Αφηρημένο

Η σουλινδάκη είναι ένα FDA-εγκεκριμένο μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα με τεκμηριωμένες αντικαρκινικές δραστηριότητες. πρόσφατες μελέτες μας έδειξαν ότι η σουλινδάκη ενισχυμένη επιλεκτικά τη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων που εκτίθενται σε οξειδωτικούς παράγοντες μέσω της παραγωγής δραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) με αποτέλεσμα μιτοχονδριακή δυσλειτουργία. Αυτή η επίδραση της σουλινδάκης και οξειδωτικού στρες σε καρκινικά κύτταρα θα μπορούσαν να σχετίζονται με το ελάττωμα στην αναπνοή σε καρκινικά κύτταρα, που περιγράφεται για πρώτη φορά από Warburg πριν από 50 χρόνια, γνωστή ως αποτέλεσμα Warburg. Εμείς υποτεθεί ότι η σουλινδάκη μπορούσε να ενισχύσει την εκλεκτική θανάτωση των καρκινικών κυττάρων όταν συνδυάζεται με οποιαδήποτε ένωση που μεταβάλλει μιτοχονδριακή αναπνοή. Για να εξεταστεί αυτή η υπόθεση έχουμε χρησιμοποιήσει διχλωροοξικό (DCA), το οποίο είναι γνωστό να μετατοπίσει το μεταβολισμό πυροσταφυλικού μακριά από τον σχηματισμό γαλακτικού οξέως σε αναπνοή. Θα μπορούσε κανείς να αναμένει ότι το DCA, δεδομένου ότι διεγείρει αερόβιο μεταβολισμό, θα μπορούσε να τονίσει μιτοχονδριακή αναπνοή σε καρκινικά κύτταρα, τα οποία θα είχε ως αποτέλεσμα ενισχυμένη θανάτωση με την παρουσία σουλινδάκης. Σε αυτή τη μελέτη, δείξαμε ότι ο συνδυασμός σουλινδάκης και DCA ενισχύει την εκλεκτική θανάτωση των Α549 και ο καρκίνος SCC25 κύτταρα κάτω από τις συνθήκες που χρησιμοποιήθηκαν. Όπως είχε προβλεφθεί, ο μηχανισμός της θανάτωση ενέχει παραγωγή ROS, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, σηματοδότηση της JNK και θάνατο μέσω απόπτωσης. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι ο συνδυασμός φαρμάκων σουλινδάκη-DCA μπορεί να παρέχει μια αποτελεσματική θεραπεία του καρκίνου

Παράθεση:. Ayyanathan K, Kesaraju S, Dawson-Scully Κ, Weissbach Η (2012) Συνδυασμός σουλινδάκης και DiChloroAcetate Καρκίνος σκοτώνει κύτταρα μέσω οξειδωτική βλάβη. PLoS ONE 7 (7): e39949. doi: 10.1371 /journal.pone.0039949

Επιμέλεια: Ιωσήφ Alan Bauer, Ίδρυμα Bauer Έρευνας, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 12 του Αύγ, 2011? Αποδεκτές: 4 Ιουνίου του 2012? Δημοσιεύθηκε: 17 Ιουλίου του 2012

Copyright: © 2012 Ayyanathan et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Βοήθεια Χρηματοδότηση από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας για ΚΑ (επιχορήγηση 5K01CA95620) και HW (επιχορήγηση R15 CA122001) και από την Πολιτεία της Φλόριντα για να HW (SURECAG επιχορήγηση R94007) να εκτελέσει το έργο αυτό αναγνωρίζεται με ευγνωμοσύνη. Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η σουλινδάκη είναι ένα FDA εγκεκριμένο μη-στεροειδές αντι-φλεγμονώδες φάρμακο (NSAID), η οποία έχει επίσης δειχθεί ότι έχει αντικαρκινική δράση [1] – [6]. Πρόσφατες μελέτες από το εργαστήριο μας απέδειξαν ότι RKO, κυτταρικές γραμμές Α549 και ο καρκίνος SCC25 παρουσίασαν ευαισθησία προς ένα συνδυασμό σουλινδάκης και ενός οξειδωτικού παράγοντα, όπως ΤΒΗΡ ή H

2O

2 [7]. Τα δεδομένα έδειξαν ότι η επίδραση σουλινδάκη δεν συνδεόταν με NSAID δραστηριότητα της, αλλά ότι η σουλινδάκη έκανε τα καρκινικά κύτταρα πιο ευαίσθητα σε οξειδωτικό στρες οδηγεί σε δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων και απώλεια βιωσιμότητας. Αντίθετα, τα φυσιολογικά κύτταρα δεν έδειξαν αυξημένη θανάτωση υπό παρόμοιες συνθήκες [7]. Κατά τα τελευταία 10 χρόνια υπήρξαν διάσπαρτες αναφορές ενισχυμένη θανάτωση καρκίνου χρησιμοποιώντας σουλινδάκη σε συνδυασμό με μια ποικιλία ενώσεων που περιλαμβάνουν τριοξείδιο αρσενικού, bortezomib, διφθορομεθυλορνιθίνη (DFMO) και σουβεροϋλανιλιδο υδροξαμικό οξύ (SAHA) [8] – [14]. Αν και αυτές οι ενώσεις έχουν διαφορετικές θέσεις δράσεως, ένας κοινός μηχανισμός για τον συνδυασμό σουλινδάκη /φαρμάκου ενισχυμένη θανάτωση μπορεί να περιλαμβάνει την οξειδωτική βλάβη, όπως παρουσιάστηκε σαφώς σε προηγούμενες μελέτες μας με τη χρήση σουλινδάκη και ένας οξειδωτικός παράγοντας [7], [15]. Στην πραγματικότητα, ROS έχουν εμπλακεί στις μελέτες χρησιμοποιώντας σουλινδάκη σε συνδυασμό με τριοξείδιο του αρσενικού, bortezomib και SAHA [10], [12], [14].

προηγούμενα αποτελέσματα μας πρότεινε ότι η αυξημένη θανάτωση των καρκινικών κυττάρων από το συνδυασμό της σουλινδάκης και ενός οξειδωτικού παράγοντα μπορεί να οφείλεται σε ελάττωμα αναπνοή στα καρκινικά κύτταρα, όπως περιγράφεται για πρώτη φορά από Warburg πριν από περισσότερο από 50 χρόνια [16], ο οποίος επισημαίνει ότι τα καρκινικά κύτταρα ευνοούν γλυκόλυση, δεν αναπνοή, για την απόκτηση ενέργειας, σε αντίθεση με τα φυσιολογικά κύτταρα. Ορισμένα καρκινικά κύτταρα που λαμβάνονται όσο το 50% της ενέργειάς τους από γλυκόλυση, ενώ η γλυκόλυση στα φυσιολογικά κύτταρα αντιπροσωπεύουν λιγότερο από το 5% της απαιτούμενης ενέργειας [16]. Να λάβει περαιτέρω αποδεικτικά στοιχεία για τους πιθανούς ρόλους των αλλαγμένη αναπνοή και ROS στη δολοφονία των καρκινικών κυττάρων από σουλινδάκη και το οξειδωτικό στρες, ξεκινήσαμε μελέτες με διχλωροοξεικό οξύ νατρίου (DCA). DCA είναι ένα ιδανικό υποψήφιο όπως είναι γνωστό ότι αναστέλλει μια κινάση που ρυθμίζει τη δραστηριότητα της πυροσταφυλικής αφυδρογονάσης, με αποτέλεσμα μια μετατόπιση του πυροσταφυλικού μεταβολισμός μακριά από τον σχηματισμό γαλακτικού οξέος, προς αναπνοή [17], [18]. DCA έχει χρησιμοποιηθεί κλινικά για τη θεραπεία ασθενών με γαλακτική οξέωση [19], και με βάση βιοχημικές ιδιότητες του DCA έχει επίσης δοκιμαστεί ως αντικαρκινικός παράγοντας. Bonnet et al. 2007 έχουν δείξει ότι το DCA αντιστρέφει το αποτέλεσμα Warburg στα καρκινικά κύτταρα με τον επαναπροσανατολισμό μεταβολισμό των κυττάρων του καρκίνου από την γλυκόλυση σε οξειδωτική φωσφορυλίωση. Σε αυτές τις προηγούμενες μελέτες δείχθηκε ότι αυξάνει τα επίπεδα DCA του ROS από σύνθετα I. Αυτό με τη σειρά του πυροδοτεί «αναδιαμόρφωσης» του μιτοχονδριακού μεταβολισμού (μειώνει ΔΨm, ανοίγει μιτοχονδριακό μετάβαση πόρου) σε καρκινικά κύτταρα ωθώντας τους προς την απόπτωση. Επιπλέον, αρκετές πρόσφατες μελέτες έχουν διαπιστώσει ότι το DCA μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ROS στα καρκινικά κύτταρα και αποπόλωση της μεμβράνης των μιτοχονδρίων στον πνεύμονα, του ενδομητρίου, και κυτταρικές γραμμές γλοιοβλαστώματος με αποτέλεσμα την απόπτωση τόσο

in vitro

και

in vivo

[18], [20] – [22]. Του ενδιαφέροντος ήταν η παρατήρηση ότι κάτω από τις συνθήκες που χρησιμοποιούνται DCA δεν φάνηκε να επηρεάζει σημαντικά το μιτοχονδριακό μεταβολισμό ή τη βιωσιμότητα σε φυσιολογικά κύτταρα [18], [23].

Με βάση τις προηγούμενες παρατηρήσεις μας σχετικά με το καρκίνο σκοτώνοντας επίδραση της σουλινδάκης και ένας οξειδωτικός παράγοντας που επηρέασε μιτοχονδριακό μεταβολισμό [7], μπορούμε υποτεθεί ότι ο συνδυασμός σουλινδάκης και DCA θα μπορούσε να ενισχύσει συνεργιστικά θανάτωση του καρκίνου και έχει σημαντικές θεραπευτική αξία. Στην παρούσα μελέτη έχουμε εξετάσει το αποτέλεσμα της χρήσης σουλινδάκης σε συνδυασμό με DCA στη βιωσιμότητα των Α549 και καρκινικές κυτταρικές γραμμές SCC25. Έχουμε μελετήσει επίσης το ρόλο της μιτοχονδριακής λειτουργίας και της απόπτωσης στον καρκίνο θανάτωσης που παρατηρείται με αυτό τον συνδυασμό φαρμάκων.

Υλικά και Μέθοδοι

Υλικά