια στα αποτελέσματα των δοκιμών εκτιμήθηκε από το chi-square test, και εκφράζεται από το I

2 δείκτη, όπως προβλέπεται από τον Higgins

et al

. [11]. Το μοντέλο σταθερού αποτελέσματος σταθμίζονται με τη μέθοδο Mantel-Haenszel χρησιμοποιήθηκε. Όταν σημαντική ανομοιογένεια βρέθηκε (

σ

& lt? 0.1, ή I

2 & gt? 50%), περαιτέρω ανάλυση (ανάλυση υποομάδας, ανάλυση ευαισθησίας ή μοντέλο τυχαίας επίδρασης) διεξήχθη για να προσδιορίσει την πιθανή αιτία.

Αποτελέσματα

Μελέτη αναγνώρισης

συστηματική έρευνα μας προβληθεί 67 δοκιμές, και βρήκε 5 δημοσιεύσεις που σχετίζονται με 5 τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες (2.284 ασθενείς) που συνέκρινε τη χημειοθεραπεία με ή χωρίς βανδετανίμπη σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC [12] – [16]. Αυτά τα 5 δημοσιεύσεις περιλαμβάνονται 4 πλήρεις εργασίες [12] – [15] και 1 συνέδριο αφηρημένη από ASCO ετήσια συνάντηση [16]. Άλλες πιθανές επιλέξιμες μελέτες ήταν μόνο ενόπλων ή κανένας συνδυασμός χημειοθεραπείας και ως εκ τούτου αποκλείονται. Τρεις φάσης II [12], [13], [16] και δύο φάσης ΙΙΙ [14], συμπεριλήφθηκαν [15] δοκιμές. Υπήρχε συνοχή από τους κριτικούς για την αναγνώριση των σπουδών και την εξόρυξη δεδομένων. Ο πίνακας ελέγχου PRISMA και Διάγραμμα ροής για τις μελέτες δείχθηκε στο PRISMA Λίστα ελέγχου S1, PRISMA Διάγραμμα ροής S1 και Εικόνα 1.

Η

Χαρακτηριστικά του περιλάμβανε μελέτες

δόθηκαν Χαρακτηριστικά των δοκιμών που περιλαμβάνονται στον πίνακα 2. και μεθοδολογικές λεπτομέρειες που πιθανώς σχετίζονται με προκατάληψη των 5 δοκιμές που προβλέπονται στον πίνακα 3. Όλα τα 5 δοκιμές περιλαμβάνονται εικονογραφήσεις σχετικά με τυχαιοποίηση, και 2 από τις δοκιμές που περιγράφονται λεπτομερώς οι μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την τυχαιοποίηση [14], [15]. Έτσι, όλες οι δοκιμές που περιγράφονται ως 1 ή 2 βαθμολογίας με βάση κριτήρια τυχαιοποίηση. Όλες οι δοκιμές που περιγράφονται με τη χρήση του διπλού-τυφλού μεθοδολογία. Τρεις μελέτες ανέφεραν λεπτομερείς πληροφορίες για τις αποσύρσεις [12], [14], [15]. Όλα τα 5 δοκιμασίες βαθμολογήθηκαν ως υψηλή βαθμολογία (≥3), και τελικά συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση.

Η

Συνολική επιβίωση

Η επίδραση της θεραπείας βανδετανίμπη σε OS ήταν εξάγεται απευθείας από τα δημοσιευμένα στοιχεία από τους 5 που περιλαμβάνονται δοκιμές. Καμία από τις 5 μελέτες ανέφεραν στατιστικά σημαντική βελτίωση σε λειτουργικό σύστημα. Μετα-ανάλυση έδειξε ότι, ο συνδυασμός των βανδετανίμπη και η χημειοθεραπεία δεν οδήγησε σε στατιστικά βελτίωση σε λειτουργικό σύστημα σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνο (HR 0,96 [0,87 – 1,06],

σ

= 0,44), χωρίς προφανή ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

σ

= 0,74, I

2 = 0%) (Σχήμα 2). Με βάση την έλλειψη αποτελεσματικότητας σε OS σε μη επιλεγμένους ασθενείς, πήραμε περαιτέρω αναλύσεις υποομάδων για τον προσδιορισμό των ομάδων που μπορεί δυνητικά να επωφεληθούν από βανδετανίμπη. Διερευνητική ανάλυση υποομάδων που ορίζεται από ιστολογία (αδενοκαρκίνωμα ή πλακώδες), το φύλο (αρσενικό ή θηλυκό), το κάπνισμα (καπνιστές ή μη καπνιστές) και η γραμμή της θεραπείας (πρώτη ή τη δεύτερη γραμμή θεραπείας), έδειξε παρόμοια αποτελέσματα, χωρίς στατιστική σημαντικότητα σε όλες τις υποομάδες (Σχήμα 3). Όταν εμφανής ετερογένεια βρέθηκε στην υποομάδα των ανδρών (Ι

2 = 61%) και οι καπνιστές (Ι 2 = 74%

), χρησιμοποιήθηκε το μοντέλο τυχαίας επίδρασης. Ωστόσο, αυτό δεν άλλαξε τα τελικά αποτελέσματα των αναλύσεων που δεν έδειξε στατιστικά έννοιες.

Η

Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη

Όλα τα 5 μελέτες ανέφεραν έκβαση της PFS ως πρωταρχικό καταληκτικό σημείο. Σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία μόνη της, ο συνδυασμός των βανδετανίμπη και χημειοθεραπεία οδήγησε σε στατιστικά σημαντική βελτίωση σε PFS (HR 0,79 [0,72 – 0,87],

σ

& lt? 0,00001), χωρίς προφανή ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

p

= 0,92, I

2 = 0%) (Σχήμα 4).

η

Συνολικά Response Rate

Όλα τα 5 δοκιμές που περιλαμβάνονται στην ανάλυση που αναφέρεται ORR. Ο συνδυασμός των βανδετανίμπη και χημειοθεραπεία βελτίωσε σημαντικά την ORR (RR 1,75 [1,43 – 2,15],

σ

& lt? 0,00001), χωρίς προφανή ετερογένεια μεταξύ των μελετών (

σ

= 0.56, I

2 = 0%) (Σχήμα 5).

Η

τοξικότητες

εκτιμήθηκε Το αποτέλεσμα των toxiticies με βαθμό ≥3 για προσθήκη βανδετανίμπη στη χημειοθεραπεία. Μόνο ορισμένες τοξικότητες περιγράφονται με συνέπεια στις 5 άρθρα. Αξιολογήσαμε τις τοξικότητες του εξανθήματος και βήχα προκαλούνται κυρίως από τη στόχευση του EGFR, τοξικότητα της υπέρτασης που προκαλείται κυρίως από τη στόχευση VEGFR, και άλλες κοινές τοξικότητες εμφανίστηκαν στη ρουτίνα διαδικασία χημειοθεραπείας, για παράδειγμα, η διάρροια, ναυτία, έμετος και αναιμία. Η ανάλυση έδειξε ότι οι βαθμό ≥3 τοξικότητα αυξάνεται με την προσθήκη βανδετανίμπη ήταν εξάνθημα (RR 6,13 [3,56 – 10,54],

σ

& lt? 0,00001) (

σ

= 0,12, I

2 = 49%) και η διάρροια (RR 1,61 [1,08 – 2,40],

σ

= 0.02) (

σ

= 0,23, I

2 = 29%). Οι άλλες τοξικότητες όπως η υπέρταση (RR 2,83 [0,68 – 11,69],

σ

= 0,15) (

σ

= 0,54, I

2 = 0%), βήχας (RR 1,01 [ ,,,0],0,23 – 4,48],

σ

= 0,99) (

σ

= 0,46, I

2 = 0%), ναυτία (RR 0,79 [0,31 – 1,97],

p

= 0,61) (

σ

= 0.86, I

2 = 0%) και έμετος (RR 0,67 [0,28 – 1,61],

σ

= 0,37) (

σ

= 0,37, I

2 = 0%) δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά. Είναι ενδιαφέρον ότι, η προσθήκη της βανδετανίμπη έδειξε σημαντικά μειωμένη συχνότητα της αναιμίας (RR 0,37 [0,22 – 0,65],

σ

= 0,0005) (

σ

= 0,17, I

2 = 48 %) (Σχήμα 6). Όπως παράταση του QTc και αιμορραγικές εκδηλώσεις όλων των βαθμών ήταν επίσης σημαντικές παρενέργειες της ΤΚΙ στοχεύουν VEGFR, πήραμε μια άλλη ανάλυση αυτών των γεγονότων, καθώς και. Η ανάλυση έδειξε ότι η παράταση του QTc όλων των βαθμών αυξήθηκε με την προσθήκη βανδετανίμπη (RR 13.03 [3,62 – 46,89],

σ

& lt? 0,0001) (

σ

= 0,82, I

2 = 0%). Και αιμορραγικό ενέργειες όλων των βαθμών δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά (RR 1,00 [0,81 – 1,25],

σ

= 0,97) (

σ

= 0,47, I

2 = 0%) ( Σχήμα 7).

η

δημοσίευση Bias

για να ελαχιστοποιηθεί το ενδεχόμενο της προκατάληψης δημοσίευσης, χρησιμοποιήσαμε την εξαιρετικά ευαίσθητη στρατηγική αναζήτησης για να εντοπίζει τις σχετικές δοκιμές. Επιπλέον, τα έγγραφα συλλέχθηκαν αυστηρά σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης και δημοσίευση προκατάληψη εντοπίστηκε από οικόπεδο χοάνη. Καμία εμφανής προκατάληψη δημοσίευση βρέθηκε στην ανάλυση (Σχήμα 8).

Η

Συζήτηση

Αντικαρκινική θεραπευτική που στοχεύουν ειδικά τα καλά καθορισμένα μονοπάτια σηματοδότησης σημαντικό για τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων, την εισβολή και τη μετάσταση όπως EGFR ή VEGFR οδού έχουν δείξει ελπιδοφόρα κλινικό όφελος στη θεραπεία του προχωρημένου NSCLC [3], [4]. Επιπλέον, EGFR είναι γνωστό ότι ρυθμίζει την έκφραση του VEGF, και την αντίσταση σε αναστολείς κινάσης τυροσίνης (ΤΚΙδ) στόχευσης EGFR μπορεί να σχετίζεται εν μέρει με την αύξηση τόσο ξενιστή και τον όγκο που προέρχεται από VEGF [5], [6]. Αυτά ήταν η βάση για βανδετανίμπη, μία φορά την ημέρα από το στόμα αντικαρκινικός παράγοντας που στοχεύει VEGFR, EGFR και σηματοδότηση RET, πρέπει να συνδυαστεί με χημειοθεραπεία για τον προχωρημένο NSCLC στις κλινικές δοκιμές.

μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι η προσθήκη βανδετανίμπη σε χημειοθεραπεία αυξημένη ORR και PFS, αλλά δεν βελτίωσε την OS σε ασθενείς με προχωρημένο NSCLC. Τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με την πρόσφατα δημοσιευμένη μετα-ανάλυση για το θέμα αυτό που διεξήχθη από Xiao YY

et al

. [17]. Ωστόσο, οι κλινικές δοκιμές που περιλαμβάνονται στην ανάλυσή μας είναι πιο πλήρης. Επειδή ο όγκος περίπτωση του Herbst

et al

. δοκιμή ήταν η μεγαλύτερη (που καταλαμβάνει περίπου το 61% μεταξύ των πέντε τυχαιοποιημένες μελέτες), οδήγησε σε 68%, 61%, και 57% σε σχέση με το βάρος στο λειτουργικό σύστημα, PFS και ORR ανάλυση αντίστοιχα. Ωστόσο, όταν θα πραγματοποιηθεί πρόσθετη ανάλυση με την αφαίρεση του Herbst

et al

. πειραματικών δεδομένων, τα συνολικά αποτελέσματα παρέμειναν παρόμοια [HR για το OS ήταν 0,99 [0,83-1,18],

σ

= 0.88 (

σ

= 0,62, I

2 = 0%), HR για PFS ήταν 0,80 [0,68 – 0,93],

σ

= 0,005 (

σ

= 0,84, I

2 = 0%), η RR για το ORR ήταν 1,82 (1.34- 2.48),

σ

= 0,0001, (

σ

= 0,42, I

2 = 0%)]. Ως εκ τούτου, το βάρος του Herbst

κ.ά.

. δίκη δεν επηρέασε τα συνολικά αποτελέσματα.

Η πιο συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη επίδραση από βανδετανίμπη θεραπείας ήταν εξάνθημα. παρενέργειες που προκαλούνται από βανδετανίμπη, και ιδιαίτερα εξάνθημα, φάνηκε να είναι πιο συχνές σε υψηλότερες δόσεις. Η μετα-ανάλυση που διενεργήθηκε από Rosen

et al

. έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν βανδετανίμπη 300 mg είχαν σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης All-βαθμού εξάνθημα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, με ένα σχετικό κίνδυνο 2,43 (95% CI, 1,37 – 4,29?

σ

= 0,002) [ ,,,0],18]. μετα-ανάλυσή μας έδειξε ότι 100mg βανδετανίμπη θα μπορούσε επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο grade≥3 εξάνθημα (RR 5,77 [3,32 – 10,04],

σ

& lt? 0,00001). Ο κίνδυνος grade≥3 διάρροιας αυξήθηκε επίσης με την αντιμετώπιση όλων των δόσεων βανδετανίμπη. Αλλά η θεραπεία των 100 mg βανδετανίμπη δεν έδειξε στατιστικά διαφορά (RR 1,50 [0,99 – 2,26],

σ

= 0,05). Η παράταση του QTc από βανδετανίμπη απαιτεί περαιτέρω παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία.

Είναι ενδιαφέρον, βρήκαμε ότι η αναιμία μετριάστηκε στο σκέλος του συνδυασμού. Αλλά δεν μπορούσε να εξαχθούν οριστικά συμπεράσματα, διότι μόνο 2 μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση ανέφεραν την παρενέργεια της αναιμίας [14], [15]. Η εξήγηση του από μειωμένη επίπτωση της αναιμίας που έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη θα μπορούσε να είναι ότι η αναστολή του VEGF σηματοδότησης ενισχυμένης ερυθροποίησης μέσω υποξία προκαλούμενη παράγοντα (hifa), που είχε επιβεβαιωθεί σε προκλινικά μοντέλα [19]. Η συνειδητοποίηση αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι ζωτικής σημασίας για τους κλινικούς ιατρούς για να εξασφαλίσει την καλύτερη δυνατή κλινικό όφελος.

OS είναι το χρυσό πρότυπο παράμετρο για την κλινική βελτίωση σε ασθενείς με καρκίνο. μετα-ανάλυσή μας έδειξε καμία βελτίωση στο λειτουργικό σύστημα, αλλά σημαντική σε PFS. Η ταχεία εμφάνιση της αντοχής σε βανδετανίμπη μπορεί να είναι υπεύθυνη γι ‘αυτή την ασυμφωνία μεταξύ OS και PFS, και τη δυνατότητα να ξεπεράσει την αντίσταση του φαρμάκου μπορεί προφανώς να αλλάξει το αποτέλεσμα έκβαση των ασθενών και είναι μια σημαντική μελλοντική προσπάθεια. Η σημαντική βελτίωση σε PFS υποδηλώνει ότι βανδετανίμπη έχει δραστικότητα σε NSCLC, και μπορεί να υπάρχει μια υποομάδα ασθενών οι οποίοι θα μπορούσαν να ωφεληθούν από αυτό το φάρμακο που είναι σήμερα εγκεκριμένο από το FDA για τη θεραπεία προχωρημένο μυελοειδούς καρκίνου του θυρεοειδούς. Αναλύσεις υποομάδων όπως ορίζεται από την ιστολογία (αδενοκαρκίνωμα ή πλακώδες), το φύλο (αρσενικό ή θηλυκό), την κατάσταση του καπνού (καπνιστές ή μη καπνιστές) και η γραμμή της θεραπείας (πρώτη ή τη δεύτερη γραμμή θεραπείας) δεν έδειξε σημαντική διαφορά στο λειτουργικό σύστημα. Αυτό δείχνει ότι υπάρχει μια κρίσιμη ανάγκη για την ταυτοποίηση βιοδεικτών για τους ασθενείς που ενδέχεται να ωφεληθούν από βανδετανίμπη.

Χανραχάν

et al

. Διαπιστώθηκε ότι, οι ασθενείς με χαμηλή VEGF αρχική τιμή πλάσμα που έλαβαν θεραπεία με βανδετανίμπη 100 mg /d και docetaxel φάνηκε να έχουν μεγαλύτερη PFS και OS σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν θεραπεία με docetaxel ως μονοθεραπεία, ενώ οι ασθενείς με υψηλή αρχική τιμή VEGF έδειξε παρόμοια αποτελέσματα της θεραπείας και στα δύο σκέλη, αλλά καμία οριστική θα μπορούσαν να εξαχθούν συμπεράσματα σχετικά με το ρόλο του VEGF ως προγνωστικό βιοδείκτη για να επωφεληθούν από βανδετανίμπη από τη μελέτη αυτή, λόγω του περιορισμού της [20]. Ωστόσο, η προγνωστική αξία της βασικής γραμμής του VEGF στο πλάσμα θα πρέπει να αξιολογηθεί σε μελλοντικές κλινικές δοκιμές.

Επιπλέον, EGFR και KRAS είναι τα πιο συχνά μεταλλάσσεται πρωτο-ογκογονίδια σε NSCLC [21]. TKIs EGFR που στοχεύουν έχουν γίνει σημαντικές θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς με προχωρημένο NSCLC, οι ασθενείς των οποίων οι όγκοι φιλοξενούν ένα κλασικό μετάλλαξης του EGFR ή ALK (αναπλαστικό λέμφωμα κινάσης) μετατόπιση μπορούν να επωφεληθούν σημαντικά από την erlotinib ή gefitinib [22] – [24]. Whethere ή όχι EGFR και ALK μεταλλάξεις μπορεί να προβλέψει το όφελος της βανδετανίμπη θα πρέπει να διερευνηθεί. Χρησιμοποιώντας την κατάσταση μετάλλαξης του KRAS για την επιλογή της θεραπείας με EGFR-TKIs παραμένει αμφιλεγόμενη. Μια μετα-ανάλυση 22 μελετών που έχουν διεξαχθεί από τον Μάο

et al

. προσδιορίζονται μετάλλαξη KRAS ως αρνητική προγνωστική βιοδείκτη για τη θεραπεία του EGFR ΤΚΙ σε ασθενείς με ΜΜΚΠ [25]. Ωστόσο, Guan

et al

. διαπίστωσε ότι αν και KRAS μετάλλαξη ήταν ένας παράγοντας για την κακή πρόγνωση, αλλά δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα απάντηση σε EGFR-TKIs ή χημειοθεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα [26]. Η σχέση της κατάστασης μετάλλαξης του KRAS και από το όφελος της θεραπείας βανδετανίμπη μένει να διευκρινιστεί.

Υπάρχουν

Πολλά περιορισμούς σε αυτό το μετα-ανάλυση. Πρώτον, αν και η προκατάληψη δημοσίευση δεν βρέθηκε από οικόπεδα χοάνη, ο μικρός αριθμός των δοκιμών περιορίζεται η ισχύς της ανάλυσης. Δεύτερον, μια μελέτη που προσδιορίζονται αναφέρθηκε σε μια αφηρημένη μορφή μόνο [16], η οποία κατέστησε δύσκολο να εξαχθούν πλήρη στοιχεία για την ανάλυση, αν και αυτή η μελέτη ήταν απίθανο να αλλάξει τα συνολικά αποτελέσματα, λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος της. Επιπλέον, όλες οι μελέτες που περιλαμβάνονται σε αυτή την ανάλυση χρησιμοποιείται PFS ως κύριο τελικό σημείο. Η μόνη δίκη, η οποία διεξήχθη από τον de Boer

et al

., Είχε μια ξεχωριστή επιβίωσης παρακολούθησης ανάλυση [15].

Εν κατακλείδι, βανδετανίμπη έχει δείξει δραστηριότητα σε NSCLC. Ο προσδιορισμός της πρόβλεψης βιοδεικτών δικαιολογείται σε μελλοντικές μελέτες για να επιλέξετε ένα υποσύνολο των ασθενών με προχωρημένο NSCLC οι οποίοι μπορούν να επωφεληθούν από βανδετανίμπη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Prisma Λίστα ελέγχου S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0067929.s001

(DOC)

PRISMA Διάγραμμα ροής S1.

doi: 10.1371 /journal.pone.0067929.s002

(DOC)