Αφηρημένο

Ιστορικό

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν εντοπίσει πολλαπλές SNPs που σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη (PRCA). Πληθυσμός απομονώνει μπορεί να έχουν διαφορετικά σύνολα αλληλομόρφων κινδύνου για PRCA αποτελούν μοναδικά προφίλ του πληθυσμού και τον ατομικό κίνδυνο.

Μέθοδοι

Για να ελέγξει την υπόθεση αυτή, οι ενώσεις μεταξύ 31 GWAS SNPs της PRCA εξετάστηκαν μεταξύ 979 περιπτώσεις PRCA και 1.251 ελέγχους των Ασκενάζι καθόδου με χρήση λογιστικής παλινδρόμησης. Ερευνήσαμε επίσης τους κινδύνους από την ηλικία κατά τη διάγνωση, παθολογικά χαρακτηριστικά της PRCA, και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Επιπλέον, εξετάσαμε τις ενώσεις μεταξύ συνολικός αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου και PRCA και αξιολόγησε τη χρησιμότητα των αλληλομόρφων κινδύνου πρόβλεψης κινδύνου PRCA συγκρίνοντας την περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) για διάφορα μοντέλα λογιστικής.

Αποτελέσματα

Από τις 31 γονότυπου SNPs, 8 συνδέθηκαν με PRCA σε p≤0.002 (διορθωμένο όριο p-value) με αναλογίες πιθανοτήτων (OR) που κυμαίνονται 1,22 – 1,42 ανά αλληλόμορφο κινδύνου. Τέσσερις SNPs συνδέθηκαν με την επιθετική PRCA, ενώ τρεις άλλες SNPs έδειξαν πιθανές αλληλεπιδράσεις για PRCA με οικογενειακό ιστορικό PRCA (rs8102476? 19q13), ο καρκίνος του πνεύμονα (rs17021918? 4q22), και καρκίνο του μαστού (rs10896449? 11q13). Οι άνδρες στο υψηλότερο έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου του σωρευτικού αριθμού των αλληλομόρφων κινδύνου είχε ΕΑΠ 3,70 (95% CI 2,76 – 4,97)? 3.76 (95% CI 2,57 – 5,50), και 5,20 (95% CI 2,94 – 9,19) για τη συνολική PRCA, επιθετικό καρκίνο και νεαρότερη ηλικία κατά τη διάγνωση, αντίστοιχα. Η προσθήκη των σωρευτικών αλληλόμορφα κινδύνου για το μοντέλο που περιέχει την ηλικία κατά τη διάγνωση και το οικογενειακό ιστορικό της PRCA έδωσε μια ελαφρώς υψηλότερη AUC (0,69 έναντι 0,64).

Συμπέρασμα

Τα στοιχεία αυτά καθορίζουν ένα σύνολο κινδύνων αλληλόμορφα που σχετίζονται με PRCA σε άνδρες των Ασκενάζι καθόδου και υποδεικνύουν πιθανές γενετικές διαφορές για PRCA μεταξύ των πληθυσμών της Ευρώπης και της Ασκενάζι καταγωγή. Η χρήση των γενετικών δεικτών θα μπορούσε να δώσει την ευκαιρία να εντοπίσει τους άνδρες διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για νεαρότερη ηλικία έναρξης PRCA? Ωστόσο, η κλινική χρησιμότητα τους στον εντοπισμό άνδρες διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για επιθετικό καρκίνο του παραμένει περιορισμένη

Παράθεση:. Agalliu εγώ, ο Wang Ζ, Wang Τ, Dunn Α, Parikh Η Myers T, et al. (2013) Χαρακτηρισμός των SNPs σχετίζονται με τον καρκίνο του προστάτη στους άνδρες των Ασκενάζι καθόδου από το σύνολο των GWAS Προσδιόρισε SNP: Επιπτώσεις του καρκίνου οικογενειακό ιστορικό και αθροιστική πρόβλεψης κινδύνου SNP. PLoS ONE 8 (4): e60083. doi: 10.1371 /journal.pone.0060083

Συντάκτης: Matthew L. Anderson, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 22 Αυγ 2012? Αποδεκτές: 24 του Φεβρουαρίου 2013? Δημοσιεύθηκε: 3 Απρίλη του 2013

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Το έργο αυτό χρηματοδοτήθηκε εν μέρει από τον αμερικανικό στρατό, Τμήμα επιχορήγηση Άμυνας (PC001076), το Einstein Cancer Κέντρο Ερευνών (P30CA013330) από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, με επιχορήγηση Μεταγραφική-Ιατρικής από το Albert Einstein College of Medicine, και από το Πρόγραμμα Τειχών του National Cancer Institute /National Institutes of Health. Ο Δρ Ιλίρ Agalliu υποστηρίχθηκε εν μέρει από ένα Mentored Research Scholar Grant (MRSG-11-112-01-CNE) από την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:. Ένας από τους συν-συγγραφείς (Δρ Zhaoming Wang) αυτού του χειρογράφου απασχολείται από τον μηχανισμό πυρήνα Γονοτυπικές, SAIC-Frederick, Inc. Επιπλέον, οι συγγραφείς σημειωθεί ότι ο Δρ Robert D. Burk είναι ένα ακαδημαϊκό πρόγραμμα επεξεργασίας του PLoS ONE. Ωστόσο, οι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν υπάρχει καμία σύγκρουση συμφερόντων και ότι αυτό δεν αλλάζει την τήρηση των συγγραφέων σε όλες τις PLoS ONE πολιτικές για την ανταλλαγή δεδομένων και υλικών.

Εισαγωγή

Ο καρκίνος του προστάτη ( PRCA) είναι η πιο συχνά διαγιγνώσκεται στερεού όγκου μεταξύ των ανδρών στις αναπτυγμένες χώρες [1], [2]. Ο καρκίνος αυτός έχει μια σύνθετη, πολυπαραγοντική αιτιολογία με εκτιμώμενο 42% της διακύμανσης της νόσου αποδίδονται σε γενετικούς παράγοντες και το 58% σε περιβαλλοντικούς /παράγοντες του τρόπου ζωής [3], [4]. Ένα από τα ισχυρότερα παράγοντες κινδύνου για την ασθένεια αυτή είναι το οικογενειακό ιστορικό της PRCA? έχοντας ένα συγγενή πρώτου βαθμού με διάγνωση PRCA συνδέεται με ένα δύο έως τρεις φορές ανύψωση του σχετικού κινδύνου (RR), και οι δύο πρώιμη ηλικία κατά τη διάγνωση και πολλαπλά προσβεβλημένα μέλη της οικογένειας είναι σημαντικοί παράγοντες πρόβλεψης του κινδύνου σε συγγενείς [5] – [7]. Στο σύνολό τους, τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν μια σημαντική κληρονομική συνιστώσα σε κίνδυνο της νόσου.

Ωστόσο, αποκρυπτογράφηση η γενετική βάση για PRCA υπήρξε πρόκληση, δεδομένου μάλιστα ότι οι γενετικές μεταλλάξεις μοναδικό υψηλού κινδύνου δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Τα πιο υποσχόμενα αποτελέσματα έχουν προκύψει από μελέτες σύνδεσης γονιδιώματος σε επίπεδο (GWAS) του PRCA, οι οποίες έχουν προσδιοριστεί πολυάριθμες πολύ αντιγραφεί και ανεξάρτητη SNPs διανέμονται σε όλη του ανθρώπινου γονιδιώματος [8] – [20]. Αυτοί οι SNPs προσδίδουν ξεχωριστά μέτρια κινδύνους PRCA (ΕΑΠ από 1,05-1,30) και μόνο ένα υποσύνολο έχει συνδεθεί με επιθετική /μεταστατικό PRCA [21] – [23]. Επιπλέον, ορισμένα αλλήλια κίνδυνος να επηρεάσουν το ειδικό προστατικό αντιγόνο του ορού (PSA) επίπεδα [24], [25], η οποία μπορεί να επηρεάσει PRCA διαλογής. Το σύνολο του σήμερα χαρακτηρίζεται SNPs που προσδιορίζονται μέσω των μεγάλων GWAS, ωστόσο, δεν εξηγούν το μεγαλύτερο μέρος της οικογενειακής /κληρονομικό κίνδυνο για PRCA [26] – [28].

Μέχρι σήμερα, τουλάχιστον 40 SNPs διανέμονται σε όλη την γονιδίωμα ξεχωριστά να αυξήσει τον κίνδυνο της PRCA. Οι περισσότεροι έχουν αναπαραχθεί σε πολλαπλούς πληθυσμούς συμπεριλαμβανομένων των Αφρο-Αμερικανούς και Ασιάτες [29] – [31]. Μια πρόσφατη μελέτη που διερεύνησε τις ενώσεις ανάμεσα σε ένα υποσύνολο αυτών των GWAS SNPs και τον κίνδυνο της PRCA σε άνδρες των Ασκενάζι καθόδου [32]. Εννέα από τους 29 SNPs που διερευνήθηκαν σε αυτή τη μελέτη συνδέθηκαν με PRCA κινδύνου σε ονομαστική p & lt? 0,05, και τρεις SNPs παρέμεινε σημαντική μετά από διόρθωση για ψευδή-ανακάλυψη. Ωστόσο, η μελέτη αυτή δεν εξέτασε αν κίνδυνο ποικίλλει ανάλογα με την ηλικία κατά τη διάγνωση, το οικογενειακό ιστορικό της PRCA ή παθολογικά χαρακτηριστικά της ασθένειας αυτής [32]. Παρά το γεγονός ότι οι άνδρες των Ασκενάζι καθόδου είναι κατά κύριο λόγο των ευρωπαϊκών καταγωγή, γενετικά αποτελούν μια μοναδική ομάδα με ισχυρή επίδραση ιδρυτής και διαφορετικές συχνότητες αλληλόμορφο /απλότυπος, καθώς και διακριτά προφίλ ανισορροπία σύνδεσης [33] – [36], που μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο της PRCA. Επιπλέον, έχει υποστηριχθεί ότι η πιο ομοιογενής γενετικό υπόβαθρο ενός πληθυσμού ιδρυτή είναι συμφέρουσα για τη μελέτη πολύπλοκων ασθενειών (π.χ. PRCA) που έχουν μια μεγάλη θέση ετερογένεια, αφού διαψεύδοντας με διαστρωμάτωση του πληθυσμού μειώνεται [33], [37].

στην έκθεση αυτή, παρουσιάζουμε τις αναλύσεις μεταξύ 31 SNPs που επιλέγονται από την προηγούμενη GWAS της PRCA χρησιμοποιώντας δείγματα από μια μεγάλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων της PRCA σε 2.230 άνδρες των Ασκενάζι καθόδου. Επιπλέον, οι ενώσεις αξιολογήθηκαν με ηλικία κατά τη διάγνωση, το οικογενειακό ιστορικό PRCA και άλλους καρκίνους, και ιστοπαθολογική χαρακτηριστικά των όγκων. Εντοπίσαμε μια ομάδα αλληλομόρφων κινδύνου που σχετίζονται σημαντικά με PRCA σε αυτόν τον πληθυσμό ιδρυτή. Επιπλέον, έχουμε αποδείξει ότι αρκετές SNPs GWAS είναι πιθανώς σχετίζονται με το οικογενειακό ιστορικό της PRCA και άλλων κοινών μορφών καρκίνου, η οποία μπορεί να προτείνει ένα σύνθετο δίκτυο των συνδρόμων κίνδυνο κληρονόμησε ο καρκίνος εξακολουθεί να καθοριστούν. Να αξιολογήσει την αθροιστική γενετική επιβάρυνση, μελετήσαμε επίσης συσχετίσεις μεταξύ συνολικός αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου και των κινδύνων της συνολικής PRCA, η επιθετικότητα της νόσου, την ηλικία κατά τη διάγνωση και το οικογενειακό ιστορικό της PRCA. Αναφέρουμε ότι οι άνδρες με τα πιο αλληλόμορφα κινδύνου (υψηλότερο τεταρτημόριο) έχουν τους υψηλότερους κινδύνους σε σύγκριση με εκείνους με το λιγότερο αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου (δηλαδή, το χαμηλότερο τεταρτημόριο). Γενετική ιατρική έχει τη δυνατότητα να εντοπίσει άτομα που κινδυνεύουν πριν από τις δεκαετίες που απαιτούνται για την ανάπτυξη του καρκίνου ή την εκδήλωση της οικογένειας του καρκίνου ιστορίας. Παρ ‘όλα αυτά, απαιτείται περαιτέρω έρευνα για να κατανοήσουμε καλύτερα πώς αυτές οι πληροφορίες θα μπορούσαν να είναι χρήσιμες στην κλινική πρακτική για τον εντοπισμό τους άνδρες διατρέχουν τον υψηλότερο κίνδυνο και στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας από καρκίνο.

Υλικά και Μέθοδοι

Πληθυσμός μελέτης

Λεπτομερής περιγραφή των διαδικασιών πληθυσμού της μελέτης, τη μεθοδολογία πρόσληψης και συλλογής δεδομένων έχουν περιγραφεί στο παρελθόν [38], [39]. Εν συντομία, οι υποθέσεις PRCA (n = 979) και τους ελέγχους (n = 1.251) είχαν προσληφθεί από τον Ασκενάζι εβραϊκή κοινότητα μέσα από τα γράμματα και τις διαφημίσεις από το 1998 έως το 2005. Όλοι οι άνδρες που περιλαμβάνονται σε αυτή τη μελέτη πληρούσε τα κριτήρια της ύπαρξης δύο γονείς των Ασκενάζι καθόδου, ολοκληρώθηκε μια αυτο-χορηγηθούν επιδημιολογικές ερωτηματολόγιο, και παρείχε ένα δείγμα DNA που εξάγεται από στοματικό διάλυμα ή αίμα όπως περιγράφηκε προηγουμένως [38], [39]. Περιπτώσεις και οι έλεγχοι ήταν κατά μέσο όρο 68 χρόνια σε συμμετοχή, και η πλειοψηφία (& gt? 75%) των συμμετεχόντων είχε λάβει ένα κολέγιο ή μεταπτυχιακό /επαγγελματικό πτυχίο (βλέπε πίνακα S1). Σχεδόν σε όλες τις περιπτώσεις (95%) και τους ελέγχους (98%) είχαν υποβληθεί σε δοκιμές του ορού PSA ή δακτυλική εξέταση (DRE) για PRCA διαλογή. Περιπτώσεις είχαν διπλάσιες πιθανότητες ως μάρτυρες να αναφέρουν ένα συγγενή πρώτου βαθμού με καρκίνο του προστάτη (28% έναντι 14%, p & lt? 0.0001) [38], [39]

Η μέση ηλικία κατά την PRCA διάγνωση ήταν. 65 ετών και η πλειονότητα των περιπτώσεων (85%) είχαν διαγνωστεί εξαιτίας μιας ανώμαλης PSA ή δοκιμή DRE. Οι κλινικές πληροφορίες σχετικά με σκορ Gleason, και την έκταση της νόσου με βάση τη διεισδυτικότητα του όγκου, του όγκου παρευρίσκονται κατά περιθωρίων εκτομής, προστάτη εισβολή κάψουλα, σπερματοδόχων συμμετοχή κύστη, και η συμμετοχή των λεμφαδένων λήφθηκε από εκθέσεις παθολογίας των βιοψιών του προστάτη ή ριζική προστατεκτομή ιστούς? αρχεία ήταν διαθέσιμα στις 92% των περιπτώσεων. Περίπου τα δύο τρίτα των περιπτώσεων είχαν σκορ Gleason 2-6, το 25% είχε σκορ Gleason 7, και 12% είχαν Gleason σκορ 8-10 (Πίνακας S1)? περίπου το ήμισυ των περιπτώσεων ταξινομήθηκαν ως έχει επιθετική PRCA [38,39).

Η επιλογή των SNPs και Γονοτυπικές Μέθοδοι

Έχουμε επιλέξει ένα σύνολο 31 SNPs σε διαφορετικές περιοχές του γονιδιώματος με βάση την αθροιστική αποδείξεις για τη σύνδεση με PRCA σε πολλές μεγάλες GWAS δημοσιευμένες αναφορές κατά τη στιγμή αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε [8] – [20]. Αυτές οι SNPs περιλαμβάνεται επίσης παραλλαγές που αναφέρθηκαν ότι σχετίζονται με την επιθετική PRCA [21] – [23] και /ή τα επίπεδα του PSA στον ορό [24], [25]. Λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με αυτά τα SNPs είναι διαθέσιμο από το NCBI dbSNP: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP. TaqMan αναλύσεις έθιμο του γονότυπου (ΑΒΙ, Foster City, CA, USA) σχεδιάστηκαν για κάθε SNP και βελτιστοποιηθεί με βάση την συμφωνία με HapMap δεδομένων. Συνολικά 936 περιπτώσεις και 1223 ελέγχους με επαρκή DNA με επιτυχία ο γονότυπος για 31 SNPs. Ο βαθμός των ελλειπόντων στοιχείων γονότυπο μεταβάλλεται σε όλη την 31 SNP που κυμαίνεται από 1% έως 11% (κατά μέσο όρο 2% για όλα τα SNPs). Ένα όριο ποσοστό ολοκλήρωσης 85% ανά δείγμα χρησιμοποιήθηκε ως αποδεκτή. Για τον έλεγχο της ποιότητας (QC) 21 άτομα ήταν ο γονότυπος εις διπλούν και το συνολικό ποσοστό αντιστοιχίας ήταν 99,9%.

Στατιστική Ανάλυση

ατομική ανάλυση SNP.

Η κατανομή των SNP αλληλόμορφα και γονότυπους αξιολογήθηκε χωριστά για τις περιπτώσεις και τους ελέγχους, και απόκλιση των συχνοτήτων γονοτύπου από Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) μεταξύ των ελέγχων εκτιμήθηκε με χ2-test. Όλα τα SNPs ήταν σε HWE. Άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για να εξεταστούν οι συσχετίσεις μεταξύ των SNPs και του κινδύνου PRCA και να υπολογίσει αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και τα διαστήματα εμπιστοσύνης 95% (CI) [40] για αλληλόμορφο-ειδική και γονότυπο-συγκεκριμένες ενώσεις. Στις αναλύσεις του γονότυπου-επίπεδο (παρουσιάζονται στον Πίνακα S2) εξετάσαμε πρώτα μοντέλα όπου έχουμε συγκριτικά άνδρες ετερόζυγο (π.χ. CT) και ομόζυγο για τη συχνότητα ελάχιστο αλληλόμορφο (π.χ. ΤΤ) με τους άνδρες ομόζυγο για τη μεγάλη συχνότητα αλληλόμορφο (π.χ. CC -μεταχειρισμένα ως σημείο αναφοράς ), με βάση την κατανομή συχνότητας των γονότυπων σε ελέγχους. Στη συνέχεια, εξετάσαμε επίσης τα μοντέλα κυρίαρχη (π.χ. ΤΤ και CT έναντι CC) και υπολειπόμενη (π.χ. ΤΤ έναντι CT και CC). Συσχετίσεις μεταξύ των SNPs και τον κίνδυνο PRCA προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία κατά τη διάγνωση (περιπτώσεις) και την ηλικία κατά τη συμμετοχή στη μελέτη (έλεγχοι). Πρόσθετη προσαρμογή για πρώτου βαθμού οικογενειακό ιστορικό της PRCA και PSA ή διαλογή DRE δεν άλλαξε ουσιαστικά τις εκτιμήσεις ΕΑΠ για τους γονότυπους SNP, έτσι οι τελικές μοντέλα που παρουσιάζονται προσαρμόστηκαν μόνο για την ηλικία. Για αναλύσεις πρωταρχικός μας χρησιμοποιώντας αλληλομόρφων μοντέλα πρόσθετο, χρησιμοποιήσαμε p = 0.002 (δύο όψεων) για να δείξει μια στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα να λογοδοτήσουν για πολλαπλές συγκρίσεις των 31 μεμονωμένων SNPs (Bonferroni διορθωθεί όριο p-value). Μία διαδικασία μετάθεση χρησιμοποιήθηκε επίσης για να ληφθεί υπόψη η επίδραση των πολλαπλών συγκρίσεων, της 31ης GWAS SNPs [41]. Ζεύγη ετικετών case-control και ηλικιών permuted προκειμένου να προσεγγιστεί η κατανομή των p-τιμές ηλικία προσαρμοσμένο κάτω από την μηδενική υπόθεση. Ηλικίες και ετικέτες περίπτωση-ελέγχου permuted μαζί για να διατηρήσει οποιαδήποτε σχέση που μπορεί να υπάρχει μεταξύ της κατάστασης την ηλικία και την περίπτωση-ελέγχου και επιτρέπουν p-τιμές προσαρμοσμένη στην ηλικία που πρέπει να υπολογίζεται για κάθε μετάθεση που ήταν σύμφωνες με την αρχική ανάλυση. Για κάθε μεταλλαγή, αλληλομόρφων μοντέλα πρόσθετο ήταν κατάλληλα για 31 SNPs. p-τιμές μετάθεση μπορεί να ερμηνευθεί ως η πιθανότητα παρατήρησης μια τιμή p μικρότερη ή ίση με ό, τι παρατηρήθηκε για μια δεδομένη στατιστική σειρά κάτω από την μηδενική υπόθεση της μη σύνδεσης μεταξύ PRCA και οποιοδήποτε από τα 31 SNPs [41]. Ένας SNP θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικά σχετίζονται σημαντικά με PRCA αν η ιονανταλλαγή τιμή ρ ήταν ≤0.05 (διπλής όψης). Έχουμε χρησιμοποιήσει τη μεθοδολογία αυτή σε άλλο χαρτί εξέταση ενώσεις μεταξύ των SNPs σε γονίδια επιδιόρθωσης του DNA και του κινδύνου της PRCA λογιστικής για πολλαπλές συγκρίσεις [42]

Επίσης εξετάσαμε τις συσχετίσεις μεταξύ των SNPs και PRCA σύμφωνα με στρώματα που ορίζονται με βάση τη βαθμολογία Gleason, και ένα σύνθετο μέτρο της σοβαρότητας της νόσου. Για αυτές τις αναλύσεις, τις περιπτώσεις καρκίνου του προστάτη ομαδοποιήθηκαν σε δύο στρώματα: άτομα με Gleason σκορ 2-6 και εκείνων με Gleason σκορ 7-10. Επιθετικό καρκίνο του προστάτη ορίσθηκε ως έχει είτε ένα Gleason στείλει 7-10 ή τουλάχιστον δύο από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά αναγράφονται στην έκθεση παθολογία: η εισβολή όγκου, όγκου που υπάρχουν στο περιθώριο εκτομής, προστάτη εισβολή κάψουλα, των σπερματοδόχων κυστιδίων εμπλοκή, και /ή λεμφαδένων περιπλοκή. Η συχνότητα των SNP αλληλόμορφα (αλληλομόρφων μοντέλο πρόσθετο) ή γενότυποι (για γονότυπο με βάση και κυρίαρχη ή υπολειπόμενη μοντέλα) σε κάθε ομάδα των περιπτώσεων (δηλαδή, εκείνοι με πιο επιθετικά εναντίον λιγότερο επιθετική ή εκείνες με υψηλό (7-10) και χαμηλής (2-6) Gleason καρκίνους σκορ) συγκρίθηκαν με τη συχνότητα των αλληλομόρφων /γονότυπων μεταξύ των ελέγχων με τη χρήση polytomous μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης [43]. Μπορούμε επίσης να ελέγχονται για την ετερογένεια των ΕΑΠ εκτιμήσεις των ενώσεων SNPs μεταξύ των λιγότερο επιθετικών έναντι πιο επιθετική PRCA και μεταξύ των όγκων με ένα Gleason σκορ 2-6 εναντίον 7-10 για την αναγνώριση SNPs σχετίζεται σημαντικά με προχωρημένη νόσο, αλλά όχι με λιγότερο επιθετικό καρκίνο και αντιστρόφως αντίστροφα [40]

Σύλλογοι μεταξύ SNPs και τον κίνδυνο PRCA εξετάστηκαν σε στρώματα που ορίζεται από την ηλικία κατά τη διάγνωση: ηλικία ≤60 και & gt? 60 χρόνια για να διερευνήσει αν SNPs συσχετίστηκαν με μικρά έναρξη PRCA, καθώς και από την οικογένεια ιστορία του PRCA (ναι έναντι όχι), και με το οικογενειακό ιστορικό άλλων κοινών καρκίνων περιλαμβανομένων πνευμόνων, του παχέος εντέρου, του μαστού, των ωοθηκών και του καρκίνου της ουροδόχου κύστης. Για να δοκιμαστεί η τροποποίηση αποτέλεσμα, όρους αλληλεπίδρασης μεταξύ των γονότυπων SNPs και την ηλικία (≤60, & gt? 60 ετών) ή οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (π.χ., του προστάτη, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού, των ωοθηκών ή της ουροδόχου κύστης καρκίνους) συμπεριλήφθηκαν σε μοντέλα που περιέχει το κύριο γονότυπο επιδράσεις σε ξεχωριστά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης. Το ημερολόγιο πιθανότητα μειωμένης μοντέλα με κύριες επιδράσεις μόνο συγκρίθηκαν με το αρχείο καταγραφής πιθανότητα πλήρως κορεσμένο μοντέλα που περιείχαν επίσης τους όρους αλληλεπίδρασης, χρησιμοποιώντας ένα τεστ λόγου πιθανοφάνειας για να αξιολογηθεί η στατιστική σημασία των όρων αλληλεπίδρασης (ες) [44]

αναλύει

Πολλαπλά αλληλόμορφα κινδύνου.

Για τους 15 SNPs που σχετίζονται με PRCA σε ονομαστική p ≤ 0,05 και δύο SNPs (rs10934853 και rs9364554) που είχαν p-τιμές των 0,055 και 0,057, αντίστοιχα, από αλληλομόρφων μοντέλα πρόσθετο (συνολικά 16 SNPs αυτοσωματικό και 1 SNP στο X-χρωμόσωμα)? υπολογίσαμε το συνολικό αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου που η κάθε αντικείμενο που μεταφέρεται από την άθροιση πάνω από τα αλληλόμορφα κινδύνου (για την SNPs που συσχετίζονταν αντίστροφα με PRCA χρησιμοποιήσαμε την αναφορά /μεγάλες αλληλόμορφο ως το αλληλόμορφο κινδύνου). Εξετάσαμε την κατανομή των αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου μεταξύ των περιπτώσεων PRCA και τους ελέγχους και στη συνέχεια δημιούργησε τέσσερις κατηγορίες αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου από την επιλογή των σημείων αποκοπής βασίζεται σε τεταρτημόρια της κατανομής μεταξύ των ελέγχων. Ερευνήσαμε τις ενώσεις μεταξύ του σωρευτικού αριθμού των αλληλομόρφων κινδύνου (τόσο συνεχή και κατηγορηματική) και τους κινδύνους της συνολικής PRCA, καθώς και την επιθετικότητα της νόσου με τη χρήση υλικοτεχνική και polytomous λογιστικών παλινδρομήσεων, αντίστοιχα, για την προσαρμογή για την ηλικία. Εξετάσαμε επίσης συσχετίσεις μεταξύ συνολικός αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου και PRCA σε στρώματα που ορίζεται από την ηλικία κατά τη διάγνωση (≤60 έναντι & gt? 60 ετών) και με οικογενειακό ιστορικό της PRCA (ναι έναντι όχι). Τέλος, υπολογίσαμε τα C-στατιστικά στοιχεία (που ισοδυναμεί με την περιοχή κάτω από την λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC καμπύλες): AUC) για τρία μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης: το πρώτο μοντέλο περιελάμβανε μόνο το συνολικό αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου, η δεύτερη περιλάμβαναν την ηλικία (εμείς μεταχειρισμένα ηλικία κατά τη διάγνωση για τις περιπτώσεις και ηλικία συμμετοχής για τους ελέγχους) και το οικογενειακό ιστορικό της PRCA? και το τρίτο μοντέλο περιλαμβάνεται ο συνολικός αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου συν την ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό της PRCA να αξιολογούν και να συγκρίνουν την προγνωστική αξία αυτών των μεταβλητών σε διακρίσεις άτομα με PRCA και χωρίς καρκίνο. Συγκρίναμε τις AUC καμπύλες και για τα τρία μοντέλα για συνολικό κίνδυνο της PRCA, καθώς και επιθετική φαινότυπο PRCA. SAS έκδοση 9.2 (SAS Institute, Carry NC) και STATA έκδοση 11 (STATA Corporation, College Station, TX) χρησιμοποιήθηκαν για όλες τις στατιστικές αναλύσεις.

Αποτελέσματα

Ατομική SNP Αναλύσεις

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει τις ενώσεις μεταξύ 31 SNPs που είχαν διαπιστωθεί σε μελέτες PRCA GWAS, και συνολικό κίνδυνο της PRCA σε άνδρες των Ασκενάζι καθόδου χρησιμοποιώντας αλληλομόρφων μοντέλο πρόσθετης ύλης. Συνολικά, 15 SNPs συνδέθηκαν με PRCA στην ονομαστική p ≤ 0,05 και από αυτούς, 8 SNPs συσχετίστηκαν με τον κίνδυνο της PRCA σε p≤0.002 (όριο διορθωμένη τιμή p για πολλαπλές συγκρίσεις και παρουσιάζονται με έντονα γράμματα στον Πίνακα 1). Η διαδικασία μετάθεση προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις έδωσε τα ίδια αποτελέσματα δείχνουν τα ίδια 8 SNPs να στατιστικά σχετίζεται σημαντικά με PRCA κινδύνου αλληλομόρφων μοντέλα πρόσθετο (παραλλαγμένο p-τιμές ≤0.05). Οι περισσότερες από τις παρατηρούμενες συσχετίσεις ήταν μέτρια με ΕΑΠ που κυμαίνονται από των 1,22 – 1,42 ανά αλληλόμορφο κινδύνου (ή ΕΑΠ από 0,66 έως 0,80 για αυτές τις SNPs αντιστρόφως ανάλογα με την PRCA). Τα αποτελέσματα του γονοτύπου σε επίπεδο αναλύσεων, συμπεριλαμβανομένων κυρίαρχα και υπολειπόμενο μοντέλα που παρουσιάζονται στον Πίνακα S2.

Η

Στη συνέχεια, εξετάσαμε τις ενώσεις μεταξύ των 31 SNPs και PRCA σύμφωνα με παθολογικά χαρακτηριστικά της PRCA (λιγότερο vs. πιο επιθετικό καρκίνο ) χρησιμοποιώντας polytomous μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης με προσαρμογή για την ηλικία (Πίνακας 2). Σε αυτή την ανάλυση, δύο SNPs (rs17632542 σε 19q13 και rs5945619 στο Xp11) σχετίστηκαν με μη επιθετικό PRCA? άλλες τρεις SNPs (rs7679673 στο 4q24, rs9364554 στο 6q25 και rs10993994 σε 10q11) σχετίστηκαν με πιο επιθετικό καρκίνο και ένας SNP (rs6983267 στο 8q24) συνδέθηκε με τις δύο μορφές της PRCA χρησιμοποιώντας μια p = 0,002 ως το σημείο αποκοπής για τη στατιστική σημαντικότητα. SNPs που έδειξαν στατιστικά σημαντικούς κινδύνους για την πιο επιθετική, αλλά όχι για λιγότερο επιθετικό καρκίνο ήταν: rs7679673 (OR = 0,81? 95% CI: 0,69 – 0,84? P = 0,002), rs9364554 (OR = 1,37? 95% CI 1,13 – 1,65? p = 0,001) και rs10993994 (OR = 1,26? 95% CI: 1,08 – 1,47? p = 0,002). SNP rs6983267 στο 8q24 συνδέθηκε τόσο με λιγότερα και πιο επιθετική PRCA με ΕΑΠ 1,31 (p = 0,001) και 1,36 (p & lt? 0,0001) ανά αλληλόμορφο κινδύνου, αντίστοιχα. Τα αποτελέσματα ήταν παρόμοια όταν περιπτώσεις ταξινομήθηκαν από το σκορ Gleason: 2-6 εναντίον 7-10 (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται)

Η

Για να διερευνήσουν εάν κάποιο από τα SNPs σχετίστηκαν με πρώιμη ηλικία. PRCA εμφάνιση, εξετάσαμε κίνδυνο PRCA σε στρώματα που ορίζεται από την ηλικία κατά τη διάγνωση: ≤60 εναντίον & gt? 60 χρόνια, και το παρόν SNPs που σχετίζονται με τους νέους έναρξη PRCA: ηλικιών ≤60 ετών (βλέπε πίνακα S3). Δύο SNPs, rs2660753 στο 3p12 και rs10896449 στο 11q13, συνδέθηκαν με νεότερη ηλικία (≤60 ετών) σε PRCA διάγνωση, αλλά όχι με μεγαλύτερες ηλικίες (p-τιμές για τις αλληλεπιδράσεις ήταν 0,04 και 0,02, αντίστοιχα). Για rs2660753, άνδρες ηλικίας ≤60 ετών με τα CT και TT γονότυπους είχε ΕΑΠ 1,46 και 2,48 για PRCA, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους άνδρες με την CC γονότυπο. Ενώ στην ίδια ηλικιακή κατηγορία, για rs10896449 άνδρες με τους γονότυπους AG και ΑΑ είχε ΕΑΠ 0,68 και 0,33, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους άνδρες με το γονότυπο GG.

Θα εξεταστεί επίσης αν κίνδυνο PRCA που συνδέονται με αυτά SNPs μεταβάλλεται με οικογενειακό ιστορικό (FH) του PRCA ή FH άλλων κοινών μορφών καρκίνου, δηλαδή, του πνεύμονα, του παχέος εντέρου, του μαστού, των ωοθηκών και καρκίνο της ουροδόχου κύστης χρησιμοποιώντας τις πληροφορίες για FH του καρκίνου που παρέχονται από τους συμμετέχοντες (βλέπε πίνακα S4). Για πρώτου βαθμού FH της PRCA, SNP rs8102476 στο 19q13 έδειξε μια πιθανή αλληλεπίδραση (p = 0.02), όπου οι άνδρες με FH της PRCA και CC ή CT /ΤΤ γονότυπο είχαν ΕΑΠ 2,99 (95% CI: 02.12 – 04.22) και 1,63 (95% CI: 1.20-2.20), αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους άνδρες με CC γονότυπο, αλλά χωρίς FH της PRCA (Πίνακας S4A). Για FH άλλων καρκίνων, προβλέψαμε ότι αν υπήρχε ένα σύνδρομο που μοιάζει με ένωση, θα πρέπει να δούμε τον γονότυπο κίνδυνος αυτός αυξάνεται σε περιπτώσεις με FH ενός συγκεκριμένου καρκίνου (π.χ., καρκίνος του πνεύμονα) σε σύγκριση με ελέγχους χωρίς FH του καρκίνου του πνεύμονα, και η ένωση δεν θα πρέπει να υπάρχει σε περιπτώσεις PRCA χωρίς FH του καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με ελέγχους χωρίς FH του καρκίνου του πνεύμονα. Αντιθέτως, αν ο γονότυπος κίνδυνος συσχετίστηκε με ειδικά PRCA ανεξάρτητη από καρκίνο του πνεύμονα, θα πρέπει να υπάρχει καμία διαφορά στη σύνδεση του αλληλόμορφου κινδύνου σε άνδρες με ή χωρίς FH του καρκίνου του πνεύμονα σε σύγκριση με τους μάρτυρες χωρίς FH του καρκίνου του πνεύμονα. Ότι, αν ο γονότυπος κινδύνου που συνδέεται με τον καρκίνο του πνεύμονα, θα πρέπει να εντοπίσει τη σύνδεση των ελέγχων με FH του καρκίνου του πνεύμονα έναντι ελέγχων χωρίς FH του καρκίνου του πνεύμονα, όπως προτάθηκε πρόσφατα από Ghosh et al [45]. Πίνακες S4b και S4C παρόν ενώσεις SNPs με PRCA στρωματοποιημένη από οποιαδήποτε FH του καρκίνου του πνεύμονα ή οποιαδήποτε FH του καρκίνου του μαστού, αντίστοιχα (δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις με FH του παχέος εντέρου /ορθού, καρκίνος των ωοθηκών ή της ουροδόχου κύστης και ως εκ τούτου τα εν λόγω δεδομένα δεν παρουσιάζονται ). Παρατηρήσαμε δύο SNPs που έπρεπε πιθανές αλληλεπιδράσεις με κίνδυνο PRCA και ενός άλλου καρκίνου: rs17021918 στο 4q22 και κάθε FH του καρκίνου του πνεύμονα (ρ για αλληλεπίδραση = 0,03), και rs10896449 και οποιοδήποτε FH του καρκίνου του μαστού (ρ για αλληλεπίδραση = 0,01)

Πολλαπλές κινδύνου αλληλόμορφα Ανάλυση

από GWAS SNPs εντοπίστηκαν σε ανεξάρτητες περιοχές του γονιδιώματος, ήμασταν ενδιαφέρονται για την εξέταση του κινδύνου της PRCA σε σχέση με την αθροιστική αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου που φέρει ένα άτομο. Το Σχήμα 1 παρέχει την κατανομή του αριθμού των αλληλίων κινδύνου μεταξύ των PRCA περιπτώσεις και τους ελέγχους. Περιπτώσεις διεξάγεται κατά μέσο όρο επιπλέον αλληλόμορφο κινδύνου σε σύγκριση με τους μάρτυρες (διάμεση τιμή των 17 έναντι 16 αλληλόμορφα κινδύνου στις περιπτώσεις και τους ελέγχους, αντίστοιχα? P & lt? 0,0001). Υπήρξε ένας αυξανόμενος κίνδυνος PRCA με την αύξηση τεταρτημόρια του αθροιστικού αριθμού των αλληλομόρφων κινδύνου (Πίνακας 3? p για τάση & lt? 0,0001), όπου οι άνδρες στο υψηλότερο τεταρτημόριο είχαν OR 3,70 (95% CI: 2,76 – 4,97) για PRCA σε σύγκριση με εκείνες στο χαμηλότερο τεταρτημόριο. Ωστόσο, οι άνδρες με τα υψηλότερα έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου του αριθμού των αλληλομόρφων κινδύνου είχαν παρόμοια ΕΑΠ για μη-επιθετική PRCA (OR = 3,84? 95% CI: 2,60 – 5,69) εναντίον του επιθετικού καρκίνου (OR = 3,76? 95% CI: 2,57 -5,50), αντίστοιχα. Όταν τα δεδομένα ταξινομήθηκαν ανάλογα με την ηλικία στην PRCA διάγνωση, ο μέσος αριθμός των σωρευτικών αλληλόμορφα κίνδυνος ήταν ελαφρώς υψηλότερη μεταξύ των περιπτώσεων που διαγιγνώσκονται στην ηλικία των 60 ετών ή νεότεροι (αλληλόμορφα 17,3 κινδύνου) σε σύγκριση με τις περιπτώσεις διαγιγνώσκονται σε ηλικία & gt? 60 ετών (16,8 αλληλόμορφα κινδύνου) ? Ωστόσο, ο αριθμός των αλληλόμορφων κινδύνου και για τις δύο ομάδες περίπτωση ήταν υψηλότερη σε σύγκριση με τους μάρτυρες (ο μέσος αριθμός των αλληλόμορφων κίνδυνος ήταν 15,5 σε ελέγχους τόσο ηλικίας ≤60 και & gt? 60 ετών κατά συμμετοχή). Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τα αποτελέσματα στρωματοποιημένη ανά ηλικία κατά τη διάγνωση και όπως παρατήρησε άνδρες ηλικίας ≤60 ετών κατά τη διάγνωση είχαν OR 5,20 (95% CI: 2,94 – 9,19) για PRCA κατά τη σύγκριση την υψηλότερη έναντι χαμηλότερο τεταρτημόριο? ενώ στους άνδρες ηλικίας & gt? 60 χρόνια υπήρχε μια OR = 3,30 (95% CI 2,32 – 4,68). Είναι ενδιαφέρον ότι, ΙΑΠ ήταν παρόμοιες κατά τη σύγκριση υψηλότερη έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου αριθμού των αλληλίων κινδύνου στην στρωματοποιημένη ανάλυση με πρώτου βαθμού οικογενειακό ιστορικό PRCA (Πίνακας 3).

Οι συνεχείς γραμμές αντιπροσωπεύουν το μέσο αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου έλεγχοι (μαύρη γραμμή) και των περιπτώσεων (κόκκινη γραμμή). Το βέλος δείχνει τη μετατόπιση σε διάμεσος αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Συντομογραφία, SD:. Τυπική απόκλιση

Η

Τέλος, συγκρίναμε την προβλεπτική ικανότητα της ηλικίας κατά τη διάγνωση, το οικογενειακό ιστορικό της PRCA και συνολικός αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου σε διακρίσεις ασθενείς με PRCA εναντίον τους ελέγχους, όπως καθώς και στην πρόβλεψη κινδύνου πιο επιθετικό καρκίνο. Έχουμε τοποθετηθεί τρία ξεχωριστά μοντέλα λογιστικής παλινδρόμησης και για τα δύο αποτελέσματα: δηλαδή συνολικά PRCA καθώς και επιθετικό καρκίνο? το πρώτο μοντέλο περιελάμβανε μόνο το συνολικό αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου, η δεύτερη περιείχε την ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό της PRCA, και το τρίτο μοντέλο περιλαμβάνεται ο συνολικός αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου συν την ηλικία και το οικογενειακό ιστορικό της PRCA. Το Σχήμα 2 δείχνει τις καμπύλες ROC για αυτά τα τρία μοντέλα για συνολικό κίνδυνο PRCA. Είναι ενδιαφέρον ότι η AUC για συνολικό κίνδυνο PRCA για το μοντέλο που περιλάμβανε μόνο τον αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου σε σύγκριση με ένα που περιλάμβαναν την ηλικία κατά τη διάγνωση και το οικογενειακό ιστορικό PRCA οδήγησε σε παρόμοια τιμή των 0.64 (Σχήμα 2). Η προσθήκη του αριθμού των αλληλίων κινδύνου για το μοντέλο που περιέχει ηλικία κατά τη διάγνωση και το οικογενειακό ιστορικό (FH) του PRCA βελτίωσαν κάπως την προγνωστική αξία για τη συνολική PRCA (η AUC αυξήθηκε από 0,64 έως 0,69, αντίστοιχα). Αποτελέσματα για την επιθετική PRCA ήταν παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν για συνολικό κίνδυνο της PRCA? η AUC για την επιθετική PRCA αυξήθηκε ελαφρά 0,66 έως 0,71 μετά την προσθήκη του σωρευτικού αριθμού των αλληλομόρφων κινδύνου για το μοντέλο που περιέχει την ηλικία και το FH της PRCA (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Η

Συζήτηση

στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε τις ενώσεις μεταξύ 31 SNPs που προσδιορίζονται από προηγούμενη GWAS της PRCA σε μια μεγάλη μελέτη ασθενών-μαρτύρων των ανδρών των Ασκενάζι εβραϊκής καταγωγής. Συνολικά, 8 SNPs έδειξαν συσχετίσεις με PRCA σε p≤0.002 μετά την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις για 31 ανεξάρτητες δοκιμές. Οι περισσότερες από τις παρατηρούμενες συσχετίσεις μεταξύ της GWAS SNPs και PRCA ήταν μέτρια (ΕΑΠ μεταξύ 1.22 και 1.42), όπως έχει ήδη αναφερθεί σε άλλες GWAS της PRCA [8] – [20]. Επιπλέον, όταν εξετάσαμε τη συσχέτιση μεταξύ συνολικός αριθμός των αλληλομόρφων κινδύνου και PRCA παρατηρήσαμε μια Ή 3,70 (95% CI 2,76 – 4,97) για PRCA συγκρίνοντας τους άνδρες με την υψηλότερη έναντι του χαμηλότερου τεταρτημορίου. Για τις γνώσεις μας, μόνο το στήθος NCI και του καρκίνου του προστάτη Cohort Κοινοπραξία διεξήγαγε μια παρόμοια ανάλυση και ανέφεραν μια Ή από 5,55 (95% CI 4,85 – 6,35) για PRCA κατά τη σύγκριση υψηλότερο στο χαμηλότερο δεκατημόρια για τον αριθμό των αλληλομόρφων κινδύνου σε περισσότερες από 10.000 περιπτώσεις και τους ελέγχους [46]. Αν και το μέγεθος του δείγματος μας ήταν μικρότερη, τα αποτελέσματά μας, ωστόσο, είναι παρόμοια με τη μελέτη NCI Cohort κοινοπραξία που δείχνει ότι όσο υψηλότερος είναι ο αριθμός ο κίνδυνος αλληλόμορφα ένας άνθρωπος φορείς, τόσο μεγαλύτερος ο κίνδυνος. Ωστόσο, η προσθήκη του αριθμού των αλληλίων κινδύνου για το μοντέλο που περιέχει ηλικία κατά τη διάγνωση και το οικογενειακό ιστορικό PRCA βελτίωσε ελαφρά την προγνωστική αξία (η AUC αυξήθηκε από 0,64 έως 0,69 για τη συνολική PRCA? Και από τις 0,66 έως 0,71 για επιθετικές PRCA) στη μελέτη μας . Αυτό δείχνει ότι η κλινική χρησιμότητα αυτών των SNPs ως προάγγελοι της PRCA είναι περιορισμένες προς το παρόν, αν και περαιτέρω εξέταση είναι απαραίτητη για τη διαστρωμάτωση των ανδρών για τους σκοπούς του ελέγχου. Παρ ‘όλα αυτά, γενετικοί δείκτες της νόσου μπορεί να προσδιοριστεί κατά τη γέννηση? ενώ, άλλες μεταβλητές διαστρωμάτωσης κινδύνου, όπως τον αριθμό των επηρεαζόμενων συγγενείς απαιτεί τη γήρανση των μελών της οικογένειας, αφού PRCA είναι μια ασθένεια με καθυστερημένη ηλικία έναρξης (μέση ηλικία 70 ετών). Αυτό μπορεί να παρέχει ένα παράθυρο ευκαιρίας για την πρόληψη και τη γνώση μας για τη φυσική ιστορία και την παθογένεση της PRCA βελτιώνεται.

Όσον αφορά την Ασκενάζι πληθυσμούς, μια πρόσφατη μελέτη διερεύνησε τις ενώσεις μεταξύ 29 GWAS SNPs και τον κίνδυνο της PRCA μεταξύ 963 περιπτώσεις, ως επί το πλείστον από το Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), και ένα σύνολο 613 ελέγχων από MSKCC, και 1.241 επιπλέον ελέγχους από τη Νέα Υόρκη και το Ισραήλ [32]. Μεταξύ των συμμετεχόντων με πλήρη στοιχεία προσδιορισμού του γονότυπου (875 περιπτώσεις και 1.810 έλεγχοι) εννέα SNPs έχουν αναφερθεί να σχετίζεται με PRCA κίνδυνο σε μοντέλα ηλικίας προσαρμοσμένο στην ονομαστική p & lt? 0,05, ενώ μόνο τρεις SNPs (rs4242382, rs7931342 και rs10896449) παρέμεινε στατιστικά σημαντική μετά προσαρμογή για μια ψεύτικη ρυθμό ανακάλυψης. Στο σύνολό τους, αυτή η προηγούμενη έκθεση [32], καθώς και η μελέτη μας ο γονότυπος 29 και 31 SNPs, αντίστοιχα, ωστόσο, μόνο 12 SNPs επικαλύπτονται μεταξύ των δύο μελετών. Εμείς δεν γονότυπο SNPs rs4242382 (8q24) και rs7931342 (11q13) στον πληθυσμό της μελέτης μας? Παρ ‘όλα αυτά, το αποτέλεσμά τους για rs10896449 στο 11q13 (OR = 0,80? 95% CI 0,68 – 0,93? p = 0.005) ήταν παρόμοια με τη δική μας και επιβεβαίωσε τη σημασία αυτού του αλληλόμορφου κινδύνου SNP για PRCA. Για rs6983267 στο 8q24 αναφέρουμε ένα OR = 1,34 (p-value = 5.7 × 10

-7) που συνδέεται με το αλληλόμορφο G σε σύγκριση με το αλληλόμορφο Τ, ενώ Vijai et al. [32], ανέφερε μια αντίστροφη σχέση βασίζεται στην χρήση ενός διαφορετικού αλληλόμορφο αναφορά: OR = 0,83 για την T εναντίον G αλληλόμορφο (p = 0,018). Ωστόσο, η αντίστροφη συσχέτιση οφείλεται μόνο σε μια διαφορετική ομάδα σύγκρισης αναφορά στην εν λόγω μελέτη [32] και δεν οφείλεται σε διαφορές στις συχνότητες αλληλίου (η συχνότητα του αλληλομόρφου Τ ήταν παρόμοια και στις δύο μελέτες: 52% και 50%, και είναι παρόμοια με η συχνότητα στον Καυκάσιο πληθυσμό 51%). Vijai et al [32] δεν εξέτασε τον κίνδυνο από παθολογικά χαρακτηριστικά της PRCA, ανάλογα με την ηλικία σε PRCA διάγνωση ή με οικογενειακό ιστορικό της PRCA ή άλλων μορφών καρκίνου. Δεν έχουν άλλες μεγάλες μελέτες GWAS SNPs και PRCA έχουν διεξαχθεί σε πληθυσμούς Ασκεναζίμ, και αυτή είναι η πρώτη μελέτη για να προσλάβει μια συγκρίσιμη ομάδα ελέγχου που επιτρέπουν διάφορες συμμεταβλητή αναλύσεις.

Εμείς δεν παρατηρήσαμε μεγάλη ετερογένεια στην SNP-ενώσεις μεταξύ των λιγότερο επιθετική και πιο επιθετική PRCA ή με σκορ Gleason (2-6 εναντίον 7-10). Τρεις SNP: rs7679673 στο 4q24 (OR = 0,81? P = 0,002), rs9364554 στο 6q25 (OR = 1,37? P = 0.001) και rs10993994 στο 10q11 (OR = 1,26? P = 0,002) συσχετίστηκαν με περισσότερο επιθετικό καρκίνο, αλλά όχι λιγότερο επιθετική ασθένεια, χρησιμοποιώντας ΑΡ = 0,002 ως το σημείο αποκοπής για στατιστική σημαντικότητα.