Αφηρημένο

Οι μελέτες Ανθρώπινης ασθένειας χρησιμοποιώντας μικροσυστοιχίες DNA σε δύο κλινικές /παρατηρήσεις και πειράματα /ελεγχόμενες μελέτες έχουν αυξανόμενο αντίκτυπο στην κατανόηση της πολυπλοκότητας των ανθρώπινων ασθενειών. Μια βασική ιδέα είναι η χρήση της γονιδιακής έκφρασης ως «κοινό νόμισμα» που συνδέει τα αποτελέσματα των

in vitro

ελεγχόμενα πειράματα για να

in vivo

παρατήρησης μελέτες σε ανθρώπους. Πολλές μελέτες – σε καρκίνο και άλλες ασθένειες – έχουν δείξει υπόσχεση στη χρήση

in vitro

χειρισμούς κυττάρων για τη βελτίωση της κατανόησης του

in vivo

βιολογία, αλλά τα πειράματα συχνά απλά δεν αντικατοπτρίζουν την τεράστια διακύμανση φαινοτυπική δει σε ανθρώπινες ασθένειες. Απευθυνόμαστε αυτό με ένα πλαίσιο και τις μεθόδους για να τεμαχίσει, να ενισχύσει και να επεκτείνει το

in vivo

χρησιμότητα του

in vitro

προέρχεται υπογραφές γονιδιακής έκφρασης. Από πειραματικά ορίζεται υπογραφή της γονιδιακής έκφρασης που χρησιμοποιούμε στατιστική ανάλυση παράγοντα για τη δημιουργία

πολλαπλές

ποσοτικούς παράγοντες στα δεδομένα γονιδιακής έκφρασης του καρκίνου στον άνθρωπο. Αυτοί οι παράγοντες διατηρούν τη σχέση τους με την αρχική, μονοδιάστατη

in vitro

υπογραφή, αλλά να περιγράψει καλύτερα την ποικιλομορφία των

in vivo

βιολογία. Σε μια ανάλυση του καρκίνου του μαστού, που δείχνουν ότι οι παράγοντες που μπορεί να αντανακλά ριζικά διαφορετικές βιολογικές διεργασίες που συνδέονται με το μοριακό και κλινικά χαρακτηριστικά των ανθρώπινων καρκίνων, και ότι σε συνδυασμό μπορούν να βελτιώσουν την πρόβλεψη των κλινικών αποτελεσμάτων

Παράθεση:. Lucas JE, Καρβάλιο CM, Chen JL-Υ, Chi JT, Δυτική Μ (2009) προβλέψεις Cross-Μελέτη Γονιδιωματική βιοδείκτες: Μια Αξιολόγηση στον Καρκίνο Genomics. PLoS ONE 4 (2): e4523. doi: 10.1371 /journal.pone.0004523

Επιμέλεια: Sridhar Hannenhalli, University of Pennsylvania School of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 1 Σεπτεμβρίου 2008? Αποδεκτές: 31η Δεκεμβρίου του 2008? Δημοσιεύθηκε: 19, Φεβ 2009

Copyright: © 2009 Lucas et al. . Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση: Έρευνα μερικώς υποστηρίζεται από το Εθνικό Ίδρυμα Επιστημών (DMS-0342172) και το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NCI U54-CA-112 952). Οποιεσδήποτε απόψεις, τα ευρήματα και τα συμπεράσματα ή τις συστάσεις που εκφράζονται σε αυτό το έργο είναι αυτές των συγγραφέων και δεν εκφράζουν απαραίτητα τις απόψεις του NSF ή ΝΙΗ

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν αντικρουόμενα συμφέροντα

Εισαγωγή

τεχνολογία μικροσυστοιχιών επιτρέπει τη σύλληψη των διαφορετικών πτυχών της γενετικούς, περιβαλλοντικούς, ογκογόνο και άλλους παράγοντες, όπως αντανακλάται στην έκφραση της παγκόσμιας mRNA και ανοίγει τη δυνατότητα να διαμορφώσετε τη θεραπεία της νόσου [1], [2 ]. Πολλαπλές μελέτες έχουν λάβει μια προσέγγιση «top-down» για προφίλ γονιδιακής έκφρασης σε ανθρώπινους καρκίνους, και αυτό οδήγησε στην ταυτοποίηση υποτύπων του όγκου που δεν γίνονται αντιληπτές προηγουμένως, καθώς και γονίδιο υπογραφές πρόβλεψη διαφόρων κλινικών φαινοτύπων [3] – [7]. Εναλλακτικά, άλλες μελέτες έχουν λάβει μια προσέγγιση «bottom-up» για να καθορίσουν την αλλαγή της γονιδιακής έκφρασης που προκαλείται από συγκεκριμένους χειρισμούς των καλλιεργημένων κυττάρων

in vitro

. Σε αυτές τις μελέτες γονιδιακής έκφρασης χρησιμεύει ως ένας κοινός φαινότυπος να αναγνωρίζουν παρόμοια χαρακτηριστικά σε ανθρώπινους καρκίνους

in vivo

και να παρέχουν μια άμεση σύνδεση μεταξύ της γνωστής βιολογική διαταραχή και τα κλινικά περιβάλλοντα [8] – [12].

Αν και πολλές από αυτές τις μελέτες έχουν δείξει υπόσχεση στη χρήση

in vitro

κυττάρων χειρισμούς να κατανοήσουν

in vivo

βιολογία, η προσέγγιση αυτή δεν μπορεί να αντικατοπτρίζει πλήρως την τεράστια διακύμανση φαινοτυπική δει σε ανθρώπινους καρκίνους. Από τις μελέτες αυτές, μπορεί κανείς να αντλήσει

υπογραφές

. Αυτά ορίζουμε να είναι κατάλογοι των γονιδίων που εκφράζονται διαφορικά μαζί με τα συνδεδεμένα επίπεδα της διαφορικής έκφρασης (αυτό που λέμε βάρη). Ωστόσο, υπάρχει σχεδόν πάντα μια κακή αγώνα ανάμεσα σε αυτές τις υπογραφές και τα πρότυπα έκφρασης των ίδιων γονιδίων

in vivo

. Ως εκ τούτου, ένα εννοιολογικό πλαίσιο που απαιτείται για την περαιτέρω τεμαχίσει, να ενισχύσει και να επεκτείνει το

in vivo

χρησιμότητα του

in vitro

προέρχονται υπογραφή. Εδώ, σας παρουσιάζουμε μια τεχνική για την επίτευξη αυτού του σκοπού. Προτείνουμε απορρέουν πολλαπλών παραγόντων, με βάση τις μελέτες έκφρασης ανθρώπινου γονιδίου του καρκίνου, από πειραματικά ορίζεται υπογραφή. Αυτά τα παραγόμενα παράγοντες θα διατηρήσουν τη σχέση τους με την αρχική υπογραφή, αλλά αντιπροσωπεύουν διακριτές βιολογικές διεργασίες. Είναι σημαντικό ότι, δείχνουμε ότι διαφορετικοί παράγοντες που προέρχονται μπορούν να συνδυαστούν για να παρέχει πολύ καλύτερη προγνωστική αξία για τα κλινικά αποτελέσματα. Διάφοροι παράγοντες αντικατοπτρίζουν επίσης διαφορετικές βιολογικές διαδικασίες και συνδέονται με διάφορες πτυχές της μοριακής και κλινικά χαρακτηριστικά των ανθρώπινων καρκίνων.

Υπάρχει ένας αριθμός πιθανών προσεγγίσεων για το πρόβλημα αυτό. Ένας δημοφιλής προσέγγιση ήταν να συγκρίνουν τις ταυτότητες των διαφορικά εκφρασμένων ανιχνευτές σε βάσεις δεδομένων των προκαθορισμένων διαδρομών. Περιγραφές αυτών των προσεγγίσεων μπορεί να βρεθεί στο [13] – [15]. Ενώ αυτές οι προσεγγίσεις έκκληση για interpretability τους, επικαλούνται τις κατάλληλα προκαθορισμένα μονοπάτια και όχι τη δομή των δεδομένων υπό μελέτη. Εναλλακτικά, μπορεί κανείς να απλά να καθορίσει το επίπεδο δραστηριότητας υπογραφή για ένα δείγμα ως ο σταθμισμένος μέσος όρος των

in vivo

επίπεδα έκφρασης (όπου τα γονίδια πάνω από το οποίο να υπολογίσουμε τα βάρη και τα ίδια τα βάρη που προέρχονται από την πρωτότυπη υπογραφή). Αν και μερικές μελέτες έχουν δείξει τη δύναμη αυτής της έννοιας, είναι σαφές ότι δεν μπορεί κανείς να ελπίζει να συλλάβει την ετερογένεια των

in vivo

βιολογίας από τη μονοδιάστατη ελεγχόμενη βιολογική απόκριση του

in vitro

υπογραφή αντανακλά.

Η εγγενής ετερογένεια του περιβάλλοντος και τον τύπο των κυττάρων σε δείγματα ιστού σημαίνει ότι τα γονίδια σε μια υπογραφή μπορεί ενδεχομένως να περιλαμβάνει πολλές πρόσθετες δραστηριότητες που δεν εμφανής

in vitro

. Περαιτέρω, τα πειράματα για τα κλωνοποιημένα κυτταρικές σειρές ενός μόνο τύπου κυττάρου που καλλιεργούνται κάτω από αυστηρά ελεγχόμενες συνθήκες για ένα σταθερό (και σχετικά μικρό) χρονικό διάστημα μπορεί να έρχονται σε αντίθεση εκ διαμέτρου με κλινικά δείγματα που προέρχονται από ζωντανούς οργανισμούς που περιέχουν πολλαπλούς τύπους κυττάρων που έχουν σε ένα δυναμικό περιβάλλον για μήνες ή χρόνια. Δεν υπάρχει σαφώς «σωστή» μέθοδος για τη λήψη ό, τι έχει μάθει από το πείραμα μικροσυστοιχιών στον πολιτισμό και την εφαρμογή της στην εκτίμηση της δραστηριότητας της οδού σε δείγματα ιστών. Ορισμένα γονίδια μπορεί να είναι φτωχότερη εκπρόσωποι της δραστηριότητας οδού

in vivo

επειδή είναι πιο πιθανό να εμπλέκονται σε άλλες οδούς, επειδή αντιδρούν σε περιβαλλοντικές συνθήκες που δεν είναι παρούσες

in vitro

, ή για μια μυριάδα άλλων λόγων. Είναι, ως εκ τούτου, είναι σημαντικό να παρέχουν μια στατιστική και εννοιολογικό πλαίσιο, το οποίο μπορεί να μας επιτρέψει να χρησιμοποιήσουμε το

in vivo

δεδομένα έκφρασης σε περαιτέρω τεμαχίσει, να τελειοποιήσουν και να ενισχύσει τις

in vitro

προερχόμενο υπογραφές γονίδιο .

Υπογραφή Factor Analysis Profiling

(SFPA), με βάση αραιή μοντέλα στατιστικός παράγοντας, [16], [17] είναι ένα πλαίσιο για τη χαρτογράφηση

in vitro

υπογραφές μια συλλογή από

in vivo

παράγοντες. Αν και αυτό ακούγεται παρόμοια με ιεραρχική ομαδοποίηση (η οποία έχει γίνει η προεπιλεγμένη μέθοδος για αυτό το είδος του προβλήματος), υπάρχουν σημαντικές διαφορές. Πρώτον, ενώ ιεραρχική συσταδοποίηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να σπάσει ένα σύνολο δειγμάτων σε ομάδες, μέσα στο οποίο πρότυπα έκφρασης είναι παρόμοια με κάποιο τρόπο, δεν ποσοτικά τον ομοιότητας. Δεύτερον, ιεραρχική ομαδοποίηση απαιτεί από κάθε παρατήρηση (γονίδιο) να είναι μέλος ενός μόνο συμπλέγματος. Αυτό αποκλείει την ανάθεση συμπλέγματα με βιολογικά μονοπάτια, επειδή πολλοί συνδυασμοί των δραστηριοτήτων της οδού είναι δυνατόν. Τέλος, επειδή οι παράγοντες που δημιουργούνται μέσα σε ένα στατιστικό μοντέλο, είναι δυνατόν να προσδιοριστούν τα επίπεδα δραστηριότητας σε κάθε ένα από τους παράγοντες σε μία νέα μετρούμενο δείγμα χωρίς να επαναλάβουν τη στατιστική ανάλυση. Ενώ υπάρχουν άλλες τεχνικές εκτός της ιεραρχικής ομαδοποίησης που την αντιμετώπιση ορισμένων από αυτά τα θέματα, για παράδειγμα, μαλακό-clustering [18] και k-means clustering [19], ο αλγόριθμος μας όλα αυτά αντιμετωπίζει εντός ενιαίου και συνεκτικού στατιστικού πλαισίου. SFPA παρέχει:

Στιβαρή στατιστική μοντελοποίηση τόσο της πειραματικής γονιδιακής έκφρασης και δείγμα ιστού έκφραση

Εντοπισμός και διόρθωση των αντικειμένων δοκιμασίας, τα οποία είναι γνωστό ότι είναι ένα σημαντικό ζήτημα που σχετίζεται με τη χρήση των τεχνολογιών των μικροσυστοιχιών. .

μια χαρτογράφηση από μία μόνο υπογραφή, δημιουργούνται

in vitro

, σε μια συλλογή από παράγοντες που διατηρούν τα συναφή χαρακτηριστικά της υπογραφής, ενώ αντικατοπτρίζει καλύτερα ετερογένεια

in vivo

σχετίζεται με τη βιολογική διαταραχή η υπογραφή αντιπροσωπεύει.

Ένα μοντέλο καταλογισμού των τιμών των συντελεστών σε νέες συλλογές δειγμάτων ιστού, ακόμη και αν αυτά τα δείγματα μπορεί να προέρχονται από διαφορετικές ομάδες και σε διαφορετικές χρονικές στιγμές.

η

Έχουμε διερευνήσει αυτή την προσέγγιση ανάλυσης σε μετάφραση μια συλλογή των γονιδίων υπογραφών που αντανακλούν την κυτταρική απόκριση σε πέντε γνωστούς παράγοντες μικροπεριβάλλον του όγκου, ανακάλυψε

in vitro

[8], με ιδιαίτερη έμφαση στην υπογραφή που σχετίζονται με την απάντηση σε γαλακτική οξέωση. Έχουμε αποδείξει ότι πολλοί παράγοντες που προκύπτουν στο πλαίσιο του καρκίνου του μαστού παραμένουν αντιπροσωπευτική των απαντήσεων μικροπεριβάλλον οδός από την οποία προέρχονται. Επιπλέον, αυτοί οι παράγοντες διαφοροποιούν βασικών βιολογικών φαινοτύπων στον καρκίνο του μαστού, είναι σε θέση να βελτιώσουν την κλινική προβλέψεις σε πολλαπλά σύνολα δεδομένων για τον καρκίνο, και διατηρούν την προβλεπτική ικανότητα τους, ακόμη και όταν εφαρμόζεται σε δείγματα που έχουν ληφθεί σε πολύ διαφορετικούς χρόνους ή σε διαφορετικά κέντρα μελέτης.

Αποτελέσματα

Πλαίσιο, δεδομένων και στρατηγική Ανάλυση

Θα ξεκινήσουμε με πέντε υπογραφές που ορίζεται από τις μετεγγραφικές ανταποκρίσεις των καλλιεργημένα ανθρώπινα μαστικά επιθηλιακά κύτταρα του μαστού σε πέντε μικροπεριβάλλον διαταραχές: υποξία, γαλακτική οξέωση, υποξία συν γαλακτικό οξέωση, lactosis και οξέωση. Κάθε ένα από αυτά παρατηρείται σε ανθρώπινους καρκίνους και φέρει προγνωστικές πληροφορίες όσον αφορά τις κλινικές εκβάσεις [8]. Οι υπογραφές αντιπροσωπεύουν μεταβολές στην έκφραση των γονιδίων μεταξύ ενός συνόλου παρατηρήσεων ελέγχου και κυττάρων που αναπτύσσονται υπό την παρουσία γαλακτικής οξέωσης (25 mM γαλακτικό οξύ, ρΗ 6.7), υποξία (2% O2), γαλακτικό οξύ συν υποξία, lactosis (25 mM νάτριο γαλακτικό, ουδέτερο ρΗ), και οξέωση (ρΗ 6,7 χωρίς γαλακτικό). Οι δοκιμασίες έκφρασης που χρησιμοποιούνται Affymetrix U133 + 2,0 μικροσυστοιχίες και τις υπογραφές που αντανακλούν το καθένα από τους παράγοντες μικροπεριβάλλοντος έχουν περιγραφεί [8]. Όπως φαίνεται στο [8], υποξία, γαλακτική οξέωση και οξέωση έχουν ισχυρή προγνωστική σημασία σε πολλές μελέτες των καρκίνων του μαστού. Σκοπός μας εδώ είναι να διερευνήσει τα διάφορα συστατικά των πρωτότυπες υπογραφές του γονιδίου για να αξιολογηθεί η ευκαιρία για την περαιτέρω ενίσχυση προγνωστικές αξίες τους και την ανατομία τους σε διακριτές βιολογικές μονοπάτι-σχετικούς παράγοντες με κλινική σημασία.

Χρησιμοποιούμε Bayesian Factor Παλινδρόμηση Μοντελοποίηση (BFRM) [20] για να καθορίσουν και τους παράγοντες εκτίμηση βασίζεται σε μια δεδομένη υπογραφή. Αυτό αρχίζει με μια μικρή συλλογή γονιδίων που είναι ιδιαίτερα αποκρίνονται στην αρχική παρέμβαση (εξαιρετικά εκφράζονται διαφορικά μεταξύ ελέγχου και πειραματικών ομάδων σε κυτταρική καλλιέργεια) και, στη συνέχεια, βελτιώνει επαναληπτικά το σύνολο γονίδιο, με βάση την συν-έκφραση σε μια in vivo σύνολο δεδομένων, σε το πλαίσιο της ανάλυσης στατιστικής παράγοντα. Πρώτον, τα κοινά πρότυπα έκφρασης (παράγοντες) που ανακαλύφθηκε μέσα στο υποσύνολο των γονιδίων επί του παρόντος υπό εξέταση. Στη συνέχεια, η σχέση μεταξύ αυτών των παραγόντων και το πλήρες σύνολο των γονιδίων στη συστοιχία μας επιτρέπει να προσδιορίσει πρόσθετα γονίδια που πρέπει να περιλαμβάνονται σε μια αναθεώρηση της παραγοντικής ανάλυσης. Το σκεπτικό είναι ότι, ενώ η αξιολόγηση των παραγόντων που διέπουν τα αρχικά γονίδια επιλεγμένη υπογραφή μας επιτρέπει να φωτιστούν

in vivo

μεταβλητότητας που δεν είναι παρούσα

in vitro

, προσθέτοντας γονίδια έξω από την πρωτότυπη υπογραφή μπορεί να βελτιώσομε τον χαρακτηρισμό αυτών των παραγόντων, ενώ παρέχει διασυνδέσεις με άλλες σχετικές οδούς. Τρέχοντας SFPA σε καθένα από τα πέντε υπογραφών ανεξάρτητα, παίρνουμε 11 παράγοντες υποξία, 10 γαλακτική οξέωση παράγοντες, 20 υποξία συν γαλακτική οξέωση παράγοντες, παράγοντες 17 lactosis και 9 παράγοντες οξέωση. SFPA σταματά την ανακάλυψη παραγόντων φορά το μεγαλύτερο μέρος της μεταβλητότητας στην αρχική σειρά γονίδιο έχει εξηγηθεί.

Υπογραφή-Factor Σχέσεις

Εμείς θα επικεντρωθεί, προς το παρόν, στις δέκα γαλακτική οξέωση παράγοντες. Εξετάζοντας τα γονίδια σε κάθε ένα από τους παράγοντες (Σχήμα 1α) δείχνει ότι όλοι οι παράγοντες έχουν εκπροσώπους από την αρχική υπογραφή επιπρόσθετα γονίδια προστίθεται κατά τη διαδικασία τοποθέτησης του μοντέλου παράγοντας. Είναι σημαντικό να είστε σίγουροι ότι στην ανακάλυψη αυτών των δέκα παραγόντων, δεν έχουμε χάσει την αρχική μας υπογραφή. Ελέγχουμε αυτό με την παλινδρόμηση των 10 σετ των βαθμολογιών που προέρχεται παράγοντα στις γαλακτική οξέωση βαθμολογίες υπογραφή. (Υπολογισμός της βαθμολογίας υπογραφή περιγράφεται στο τμήμα των Μεθόδων.) Witin ένα ενιαίο μοντέλο πολυμεταβλητή παλινδρόμηση, διαπιστώνουμε ότι 7 από τα 10 είναι σημαντικά σε επίπεδο 0,01, και ότι όταν εξαλειφθούν οι υπόλοιπες τρεις παράγοντες από τον πολυμεταβλητή παλινδρόμηση, εκείνους επτά παραμένουν σημαντικές. Έτσι, τουλάχιστον επτά από τους παράγοντες που δείχνουν μια σημαντική συσχέτιση με την πρωτότυπη υπογραφή.

(α) Οι συνδέσεις μεταξύ των γονιδίων και των 10 γαλακτική οξέωση παράγοντες στην ανάλυση των στατιστικών παράγοντα των στοιχείων του καρκίνου του μαστού από το [21]. Τα γονίδια περιλαμβάνουν τις αρχικές επιλεγμένων γονιδίων υπογραφή (μαύρο) και εκείνων που προστίθεται μέσω της ανάλυσης επαναληπτικής εμπλουτισμού (κόκκινο), με μαύρο ή κόκκινο υποδεικνύοντας ότι ένα γονίδιο (σειρά) είναι ιδιαίτερα σχετίζεται με ένα παράγοντα (στήλη), και το λευκό, παρουσιάζοντας μικρή ή καμία σχέση. Cross-talk μεταξύ υποθετικών παραγόντων και γονίδια οδού που σχετίζονται είναι προφανής. (Β) Η γαλακτική οξέωση υπογραφή (κάθετος άξονας) προβλέπεται με μία γραμμική προσαρμογή παλινδρόμησης (οριζόντιος άξονας) για τα επτά παράγοντες σημαντικά με την γαλακτική οξέωση υπογραφή. (Γ) Εικόνα του κατώφλι συσχετισμοί μεταξύ 67 παράγοντες (κάθετη) και οι 10 γαλακτική οξέωση παράγοντες (οριζόντια), με μαύρο αναφέροντας ζεύγη των παραγόντων των οποίων ζεύγη δείγμα συσχέτισης υπερβαίνει 0,9 σε απόλυτη τιμή.

Η

Σχήμα 1β δείχνει τις προσαρμοσμένες τιμές από την παλινδρόμηση της γαλακτικής οξέωσης σκορ υπογραφή στο γαλακτική οξέωση παράγοντες από την ανάλυση των δεδομένων δείγμα όγκου 251 ρυθμιστεί από [21]. Το γι ‘αυτή την παλινδρόμηση είναι υψηλή (0.74), αλλά είναι δυνατόν αυτές οι δέκα παράγοντες που θα μπορούσαν να είναι σε θέση να εξηγήσει πολλές διαφορετικές υπογραφές. Για να δείξει ότι αυτό δεν είναι μια πλαστή σύνδεση, θα ελεγχθεί η υπόθεση ότι το επίπεδο αυτό είναι ανεξάρτητο από τις οποίες έχουν εκχωρηθεί γονίδια τα οποία βάρη. Εμείς εκ νέου δειγματοληψία Τα βάρη 10.000 φορές, κάθε φορά που υποχωρεί το διάνυσμα βαθμολογία υπογραφή υπολογίζεται από αυτά τα βάρη στις 10 γαλακτική οξέωση παράγοντες και υπολογιστές μια τιμή. Από τους 10.000 αξίες έτσι υπολογίζεται σύμφωνα με την μηδενική υπόθεση, η μέγιστη ήταν 0,48 εξασφαλίζοντας ότι η τιμή p «10

-4. Αν η προσέγγιση της κατανομής των τιμών από μια κατανομή βήτα (που υπολογίζεται με τη μέθοδο των ροπών) θα έχουμε μια πολύ στενή εφαρμογή (βλέπε Εικόνα S1) και την εκτίμηση του p-value να είναι ≈10

-13. Επειδή μόνο ο κατάλογος των υψηλά διαφορικά εκφρασμένων γονιδίων από την γαλακτική οξέωση υπογραφή, και όχι τα βάρη, χρησιμοποιούνται στην ανακάλυψη παράγοντα, και επειδή τα βάρη είναι κρίσιμης σημασίας για τον υπολογισμό των γαλακτικής βαθμολογίες οξέωση υπογραφή, η ικανότητα να ανακτήσει βαθμολογίες υπογραφή από παράγοντες είναι ισχυρή απόδειξη της σχέσης μεταξύ των δύο.

Οι τρεις παράγοντες που προέρχονται από την γαλακτική οξέωση υπογραφή που δεν ήταν σημαντικό στην πρόβλεψη των βαθμολογιών υπογραφή μπορεί να αντιπροσωπεύει δραστηριότητα σχετική με την παρουσία του γαλακτικού οξέος, αλλά δεν είναι έντονα πρόβλεψης της αρχικής υπογραφής. Μπορούν επίσης απλώς αντιπροσωπεύουν τη δραστικότητα των βιολογικών οδών που αφορούν πολύ μεγάλα σύνολα γονιδίων, και έτσι ανακαλύπτονται από πολλά διαφορετικά πιθανά σημεία αφετηρίας. Παρ ‘όλα αυτά, αποτελούν σημαντική δομή στην έκφραση του γονιδίου επεκτάθηκε υπογραφή που στα δεδομένα του όγκου, και κανένας από αυτούς τους παράγοντες θα είναι ανιχνεύσιμη από τη μελέτη για την υπογραφή και μόνο ως ένα φαινότυπο.

Οι παράγοντες που μπορεί να αντανακλά διαφορετικές πτυχές της βιολογικής δραστηριότητας. Σχήμα 1γ δείχνει ποια από τα 67 παραγόντων (όλοι οι παράγοντες που ανακαλύφθηκε από κάθε μία από τις πέντε ξεκινώντας υπογραφές) έχουν υψηλή συσχέτιση με τις 10 γαλακτική οξέωση παράγοντες από τον Miller ανάλυση των δεδομένων του μαστού [21]. Παρατηρήστε ότι δεν υπάρχουν δύο από τις γαλακτικής οξέωσης παράγοντες συσχετίζονται σε μεγάλο βαθμό, έτσι αυτοί οι παράγοντες φαίνεται να περιγράψουν διαφορετικές διαδικασίες. Μερικοί από τους 10 παράγοντες, όπως γαλακτική οξέωση παράγοντας 8 για παράδειγμα, υψηλό βαθμό συσχέτισης με πολλαπλούς άλλους παράγοντες, υποδεικνύοντας ότι αυτοί οι παράγοντες έχουν ταυτοποιηθεί από πολλαπλές αρχικές υπογραφές. Οι περισσότεροι, ωστόσο, δείχνουν χαμηλά επίπεδα κατά ζεύγη συσχετισμού. Μεταξύ των 67 παραγόντων, τα 40 κύρια συστατικά που απαιτούνται για να αντιπροσωπεύουν το 95% της παρατηρούμενης διακύμανσης (συμπληρωματική S2 εικόνα) υπονοώντας ότι μια σχετικά υψηλή βιολογική «διάσταση» συνοδεύει τις 67 παράγοντες – που αντανακλούν ένα διαφορετικό σύνολο των βιολογικών δραστηριοτήτων, και κατά πάσα πιθανότητα μονοπάτια μεταβάλλεται στις κυτταρικές αποκρίσεις σε γαλακτική οξέωση εντός ανθρώπινων όγκων του μαστού. Σχήμα 1α δείχνει τις συνδέσεις μεταξύ των γονιδίων και των 10 γαλακτική οξέωση παράγοντες στην ανάλυση. Τα γονίδια περιλαμβάνουν τις αρχικές επιλεγμένων γονιδίων υπογραφή και εκείνων που προστίθενται μέσα από την ανάλυση επαναληπτικής εμπλουτισμού. Οι SFPA προερχόμενο παράγοντες διατηρούν ένα υψηλό ποσοστό των γονιδίων που έχουν αποδειχθεί ότι εμφανίζουν μια αλλαγή στην έκφραση όταν τα κύτταρα εκτίθενται στην παρουσία του γαλακτικού οξέος

in vitro

, δείχνοντας με άλλο τρόπο ότι αυτοί οι παράγοντες εξακολουθούν να διατηρούν τους σχέση με την πρωτότυπη υπογραφή. Το cross-talk μεταξύ παραγόντων, από την άποψη των γονιδίων που ορίζει περισσότερους από έναν παράγοντα, είναι επίσης εμφανής.

Παράγοντες Προβλέψτε μοριακά χαρακτηριστικά

SFPA που προέρχονται από παράγοντες που μπορεί να αντιπροσωπεύουν διαφορετικές πτυχές των βιολογικών διεργασιών που σχετίζονται με κλινικών φαινοτύπων. Για την αξιολόγηση αυτή, διερευνήσαμε υποσύνολο μοντέλα παλινδρόμησης που να προβλέπει έναν αριθμό κλινικών φαινοτύπων στο σύνολο δεδομένων Miller [21] – οι φαινότυποι συμπεριλαμβανομένων των ER και το καθεστώς PgR, την κατάσταση p53 και χρόνους επιβίωσης. Οι δείκτες μοριακού κατάστασης διαμορφώθηκαν με δυαδικό παλινδρομήσεις probit σχετικά με τους παράγοντες, και την επιβίωση με τα τυποποιημένα πρότυπα επιβίωσης Weibull. Αξιοποιήσαμε τη μέθοδο κυνηγετικό όπλο Στοχαστική αναζήτησης (SSS) [22], [23] για τον εντοπισμό μικρά υποσύνολα από τους παράγοντες που δείχνουν προγνωστική αξία σε σχέση με κάθε μία από αυτές φαινοτύπων. SSS είναι μια μεταβλητή μοντέλο επιλογής που επιτρέπει τη χρήση του μοντέλου μέσου όρου (βάσει οπίσθια πιθανότητα) για την πρόβλεψη. Μοντέλο μέσου όρου έχει αποδειχθεί για να έχουν καλύτερη απόδοση από τους αλγορίθμους που χρησιμοποιούν το ενιαίο καλύτερο μοντέλο για την πρόβλεψη (όπως AIC ή BIC) γιατί δίνει μια πιο αληθινή εκτίμηση της αβεβαιότητας [24]. Αυτή η ανάλυση πραγματοποιήθηκε στο σύνολο δεδομένων από [21], και στη συνέχεια το προκύπτον τοποθετηθούν /εκπαιδευμένα μοντέλα παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκαν για την πρόβλεψη φαινοτύπων σε κάθε ένα από πέντε ξεχωριστά και βιολογικώς διαφορετικές ομάδες δεδομένων του καρκίνου του μαστού [25] – [28]. Όλα τα σύνολα δεδομένων είναι διαθέσιμα από την Gene Expression Omnibus (GEO).

Παράγοντες που προβλέπουν την κατάσταση ER.

Η ανάλυση δείχνει ότι οι εξαιρετικά βαθμολόγησης μοντέλα παλινδρόμησης για την πρόβλεψη της κατάστασης ER χρησιμοποιούν έναν από τους παράγοντες – οξέωση 1, υποξία 4, γαλακτική οξέωση 2, ή Lactosis 5. από το σχήμα 2α, μπορεί κανείς να δει ότι η συσχέτιση μεταξύ δύο οποιωνδήποτε από αυτούς τους παράγοντες είναι υψηλό, οπότε θα αναφερθώ σε αυτά τα συλλογικά ως παράγοντες ER. Σχήμα 3α δείχνει την ικανότητα αυτού του παράγοντα για να προβλέψει την κατάσταση ER στο σύνολο εκπαίδευσης [21] και 3b δείχνει πρόβλεψη για μια ξεχωριστή και εντελώς άσχετες σύνολο ελέγχου [27]. Να εξετάσει τη σύνθεση γονιδίων οντολογίας (GO) του καταλόγου των γονιδίων που εμπλέκονται στους παράγοντες ER, εφαρμόσαμε τον Πίνακα ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ανάλυση [29] και να βρείτε που πηγαίνουν όρους που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο, τον πολλαπλασιασμό και και μίτωση είναι εμπλουτισμένα σε μεγάλο βαθμό σε αυτούς τους παράγοντες ( 1), επιβεβαιώνοντας γνωστή σχέση μεταξύ εξέλιξης των κυττάρων και ER. Αναμένεται επίσης ότι η παρουσία του οξέος ή υποξία πράξεις γαλακτικό για να κλείσει τον κύκλο του κυττάρου και τον παράγοντα ER φαίνεται να συνδέει άμεσα τις δύο διαδικασίες.

Κάθε σημείο σε αυτά τα οικόπεδα αντιπροσωπεύει ένα μόνο ασθενή από το σύνολο δεδομένων σε [21]. (Α) ζεύγη scatterplots παραγόντων οξέωση 1, υποξία 4, γαλακτική οξέωση 2, και Lactosis 5 των εξήντα επτά παράγοντες. Κάθε ένας από αυτούς τους παράγοντες προέρχεται από ένα διαφορετικό εκκίνησης υπογραφή και είναι σημαντικοί και ανταλλάξιμα στην πρόβλεψη της κατάστασης των ER. Τα οικόπεδα για τα διαγώνια άξονα δείχνουν ιστογράμματα των βαθμολογιών για τις αντίστοιχες παράγοντες. (Β) Τρεις δεν είναι σημαντική συσχέτιση μεταξύ του ER και παράγοντες PgR. (Γ) Η ER και p53 παράγοντες δείχνουν κάποια στοιχεία μιας σχέσης, αλλά έχουν σαφώς διαφορετικές δομές (οι τιμές που παρουσιάζονται είναι για τη δραστηριότητα των αντίστοιχων παραγόντων στα δεδομένα από το [21]).

Η

ER και PgR παράγοντες προβλέψει την κατάσταση των υποδοχέων προγεστερόνης: (α) σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης [21]? (Β) προβάλλεται στο δεδομένα Wang. Τα αποτελέσματα είναι PgR- (μπλε, obs = 0) και PgR + (κόκκινο, obs = 1). Οι παράγοντες ER (οξέωση 1, υποξία 4, γαλακτική οξέωση 2, ή Lactosis 5): σετ (γ) της κατάρτισης [21], που συνδέεται στενά με το καθεστώς ER? (Δ) προβλέπεται στα στοιχεία έκφρασης όγκου από μια εντελώς διαφορετική μελέτη – τα δεδομένα Wang που σε αυτή την περίπτωση 25 – είναι σε θέση να προβλέψει την κατάσταση ER. Τα αποτελέσματα είναι ΕΚ- (μπλε, obs = 0) και ER + (κόκκινο, obs = 1). (Ε) την πρόβλεψη κατάσταση p53, με αποτελέσματα ρ53 άγριου τύπου (blues, obs = 0) και μεταλλαγμένων (κόκκινα, obs = 1) διαχωρισμός μεταξύ εκπαίδευσης (σκούρο μπλε και κόκκινο) και τη δοκιμή /επικύρωση (γαλάζιο και ροζ) δείγματα.

η

παράγοντες που προβλέπουν καθεστώς PgR.

τα οιστρογόνα και η προγεστερόνη είναι γνωστό ότι είναι ανταγωνιστές, οπότε αναμένεται ότι παράγοντες ER μπορεί να προβλέψει την κατάσταση των υποδοχέων προγεστερόνης. Χρησιμοποιώντας SSS διαπιστώνουμε ότι τα υψηλά σκορ μοντέλα παλινδρόμησης για την κατάσταση PgR περιλαμβάνουν τον παράγοντα ER εκτός από γαλακτική οξέωση συντελεστή 10 – ονομάζουμε αυτό το συγκεκριμένο συντελεστή PgR. Τα σχήματα 3γ και 3δ δείχνουν την εντοιχισμένη και προβλεπτική ικανότητα αυτών των δύο παραγόντων που χρησιμοποιούνται σε ένα δυαδικό μοντέλο παλινδρόμησης ταιριάζει στην κατάσταση των υποδοχέων προγεστερόνης. Δεν υπάρχει σημαντική συσχέτιση στην έκφραση του όγκου μεταξύ της PgR και παράγοντες ER (Σχήμα 2β). Γονιδιακή οντολογία για τα γονίδια στο συγκεκριμένο παράγοντα PgR (Πίνακας 2) φέρουν κάποια από τις γνωστές σχέσεις μεταξύ της προγεστερόνης και του μεταβολισμού RNA στον καρκίνο του μαστού [30].

Η

Παράγοντες που προβλέπουν καθεστώς p53.

Το τρίτο δυαδικό φαινότυπο άγριου τύπου σε σχέση με μεταλλαγμένο γονίδιο p53, είναι παρούσα μόνο στα δεδομένα που από το [21]. SFPA εκ νέου τρέχει σε ένα τυχαία επιλεγμένο το 50% των εν λόγω δεδομένων και χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη το υπόλοιπο 50% (Σχήμα 3). Εξαιρετικά σκόραρε μοντέλα για την p53 περιλαμβάνουν τον παράγοντα ER, το συγκεκριμένο παράγοντα PgR, και ένας από είτε υποξία 1 ή Γαλακτική οξέωση 3. Η συσχέτιση μεταξύ αυτών των δύο τελευταίων παραγόντων είναι 99%, έτσι μπορούμε να τα ετικέτα συλλογικά ως το ειδικό παράγοντα p53. Γονιδιακή οντολογία για αυτόν τον παράγοντα είναι η ίδια με εκείνη για τον παράγοντα ER με τις εξαιρέσεις ότι «τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων» και «την έναρξη της αντιγραφής του DNA» αντικαθίστανται από τις λέξεις «πυρηνική διαίρεση» και «Μ φάση». Για όλες τις οντολογίες γονίδιο που απαριθμούνται στην πρώτη οκτάδα για αυτούς τους δύο παράγοντες, οι παράγοντες του Bayes είναι ≥10. Λόγω του υψηλού βαθμού ομοιότητας στο γονίδιο οντολογίας, είναι δελεαστικό να προσπαθήσει να εξισώσει τους δύο αυτούς παράγοντες. Το σχήμα 2γ δείχνει ένα διάγραμμα διασποράς της δραστηριότητας των όγκων στα δεδομένα από το [21] σε κάθε μία από τις δύο παράγοντες. Ο παράγοντας p53 είναι σημαντικά δικόρυφη, και το ήπιο συσχέτιση μπορεί κανείς να δει οφείλεται εξ ολοκλήρου σε αυτή την διφασικότητα, ως δείγματα όγκου με δραστικότητα παράγοντα υψηλή ER είναι πιο πιθανό να είναι στον δεύτερο τρόπο του παράγοντα ρ53. Εμείς θεωρία ότι αυτό διφασικότητα συνδέεται με ένα συγκεκριμένο υπότυπο της μετάλλαξης ρ53. Ωστόσο, δεν υπάρχει καμία απόδειξη της πολυτροπικότητας στο συντελεστή ER, και η p53 ειδικού συντελεστή προβλέπει καθεστώς ER κακώς. Λόγω των διαφορών αυτών, και επειδή η αναπαραγωγή των κυττάρων είναι μια σύνθετη διαδικασία, είναι πιθανό ότι αυτοί οι δύο παράγοντες που σχετίζονται με τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά της ανάπτυξης των κυττάρων.

Τονίζουμε ότι, αν εμείς συγκρατούμε τους εαυτούς μας από την εξέταση του αρχικού

in vitro

γαλακτική οξέωση υπογραφή, δεν έχουμε καμία δυνατότητα να ταιριάζει ή να προβλέψει οποιαδήποτε από αυτές τις βιολογικές φαινοτύπων (Πίνακας 3). Επιπλέον, οι παράγοντες αυτοί προέκυψαν εξ ολοκλήρου χωρίς να λαμβάνεται υπόψη το καθεστώς ER, την κατάσταση PgR ή την κατάσταση της ρ53 των δειγμάτων. Αυτό είναι σε αντίθεση με ένα πιο τυπικό σχέδιο στο οποίο οι υπογραφές που συνδέονται με φαινοτύπους καθορίζονται αυστηρά με βάση γονίδια με προφίλ έκφρασης που ταιριάζουν με αυτές φαινοτύπων (για παράδειγμα [21]). Αυτός ο τύπος σχεδιασμού μολύνεται με δυσκολίες που προκύπτουν από το μεγάλο αριθμό των γονιδίων, εκτός από τις δεκάδες χιλιάδες σε μια σειρά, με πρότυπα έκφρασης που αντιστοιχούν στην οποιαδήποτε αυθαίρετη φαινότυπο. Με SFPA, ψάχνουμε για τα γονίδια που εκφράζονται μαζί χωρίς να λαμβάνονται υπόψη φαινότυπο, και γι ‘αυτό είναι πολύ λιγότερο πιθανό να μαστίζεται από ψευδείς ανακάλυψη (όπως αποδεικνύεται από έξω μας δείγματος προγνωστική ακρίβεια).

Η

παράγοντες Προβλέψτε κλινικοί φαινότυποι

SFPA προσφέρει μια τεχνική για ανακρίνει ένα ενιαίο ανεξάρτητο δείγμα όγκου κατά οποιοδήποτε αριθμό των βιολογικά αποφασισμένη υπογραφές, και στη συνέχεια συνακόλουθη σύνδεση των παραγόντων να φαινοτύπων μπορεί να περιλαμβάνει κλινικά σχετικών αποτελεσμάτων, όπως τα αποτελέσματα των ασθενών επιβίωση και την απάντηση των ναρκωτικών .

παράγοντες βελτιώσει την πρόβλεψη της επιβίωσης του καρκίνου του μαστού.

υποσύνολα των 67 παραγόντων που αξιολογήθηκαν κατά Weibull μοντέλα παλινδρόμησης επιβίωσης με τη μέθοδο της SSS να εντοπίσει και να σκοράρει μοντέλα πρόβλεψης της επιβίωσης. Κάθε μοντέλο σε ένα σύνολο που προκύπτει από υψηλά βαθμολόγησης μοντέλων παράγει εντοιχισμένη καμπύλες επιβίωσης και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για να προβλεφθεί επιβίωσης για νέα δείγματα. Bayesian εντολές ανάλυση κατά μέσο όρο προβλέψεις από ένα τέτοιο σύνολο των μοντέλων, και αυτό έγινε για να οδηγήσει στο σχήμα 4α. Αυτό δείχνει ταιριάζει των καμπυλών επιβίωσης για το σύνολο δεδομένων εκπαίδευσης [21], μαζί με τις προβλέψεις από δείγμα σε τέσσερις από τις άλλες ομάδες δεδομένων για τα οποία υπάρχει πληροφορίες σχετικά με την επιβίωση. Θυμηθείτε ότι αυτά είναι τα σύνολα δεδομένων από πολύ διαφορετικές και ποικίλες μελέτες, έτσι ώστε να αξιολογούμε ένα μοντέλο που τοποθετούνται σε ένα σύνολο δεδομένων σε τέσσερις αρκετά προκλητική από σύνολα δεδομένων επικύρωσης του δείγματος. Αν και δεν περιγράφεται περαιτέρω εδώ, η BFRM ανάλυση στατιστικό μοντέλο που χρησιμοποιείται από το SFPA εξετάζει επίσης ζητήματα των γονιδίων-δείγμα της μελέτης συγκεκριμένες συνέπειες κατά την ανάλυση και είναι σε θέση να διορθώσει αρκετά από τα ιδιοσυγκρασία και η μεροληψία εγγενής σε δοκιμασίες μικροσυστοιχιών να διατηρήσει προγνωστική ακρίβεια [19 ], [31]. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι factorprofiles από αυτά

in vitro

περιβαλλοντικές υπογραφές μπορεί να βελτιώσει την πρόβλεψη της επιβίωσης σημαντικά σε διάφορα σύνολα δεδομένων δοκιμής. Παρόμοια αποτελέσματα λαμβάνονται για την πρόβλεψη της μετάστασης επιβίωσης χωρίς.

(α) προβλεπόμενη χρόνους επιβίωσης από ένα μέσο όρο των μοντέλων επιβίωσης Weibull όπου χρησιμοποιείται για να χωρίσει τα 251 δείγματα από [21] σύμφωνα με την πάνω /κάτω από διάμεση προβλέψεις , οι και οι προκύπτουσες καμπύλες εμπειρικές επιβίωση (καμπύλες Kaplan Meier) απεικονίζεται. Το κόκκινο /μπλε διαστρωμάτωση των ασθενών είναι από την ανάλυση χρησιμοποιώντας υποσύνολα των 67 παραγόντων (κόκκινο – υψηλού κινδύνου 50%, μπλε χαμηλού κινδύνου 50%)? οι γκρίζες καμπύλες είναι από την ίδια ανάλυση με τη χρήση όλων των αρχικών πέντε υπογραφές (έτσι δεν υπάρχει καμία αποζημίωση για υπερβολική τοποθέτηση εδώ). Οι p-τιμές σε καθένα από τα οικόπεδα αντιστοιχούν σε διαστρωμάτωση από ανάλυση παραγόντων (κορυφή, μαύρο) και διαστρωμάτωση, χρησιμοποιώντας τις υπογραφές (κάτω, γκρι). Δεδομένα από [21] χρησιμοποιήθηκε για τον προσδιορισμό των μοντέλων επιβίωσης, επομένως αυτό το οικόπεδο αντιπροσωπεύει εντοιχισμένη αξίες. Τα τέσσερα επιπλέον οικόπεδα αντιπροσωπεύουν πρόβλεψη στα τέσσερα διαφορετικά δείγματα όγκων του μαστού με βάση την ανάλυση της μόνο τα δεδομένα εκπαίδευσης. Η προγνωστική ενδιαφέρον και σημασία, από τους παράγοντες που είναι εμφανής και συνεπής σε όλες τις μελέτες, και με συνέπεια βελτιώνει που επιτυγχάνεται με τη χρήση των υπογραφών και μόνο. (Β) Η πρώτη γαλακτική οξέωση παράγοντας προβλέπει την επιβίωση σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ταμοξιφαίνη (αριστερό μισό), αλλά δεν δείχνει προγνωστική αξία σε ασθενείς που δεν έλαβαν το φάρμακο (δεξιό ήμισυ). Σε όλα αυτά τα στοιχεία, p-τιμές αντιπροσωπεύουν σημασία σε ένα COX ανάλογο μοντέλο κινδύνους.

Η

Παράγοντες που προβλέπουν την αντίδραση Tamoxifen.

Τέσσερα από τα σύνολα δεδομένων με καρκίνο του μαστού έχουν κλινική σχολιασμό σχετικά με θεραπεία με Tamoxifen. Αν και οι 67 παράγοντες είναι σε καμία περίπτωση δεν απευθύνονται ειδικά σε Tamoxifen, ξέρουμε ότι συνδέονται με τις σχετικές βιολογικές οδούς. Από 67 παράγοντες μας, βρήκαμε ότι γαλακτική οξέωση 1 είναι προβλεπτική της αντίστασης Tamoxifen. Διαφοροποιεί μετάσταση επιβίωση χωρίς σε ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο και δεν παρουσιάζει κανένα προβλεπτική ικανότητα σε ασθενείς που έκαναν όχι (Σχήμα 4β? Η ανάλυση στην οποία στηρίζεται αυτή ακολούθησε την ίδια προσέγγιση όπως και για την επιβίωση συζητήθηκε παραπάνω). Επειδή όλοι οι ασθενείς που έλαβαν Tamoxifen ήταν ER θετικά, αντοχή φαρμάκου που συνδέεται με αυτόν τον παράγοντα πρέπει να είναι ανεξάρτητη από την ανταγωνιστική δράση του φαρμάκου στους υποδοχείς οιστρογόνων. Δεδομένου ότι κανένα από αυτά τα σύνολα δεδομένων χρησιμοποιήθηκαν στην εκπαίδευση του μοντέλου παράγοντα, η ικανότητα αυτών των παραγόντων να διακρίνει αντίσταση στην Tamoxifen είναι αξιοσημείωτο και αποδεικνύει ότι είναι ισχυρή στις προκαταλήψεις συλλογή συχνά εμφανίζονται σε πειράματα μικροσυστοιχιών. Χρησιμοποιήσαμε πάλι μαζεύονται για να μελετήσει την οντολογία των γονιδίων που περιλαμβάνονται σε αυτόν τον παράγοντα (Πίνακας 4). Αυτό συνδέει με τη γνωστή ένωση Tamoxifen με φωσφορικό μεταφοράς [32], [33], καθώς και προσκόλλησης κυττάρου [34], [35]. Ειδικότερα, Cowell et al. αναφέρουν ότι p130Cas /BCAR1 είναι ένα μόριο προσκόλλησης κυττάρου που προάγει αντοχή σε Tamoxifen μέσω συγκεκριμένη οδό φωσφορυλίωσης. Εκτός από αυτές τις συνδέσεις με τα δευτερογενή αποτελέσματα του Tamoxifen είναι η γνωστή σχέση μεταξύ της επιβίωσης των ασθενών που Tamoxifen και τοξικότητα που σχετίζεται με την πήξη του αίματος [36]. Η περαιτέρω μελέτη των γονιδίων σε αυτόν τον παράγοντα μπορεί να οδηγήσει στην κατανόηση του μηχανισμού πίσω από την αντίσταση Tamoxifen στο ER θετικό καρκίνο του μαστού.

Η

Ανακάλυψη των παραγόντων συγκεκριμένων οργάνων από γαλακτικό υπογραφές οξέωση.

Ενώ οι ίδιες βιολογικές διεργασίες μπορούν να συμβάλλουν στην φαινοτύπους όγκου σε διαφορετικές μορφές καρκίνου, η διαδικασία με την οποία συμβαίνει αυτό μπορεί να είναι εντελώς διαφορετική λόγω της ιδιαίτερης κυτταρική έννοια, ιστο-ειδική έκφραση γονιδίων και επιγενετικές επιδράσεις. Από SFPA μπορούν να χρησιμοποιήσουν

in vivo

γονίδιο του καρκίνου έκφραση για να τεμαχίσει το

in vitro

παραγομένης γονίδιο υπογραφή, προσφέρει τη δυνατότητα προσδιορισμού ιστών και οργάνων ειδικούς παράγοντες που σχετίζονται με το ίδιο γονίδιο υπογραφές. Αυτή η εφαρμογή έχει τη δυνατότητα να διακρίνει υπο-μονοπάτια που είναι συντηρημένες σε πολλούς τύπους ιστών από αυτές που είναι οργανο-ειδική. Για να φανεί αυτό το σημείο, θα αξιοποιήσει το σύνολο των δεδομένων του καρκίνου του πνεύμονα που δημοσιεύθηκε στο [11], καθώς και τα δεδομένα καρκίνο των ωοθηκών που από το [10]. Έχουμε λάβει τα δεδομένα καρκίνο του πνεύμονα από GEO και τα δεδομένα των ωοθηκών καρκίνο από την ιστοσελίδα του Δούκα Integrative Cancer Προγράμματος Βιολογίας (ICBP) (https://data.cgt.duke.edu/platinum.php).