Αφηρημένο

Ιστορικό

Πολλές αναφορές έχουν δείξει αντιφατικά αποτελέσματα στη σχέση μεταξύ πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) των ακτίνων Χ σταυρό επισκευής συμπληρωματική πρωτεΐνη (ΧΚΧΧ1) γονίδιο και με βάση την πλατίνα χημειοθεραπευτικούς αποτελεσματικότητα. Αυτή η μετα-ανάλυση με στόχο να συνοψίσει τα δημοσιευμένα στοιχεία σχετικά με τη σχέση μεταξύ δύο SNPs της ΧΚΧΧ1 (Arg194Trp και Arg399Gln) και τα αποτελέσματα της θεραπείας των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου.

Μεθοδολογία /Κύρια Ευρήματα

Εμείς ανακτηθεί τα σχετικά άρθρα από MEDLINE, Web of Knowledge, και η υποδομή China National Γνώσης (CNKI) βάσεις δεδομένων. Μελέτες έχουν επιλεγεί σύμφωνα με συγκεκριμένα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού. ποιότητας μελέτη αξιολογήθηκε σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται από τον Hayden, et al. και τις κατευθυντήριες γραμμές PRISMA. Υπολογίσαμε το λόγο πιθανοτήτων (OR) για το ποσοστό ανταπόκρισης σε σχέση με καμία απάντηση μετά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και τη συνολική επιβίωση (OS) αξιολογήθηκαν από συγκεντρώθηκαν Cox αναλογικό αναλογίες κινδύνου (HR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Βρήκαμε ότι κανένας από τους πολυμορφισμούς ΧΚΧΧ1 Arg194Trp και Arg399Gln συσχετίστηκε σημαντικά με την ανταπόκριση του όγκου. Στρωματοποιημένη ανάλυση από την εθνικότητα ή την ανάλυση ευαισθησίας έδειξε επίσης ότι ΧΚΧΧ1 SNPs δεν είχαν σχέση με την απάντηση χημειοθεραπεία. Ασθενείς με έλασσον αλληλόμορφο παραλλαγή Α ήταν πιθανό να έχουν χειρότερη ποσοστό επιβίωσης 2-ετών από ό, τι τα άτομα με G /G γονότυπο. Ωστόσο, στην ομάδα των 5 ετών παρακολούθησης, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του Α αλληλόμορφο και OS ακόμα.

Συμπεράσματα /Σημασία

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση του ΧΚΧΧ1 πολυμορφισμούς Arg194Trp και Arg399Gln ως προγνωστικοί δείκτες πρόβλεψης των TR και PFS σε γαστρικό ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Η σχέση μεταξύ των ήσσονος σημασίας παραλλαγή Α αλληλόμορφο και το λειτουργικό σύστημα απαιτεί περαιτέρω επαλήθευση

Παράθεση:. Cao Ζ, Τραγούδι J, Wang J, Guo Χ, Yu S, Dong W (2014) Σύνδεσης μεταξύ πολυμορφισμοί στο ΧΚΧΧ1 Gene και θεραπεία Αποτελέσματα των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου: μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση. PLoS ONE 9 (1): e85357. doi: 10.1371 /journal.pone.0085357

Επιμέλεια: Qing-Yi Wei, Δούκα Ινστιτούτο Καρκίνου, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 2 Αυγούστου 2013? Αποδεκτές: 26 Νοεμ 2013? Δημοσιεύθηκε: 21 Ιανουαρίου, 2014

Copyright: © 2014 Cao et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτή η μελέτη υποστηρίζεται οικονομικά από «τα θεμελιώδη Κονδυλίων Έρευνας για τις Κεντρικές πανεπιστήμια (No.2012302020209). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Παγκοσμίως, καρκίνο του στομάχου είναι η τρίτη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στους άνδρες και η πέμπτη στις γυναίκες [1]. Παρά τις βελτιώσεις στη διάγνωση και θεραπεία, ο συνολικός χρόνος επιβίωσης των ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του στομάχου είναι ακόμη μικρή. Με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία έχει ένα κοινό σχήμα για ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο. Ωστόσο, η ευαισθησία της χημειοθεραπείας ποικίλει σημαντικά μεταξύ διαφορετικών ασθενών.

Μέχρι τώρα, οι ερευνητές έχουν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας είναι πολυπαραγοντική. πολυμορφισμών του γονιδίου των γονιδίων στόχων του φαρμάκου, τα γονίδια που αφορούν σε οδούς επιδιόρθωσης του DNA και τις οδούς αποτοξίνωσης μπορεί να επηρεάσει το αποτέλεσμα του αντικαρκινικού παράγοντες [2], [3].

γονίδιο ΧΚΧΧ1 επισκευές μονής αλυσίδας με κωδικοποιεί πρωτεΐνη που υπερασπίζεται τα διαλείμματα, ενώ επισκευές βάση εκτομή μέσω της αλληλεπίδρασης με άλλες πρωτεΐνες [4], [5]. Μια άλλη μελέτη έδειξε ότι η πρωτεΐνη ΧΚΧΧ1 μπορούσε να συνδεθεί με διπλά DNA που περιέχουν λευκόχρυσο [6]. Αυτές οι μελέτες υποδηλώνουν ότι ΧΚΧΧ1 συμβάλλει στην επιδιόρθωση της πλατίνας που προκαλείται βλάβη του DNA. Τα μονά νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς σε οδούς επιδιόρθωσης του DNA μπορεί να μεταβάλλουν τη γονιδιακή έκφραση και δραστικότητα, ως εκ τούτου, να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας του καρκίνου και την πρόγνωση των ασθενών [7]. Τα πιο εκτεταμένα μελετηθεί SNPs του γονιδίου ΧΚΧΧ1 είναι Arg399Gln (G & gt? Α, rs25487) και Arg194Trp (C & gt? Τ, rs1799782). Οι δύο SNPs έχουν αναφερθεί ότι συνδέονται με μια αλλαγμένη δραστικότητα επιδιόρθωσης DNA [8], [9]. Επομένως, αυτά τα SNPs μπορεί να αλλοιώσει τη δραστικότητα της επιδιόρθωσης του DNA, έτσι να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα του με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία και την πρόγνωση των ασθενών.

Μερικοί ερευνητές έχουν μελετήσει τη σχέση μεταξύ SNPs στο γονίδιο ΧΚΧΧ1 και της κλινικής έκβασης του καρκίνου του στομάχου ασθενείς [10] – [23]. Ωστόσο, τα αποτελέσματα δεν ήταν συνεπής. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση των αποδεικτικών στοιχείων σχετικά με τις επιπτώσεις της ΧΚΧΧ1 SNPs σχετικά με την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας και τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία.

Μέθοδοι

ανάκτηση των δημοσιευμένων μελετών

Αυτή η μετα-ανάλυση επικεντρώθηκε σε μελέτες που ασχολούνται με προγνωστική επίπτωση των ΧΚΧΧ1 SNPs σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου. Ψάξαμε για τις σχετικές δημοσιεύσεις πριν την 1η Ιουνίου

ου, το 2013 με τη χρήση ηλεκτρονικών MEDLINE, Web of Knowledge και CNKI βάσεις δεδομένων με τους ακόλουθους όρους «XRCC ή cross επισκευή X-ray συμπληρωματική πρωτεΐνη», «γαστρικό ή του στομάχου», «πολυμορφισμός ή παραλλαγή «,» χημειοθεραπεία ή επιβίωση χωρίς εξέλιξη ή τη συνολική επιβίωση ». Ψάξαμε για μελέτες χωρίς κανένα περιορισμό γλώσσας. Επιπλέον, εξετάζονται οι τίτλοι και οι περιλήψεις να εντοπίζει τις σχετικές μελέτες. Η επανεξέταση περιορίστηκε στις δημοσιευμένες μελέτες και καμία επαφή έγινε με τους συγγραφείς για την απόκτηση αδημοσίευτα στοιχεία

ένταξης και αποκλεισμού Κριτήρια

Τα κριτήρια ένταξης ήταν τα εξής: (1). Ασθενείς με προχωρημένο , θα πρέπει να ιστολογικά ή παθολογικά επιβεβαίωσε υποτροπιάζοντα ή μεταστατικό γαστρικό καρκίνο. (2) Οι ασθενείς με γαστρικό καρκίνο υποβλήθηκαν σε θεραπεία με οποιοδήποτε από τα φάρμακα λευκόχρυσου. (3) Οι μελέτες πρέπει να περιέχει τις πληροφορίες για την εκτίμηση σχετικούς κινδύνους (δηλαδή, ΕΑΠ, ώρες) και 95% ΚΠ για την προγνωστική επίπτωση του καρκίνου του στομάχου. (4) SNPs στο γονίδιο ΧΚΧΧ1 θα πρέπει να θανατωθούν. Άσχετα άρθρα και ορισμένα είδη αρχικές μελέτες δεν ήταν επιλέξιμες για αυτή τη μετα-ανάλυση, όπως αναθεώρηση, έκθεση υπόθεσης και μετα-ανάλυση. Μελέτες έχουν αποκλειστεί, αν κρίσιμες πληροφορίες έλειπε και δεν λαμβάνεται με τα επανειλημμένα αιτήματα μας

Data Extraction

Οι ακόλουθες πληροφορίες προέρχονται από περιλαμβάνονται δημοσιεύσεις:. Το όνομά πρώτη συγγραφέα, το έτος δημοσίευσης, τη χώρα, τη φυλή των ασθενών, την πηγή των ασθενών, το σχεδιασμό τη μελέτη, ο αριθμός των ασθενών, η κατανομή του φύλου, της ηλικίας (μέσος όρος), το στάδιο του όγκου, τη μέθοδο του γονότυπου, χημειοθεραπευτικά σχήματα, τα κλινικά αποτελέσματα, τα κριτήρια ανταπόκρισης και γονότυπο δεδομένων.

αξιολόγηση της ποιότητας

Η ποιότητα και τον κίνδυνο μεροληψίας εντός των εγγράφων ήταν κριτικά αξιολογούνται χωριστά από δύο σχολιαστές. ποιότητας μελέτη αξιολογήθηκε σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται από τον Hayden et al και PRISMA κατευθυντήριες γραμμές [24], [25]. Για κάθε περιλαμβάνεται μελέτη, αξιολογήθηκε κάθε ένα από τους ακόλουθους τομείς πιθανής προκατάληψης:

συμμετοχή Μελέτη: Τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού που καθορίζονται λεπτομερώς? Τα βασικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης περιγράφονται λεπτομερώς? Πίνακας μέγεθος του δείγματος & gt? 50

φθοράς Μελέτη: Το ποσοστό ανταπόκρισης & gt? 80%? Εγγραφή της αιτία για την απώλεια κατά την παρακολούθηση? Καμία επίπτωση της απώλειας για την παρακολούθηση των αποτελεσμάτων της μελέτης

προγνωστικός παράγοντας μέτρησης: μέθοδοι γονοτύπησης περιγράφεται πλήρως? Τον προσδιορισμό του γονότυπου επαληθεύεται από την ακολουθία? Τύφλωση της αξιολόγησης για τη γονοτυπική

μέτρηση Αποτέλεσμα: WHO ή RECIST κριτήρια για την ανταπόκριση του όγκου? μέτρο αποτελέσματος επιβεβαιώθηκε με επανάληψη? Τύφλωση της αξιολόγησης για την έκβαση

Η σύγχυση μέτρησης και ο λογαριασμός: Επαρκώς έγκυρη και αξιόπιστη μέτρηση που χρησιμοποιείται για όλες τις σημαντικές συγχυτικούς παράγοντες? Σημαντικές πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες ρυθμίζεται από πολλαπλά ανάλυση

Ανάλυση: Επαρκή παρουσίαση των δεδομένων για την αξιολόγηση της επάρκειας της ανάλυσης? Δεν επιλεκτική αναφορά των αποτελεσμάτων.

Η

Τυχόν διαφορές κατά τη γνώμη επιλύθηκαν από τη συζήτηση, στη συνέχεια, με δικαστική απόφαση σε τρίτο κριτής. Μελέτες αποδεκτής ποιότητας για να συμπεριληφθούν στη σύνθεση θα πληρούν τουλάχιστον εν μέρει, κάθε μία από τις έξι προκαταλήψεις.

Στατιστικές μέθοδοι

Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE) υπολογίστηκε εκ νέου χρησιμοποιώντας μια καλοσύνη του κύκλου τακτοποίηση των δοκιμών (χ

2 ή οι Fisher ακριβείς δοκιμές, σημαντική στο επίπεδο 0.05).

Είμαστε εκτιμάται η OR για ποσοστό ανταπόκρισης σε σχέση με καμία απάντηση μετά με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία [CR + PR έναντι PD + SD, χρησιμοποιώντας τα κριτήρια του ΠΟΥ [26] ή τα κριτήρια ανταπόκρισης αξιολόγησης σε Στερεά κριτήρια όγκοι (RECIST) [27].

Η σχέση μεταξύ πολυμορφισμών ΧΚΧΧ1 και ο ρυθμός απόκριση εκτιμήθηκε υπολογίζοντας μια συγκεντρωτική OR και 95% CI κάτω από τα τέσσερα γενετικά μοντέλα αντίστοιχα (αλληλόμορφο συχνότητας: Ένας εναντίον G? συν-κυρίαρχο μοντέλο: A /A εναντίον G /G, G /A εναντίον G /G? κυρίαρχο μοντέλο: A /A + G /A εναντίον G /G? υπολειπόμενο μοντέλο:. Α /Α έναντι G /G + G /A και πλήρη overdominant μοντέλο: A /A + G /G έναντι G /A)

PFS και OS αξιολογήθηκαν από συγκεντρώθηκαν Cox αναλογικό ώρες και 95% ΚΠ χρησιμοποιώντας δημοσιευμένες μεθόδους [28]. Ώρες και 95% ΚΠ εκτιμήθηκαν άμεσα από την πρώτη [11], [13], [14], [20] ή έμμεσα από την καμπύλη Kaplan-Meier του άρθρου [17], [22].

Χρησιμοποιήσαμε δοκιμή Q του Cochran του, με επίπεδο σημαντικότητας P & lt? 0,05, για την ανίχνευση της ετερογένειας μεταξύ των μελετών. Πραγματοποιήσαμε πρωταρχικών αναλύσεων με ένα μοντέλο σταθερής αποτέλεσμα και επιβεβαιωτικών αναλύσεων με ένα μοντέλο τυχαίου αποτελέσματος, εάν υπήρξε σημαντική ετερογένεια. Εξετάσαμε την επίδραση του σφάλματος δημοσίευσης χρησιμοποιώντας ανεστραμμένη οικόπεδα χωνί και δοκιμή του Egger, καθώς και όλη η ανάλυση έγινε με τη χρήση του Διαχειριστή Αναθεώρηση 5.2.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά Μελέτη

Σε γενικές γραμμές, 57 μελέτες επελέγησαν κατά το πρώτο στάδιο της συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, εκ των οποίων 18 μελέτες φάνηκε να πληρούν τα κριτήρια ένταξης. Τέσσερις μελέτες αποκλείστηκαν επειδή τα δεδομένα ήταν ανεκτίμητη και συγγραφείς ήταν απρόσιτος [18], [29], [30], [31] (Εικ. 1). Τέλος, η πισίνα δεδομένα αποτελούνταν από 13 μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 1.406 ασθενών με καρκίνο.

Η

Τα χαρακτηριστικά των περιελάμβανε μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Δύο από τις περιλαμβάνονται μελέτες διεξήχθησαν σε Καυκάσιους ασθενείς, και δώδεκα διεξήχθησαν στις ασιατικές ασθενείς. Δέκα μελέτες έχουν αναφερθεί στα Αγγλικά [10] – [13], [15] – [17], [19], [20], [22] και τέσσερα αναφέρθηκαν σε κινέζικα [14], [21], [23] . Το μέγεθος του δείγματος κυμαινόταν 55-200 συμμετέχοντες.

Η

Η αξιολόγηση της ποιότητας των περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον πίνακα 2. Από τις μελέτες αυτές, εννέα μελέτες προοπτική, μια μελέτη αναδρομική, και τα υπόλοιπα έκαναν δεν προσδιορίζει αυτό. Όλες οι μελέτες ανέφεραν αποτελέσματα σε & gt? 80% του δείγματος των ασθενών τους. Μια μελέτη που προσλαμβάνονται ασθενείς από ένα εθνικό κέντρο καρκίνου, εννέα προσληφθεί ασθενείς σε νοσοκομεία νοσηλείας, δύο προσληφθεί περιπτώσεις από πολλαπλά ιατρικά κέντρα, και ένας ασθενείς που προσλαμβάνονται ως μέρος μιας κλινικής δοκιμής II.

Η

Γονότυπους ελέγχθηκαν με προσδιορισμό της αλληλουχίας σε όλα τα δείγματα σε δύο μελέτες [17], [20], επαληθεύεται μερικώς στο 20% των δειγμάτων σε μία μελέτη [12], και δεν επαληθεύεται στην υπόλοιπη μελετών.

αξιολογήθηκαν ανταποκρίσεις Tumor χρησιμοποιώντας τα κριτήρια του ΠΟΥ ή τα κριτήρια RECIST. Το ποσοστό ανταπόκρισης επιβεβαιώθηκε σε τρεις μελέτες [11], [16], [17] και δεν έχει επιβεβαιωθεί στο υπόλοιπο των μελετών. Κλινικοί ερευνητές ήταν τυφλοί με τα αποτελέσματα του προσδιορισμού του γονότυπου μόνο σε δύο μελέτες [10], [13] και στις υπόλοιπες έντεκα μελέτες αυτές οι πληροφορίες δεν αναφέρθηκε.

πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες πλήρως αναφερθεί σε εννέα από τα 13 εντοπίζονται μελέτες . Η στατιστική ανάλυση έγινε προσαρμογή για συγχυτικές μεταβλητές σε επτά μελέτες για την κλινική έκβαση.

Η συχνότητα 194Trp ήταν από 6,9% έως 32,5% σε σχέση με το ποσοστό απόκρισης και ότι για 399Gln ήταν από 18,0% έως 42,4% σε Κινέζους ασθενείς και 36,0% στο 38,0% σε Καυκάσιους ασθενείς (Πίνακας 3).

η

Χρησιμοποιώντας τις συχνότητες των γονοτύπων ΧΚΧΧ1, όλοι οι πληθυσμοί βρέθηκαν να είναι σε HWE εκτός από δύο μελέτες από Ji M et al και το πάρκο SR et al [17], [19]. Minelli C et al. επεσήμανε πρόσφατα ότι οι μελέτες που φαίνεται να αποκλίνουν από HWE θα πρέπει να διερευνηθεί περαιτέρω και όχι μόνο αποκλείονται, εκτός αν υπάρχουν άλλοι λόγοι για την αμφισβήτηση της ποιότητας της μελέτης [32]. Σε μετα-ανάλυση μας, η HWE-αποκλίνουσα πληθυσμού αξιολογούνται από το πάρκο SR δεν αποκλείστηκε επειδή δεν σφάλματος γονοτυπική ανιχνεύθηκε με PCR-RFLP σε συνδυασμό με την αλληλούχιση [17], ενώ ο πληθυσμός αξιολογείται από Ji Μ αποκλείστηκε από τη μελέτη λόγω των μικρών δειγμάτων και χαμηλής ποιότητας [19].

το ποσοστό ανταπόκρισης των ΧΚΧΧ1 Arg194Trp πολυμορφισμού

Επειδή η μελέτη για τη σύνδεση μεταξύ XRCC1Arg194Trp πολυμορφισμό με PFS ή OS ήταν πολύ λίγα για να αναλυθούν, αναλύσαμε μόνο τη σύνδεση της ΧΚΧΧ1 Arg194Trp πολυμορφισμού με την ανταπόκριση του όγκου σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου σε αυτό το μετα-ανάλυση.

Τρεις μελέτες με συνολικό μέγεθος δείγματος 466 ασθενείς ήταν επιλέξιμοι για την τελική ανάλυση. Τα αποτελέσματα από την μετα-ανάλυση έδειξε ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ ΧΚΧΧ1 Arg194Trp πολυμορφισμού και του όγκου απάντηση, σύμφωνα με όλες τις γενετικές μοντέλα (T vs. C: OR = 1.15, 95% CI 0,83 – 1,61? Κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,23, 95% CI 0,80 – 1,87? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,11, 95% CI 0,48 – 2,58) (Πίνακας 4). Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε είτε από το οικόπεδο ανεστραμμένο χωνί ή δοκιμασία Begg (στοιχεία που δεν φαίνονται).

Η

Το ποσοστό ανταπόκρισης των ΧΚΧΧ1 Arg399Gln Πολυμορφισμός

Οκτώ μελέτες, συμπεριλαμβανομένων 903 ασθενών που είχαν τα προσόντα για η τελική ανάλυση

τα αποτελέσματα από την μετα-ανάλυση έδειξε ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ ΧΚΧΧ1 Arg399Gln πολυμορφισμού και της ανταπόκρισης του όγκου κάτω από όλες τις γενετικές μοντέλα (σχήμα 2) (Α εναντίον G:. OR = 1,17, 95% CI 0,94 – 1,46? κυρίαρχο μοντέλο: OR = 1,30, 95% CI 0,99 – 1,71? υπολειπόμενο μοντέλο: OR = 1,19, 95% CI 0,74 – 1,90? (Πίνακας 5), και όχι μόνο μελέτη αλλοιωθεί το αποτέλεσμα ουσιαστικά από τη δοκιμή ευαισθησίας . η ανάλυση ανά εθνικότητα έδειξε το αλληλόμορφο 399Gln δεν συσχετίστηκε με ποσοστό ποσοστό απόκρισης ούτε σε Ασιάτες ή σε Καυκάσιους. καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε είτε από το οικόπεδο ανεστραμμένο χωνί ή δοκιμασία Begg (στοιχεία που δεν φαίνονται).

η

χωρίς εξέλιξη της νόσου και συνολική επιβίωση των ΧΚΧΧ1 Arg399Gln Πολυμορφισμός

Τρεις μελέτες ήταν επιλέξιμες για την ανάλυση της σχέσης μεταξύ του ανηλίκου παραλλαγή Α αλληλόμορφο και επιβίωση χωρίς εξέλιξη. Στο κυρίαρχο μοντέλο, η ΧΚΧΧ1 399 Α αλληλόμορφο δεν συσχετίστηκε με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου για τους ασθενείς με καρκίνο του στομάχου (G /A + A /A έναντι G /G: HR, 1,04? 95% CI, 0,49 – 2,25? I

2 = 85%, p = 0,001 για την ετερογένεια) (Εικ. 3).

η

Έξι μελέτες με συνολικό αριθμό των 569 ασθενών που ήταν επιλέξιμοι για την τελική ανάλυση. Στο κυρίαρχο μοντέλο, η ΧΚΧΧ1 Arg399Gln SNPs δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε όλους τους ασθενείς (G /A + A /A έναντι G /G: HR, 1,28? 95% CI, 0,82 – 2,01? I

2 = 76%, p = 0,007 για την ετερογένεια) (Εικ. 4).

Η

Υπήρξε σημαντική ετερογένεια, όταν αυτές οι έξι μελέτες συνδυάστηκαν. Στρωματοποιημένη ανάλυση με χρόνο παρακολούθησης, το Α αλληλόμορφο συσχετίστηκε με μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου στην υποομάδα των 2 ετών παρακολούθησης (G /Α ή Α /Α έναντι G /G: HR, 2,32? 95% CI, 1.72- 3,13? I

2 = 0%, ρ = 0,38 για ετερογένεια) (Σχήμα 4).. Ωστόσο, δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση μεταξύ του αλληλόμορφου Α και επιβίωση στην ομάδα 5-ετών παρακολούθησης. Καμία σημαντική προκατάληψη δημοσίευση ανιχνεύθηκε είτε από το οικόπεδο ανεστραμμένο χωνί ή δοκιμασία Begg (στοιχεία που δεν φαίνονται).

Συζήτηση

Σε αυτό το μετα-ανάλυση, δεν υπήρχε καμία ένδειξη για μια ένωση ούτε εθνοτική διαφορά μεταξύ της ΧΚΧΧ1 194 και 399 πολυμορφισμούς και ανταπόκριση του όγκου σε όλους τους ασθενείς. Ωστόσο, ο ανήλικος παραλλαγή Α αλληλόμορφο ΧΚΧΧ1 399 πολυμορφισμού αρνητικά που συνδέονται με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και 2-ετής επιβίωση σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου.

Οι παράγοντες Platinum ενεργοποιούνται ενδοκυτταρικά, ομοιοπολική σύνδεση με το DNA για να προκαλέσει προσαγωγές DNA και οδηγώντας τελικά σε κυτταρικό θάνατο. Διάφορα μονοπάτια μεταγωγής σήματος, συμπεριλαμβανομένου του DNA αναγνώριση βλάβη και επιδιόρθωση, διακοπή του κυτταρικού κύκλου και της απόπτωσης των κυττάρων, εμπλέκει σε αυτή τη διαδικασία να ασκήσουν αντικαρκινικές επιδράσεις. Τα καρκινικά κύτταρα με αυξημένη ικανότητα να επισκευάσει βλάβη του DNA που προκαλείται από παράγοντες πλατίνας, μπορούν να είναι ανθεκτικά στην χημειοθεραπεία. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς με καρκίνο με χαμηλότερη ικανότητα επιδιόρθωσης του DNA είχε μια αυξημένη συνολική επιβίωση μετά από πλατίνα χημειοθεραπεία με βάση [33], [34].

επισκευής X-Ray cross-συμπλήρωση ομάδες είναι σημαντικές πρωτεΐνες του DNA μονοπάτια επιδιόρθωσης. Οι πρωτεΐνες ΧΚΧΧ1 συγγενείς με άλλες πρωτεΐνες για να διευκολύνουν τις διαδικασίες επισκευής βάσης εκτομή ή μονού κλώνου επισκευή break [5]. ΧΚΧΧ1 SNPs έχουν αναφερθεί ότι συνδέονται με μια αλλαγμένη δραστικότητα επιδιόρθωσης DNA [33], [34]. Arg194Trp και Arg399Gln είναι τα πιο κοινά SNPs στο γονίδιο ΧΚΧΧ1, και ο πολυμορφισμός 399Gln θεωρήθηκε από την αύξηση της ευαισθησίας σε χημειοθεραπεία [35].

Με ένα αθροιστικό σύνολο δεδομένων από 903 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα με βάση την πλατίνα, κάναμε μια ολοκληρωμένη εκτίμηση της πρόγνωσης των ασθενών με καρκίνο του στομάχου από την ταχύτητα απόκρισης, PFS και OS. Βρήκαμε 399Gln αλληλόμορφο ΧΚΧΧ1 πολυμορφισμού αρνητικά που συνδέονται με το ποσοστό ανταπόκρισης σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Βρήκαμε ούτε Arg194Trp ούτε Arg399Gln της ΧΚΧΧ1 πολυμορφισμού επηρέασε το ποσοστό ανταπόκρισης σε όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία. Δεν υπάρχει μία μελέτη αλλοιωθεί το αποτέλεσμα ουσιαστικά από τη δοκιμή ευαισθησίας. Σε περαιτέρω στρωματοποιημένη ανάλυση ανά εθνικότητα, σημαντική συσχέτιση μεταξύ ΧΚΧΧ1 399Gln αλληλόμορφο και ποσοστό ανταπόκρισης δεν ανιχνεύθηκε σε οποιαδήποτε από τις υποομάδες ακόμα. Η κοινή αρνητικό αποτέλεσμα της υπο-ανάλυση και ευαισθησία της δοκιμασίας στοιχεία που αποδεικνύουν ότι μπορεί να μην υπάρχει συσχέτιση σχετικά με ΧΚΧΧ1 399 Gln πολυμορφισμό και Platinum βασίζεται αποτέλεσμα χημειοθεραπείας στις περιπτώσεις των ασθενών με καρκίνο του στομάχου.

Αυτό το αποτέλεσμα έρχεται σε αντίθεση με τη σύναψη της προηγούμενο μετα-ανάλυση επί προγνωστική αξία της ΧΚΧΧ1 SNPs σε ασθενείς με διάφορους καρκίνους, όπως ο καρκίνος του πνεύμονα, καρκίνο του παχέος εντέρου, και ούτω καθεξής [36] – [38]. Πολυχημειοθεραπεία είναι η καθιερωμένη μορφή θεραπείας σε προχωρημένο γαστρικό καρκίνο. Η επίδραση της χημειοθεραπείας μεταφέρεται μέσω ενός πολυγονιδιακή καταρράκτη. Ως εκ τούτου, άλλες γενετικές παραλλαγές που επηρεάζουν την ανοχή προς προϊόντα προσθήκης DNA, λειτουργία της επιδιόρθωσης του DNA και του μεταβολισμού του φαρμάκου μπορεί να σχετίζεται περισσότερο σημαντικά με ποσοστό απόκρισης από γονίδιο ΧΚΧΧ1.

Αρχικά, βρήκαμε ότι ο ανήλικος παραλλαγή Α αλληλόμορφο δεν ήταν προφανώς συνδέονται με την επιβίωση χωρίς εξέλιξη και η συνολική επιβίωση. Η ετερογένεια ανιχνεύθηκε στην ανάλυση των ΧΚΧΧ1 Arg399Gln με τη συνολική επιβίωση, η οποία υποδεικνύεται μεταβλητότητα. Ετερογένεια μπορεί να έχει προκληθεί από διάφορα χαρακτηριστικά, όπως η εθνικότητα, το στάδιο του όγκου, το μέγεθος του δείγματος, ή την παρακολούθηση του χρόνου [39]. Με την υπο-ανάλυση για το χρόνο παρακολούθησης, δεν υπήρχε σημαντική διαφορά υποομάδα μεταξύ των μελετών που ακολουθείται από 2 ετών και 5 ετών (P = 0.04). Η ελάσσων παραλλαγή Α αλληλόμορφο προφανώς σχετίζονται με την κακή OS σε μελέτες με 2-χρόνια παρακολούθησης, ενώ δεν στις μελέτες με 5-χρόνια παρακολούθησης. Ωστόσο, η ετερογένεια δεν αφαιρέθηκε ακόμη από υπο-ανάλυση. Τα ευρήματά μας πρότεινε ότι η επίδραση της ΧΚΧΧ1 Arg399Gln πολυμορφισμού σε κλινικές εκβάσεις μπορεί να χρειαστεί να διερευνηθούν περισσότερο προσεκτικά σε μελλοντικές μελέτες που ενσωματώνουν περισσότερα κριτήρια στο σχεδιασμό και πειραματισμό για να εξασφαλιστεί μια πιο ακριβείς και αξιόπιστες συμπέρασμα.

Υπήρχαν διάφοροι περιορισμοί σε μας μετα-ανάλυση. Πρώτον, το συνολικό μέγεθος του δείγματος για ανάλυση συσχέτισης χωρίς εξέλιξη της νόσου και συνολική επιβίωση και ΧΚΧΧ1 SNPs ήταν μικρό, ως εκ τούτου, η ανάλυση υποομάδας για την επιρροή των Arg194Trp σε ποσοστό ανταπόκρισης και Arg399Gln για PFS και OS δεν θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί στην παρούσα μετα- ανάλυση. Επίσης, κάποια από τα ευρήματα σε υποομάδες μπορεί να έχουν υποτιμηθεί λόγω του μικρότερου μεγέθους του δείγματος που διατίθενται για αναλύσεις. Δεύτερον, αποκτήθηκε σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Οι περισσότερες από τις επιλέξιμες μελέτες διέφεραν σημαντικά στα σχέδια της μελέτης, όπως η επιλογή των ασθενών, χημειοθεραπευτικό πρωτόκολλο και ο χρόνος παρακολούθησης. Αυτά μπορεί να έχουν προκαλέσει σημαντική ετερογένεια μεταξύ των μελετών. Τρίτον, η ανάλυση μας χρησιμοποιούνται δημοσιεύθηκε διεθνείς μελέτες, εκ των οποίων οι μελέτες [18], [29] – [31] είχε αποκλειστεί από την ανάλυση, λόγω της απώλειας της επαφής για τα αρχικά δεδομένα. Εμείς δεν περιλαμβάνουν τα δεδομένα της συνολικής επιβίωσης των ΧΚΧΧ1 Arg399Gln από τη μελέτη του Shim HJ et al, Goekkurt E et al και Ruzzo Α et al [10], [12], [15], επειδή δεν μπορεί να πάρει τις απαιτούμενες πληροφορίες για την εκτίμηση HR για 399Gln αλληλόμορφο ούτε από τα πρωτογενή ή έμμεσα από την καμπύλη Kaplan-Meier ενός άρθρου. Αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει κάποια μεροληψία στις εκτιμήσεις μας, αλλά είναι απίθανο να αλλάξει κύρια συμπεράσματά μας. Επιπλέον, ήμασταν σε θέση να αναλύσει τη σχέση μεταξύ ΧΚΧΧ1 SNPs και η πλατίνα δυσμενείς επιπτώσεις, διότι λίγες μελέτες παρείχε την πληροφορία αυτή.

Συμπεράσματα

Γενετικοί πολυμορφισμοί στο γονίδιο ΧΚΧΧ1 δεν ήταν πιθανό να σχετίζεται με την απάντηση με βάση την πλατίνα χημειοθεραπεία σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο. Ωστόσο, η σχέση μεταξύ ΧΚΧΧ1 SNPs και τη συνολική επιβίωση χρειάζονται μεγαλύτερες μελέτες μέγεθος του δείγματος να κάνει μια περαιτέρω επιβεβαίωση.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Λίστα ελέγχου S1.

PRISMA λίστα ελέγχου

doi:. 10.1371 /journal.pone.0085357.s001

(DOC)