Αφηρημένο

Σκοπός

Η υποξία παράγοντα-1 άλφα (HIF1A) παίζει ζωτικό ρόλο στην έναρξη και εξέλιξη του καρκίνου. Προηγούμενες μελέτες έχουν αναφέρει την ύπαρξη HIF1A P582S και πολυμορφισμών A588T εσφαλμένου νοήματος σε νεφρική, ουροθηλιακά και καρκινώματα του προστάτη, ωστόσο τα αποτελέσματα παραμένουν αντικρουόμενες. Ως εκ τούτου, πραγματοποιήσαμε μια μετα-ανάλυση για να εκτιμηθεί η σχέση μεταξύ αυτών των περιοχών και την ευαισθησία του ουροποιητικού καρκίνων.

Μέθοδοι

Ψάξαμε τη βάση δεδομένων PubMed χωρίς όρια για τη γλώσσα μέχρι 25 Νοεμβρίου, 2012 για την μελέτες για τη σχέση της HIF1A P582S και πολυμορφισμούς A588T και του ουροποιητικού καρκίνους. Ακόμα, αναζήτηση άρθρο αυτό συμπληρώθηκε από εξέταση των αναφορών των μελετών που με το χέρι. αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) υπολογίστηκαν για την αξιολόγηση της αντοχής των ενώσεων μεταξύ των δύο από RevMan 5.0 του λογισμικού. Ταυτόχρονα, η προκατάληψη δημοσίευση εκτιμήθηκε από οικόπεδο χωνί και δοκιμή Begg με Stata 12.1 λογισμικού.

Αποτελέσματα

Συνολικά, 11 μεμονωμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων με 5195 περιπτώσεις και 5786 ελέγχους για P582S πολυμορφισμό, και 9 μελέτες με 3.482 περιπτώσεις και 4.304 μάρτυρες για A588T πολυμορφισμό αντιστοίχως συμπεριληφθεί στην τελική μετα-ανάλυση. Για HIF1A P582S πολυμορφισμό, τα άτομα με ΤΤ γονότυπο έδειξε 1,60 φορές υψηλότερο κίνδυνο από τους άλλους που μεταφέρουν CT ή CC γονότυπους σε Καυκάσιο πληθυσμό (OR = 1,60, 95% CI = 1,09 – 2,33,

P

ετερογένεια = 0.11,

P

= 0,02). Για HIF1A A588T πολυμορφισμό, το Α αλληλόμορφο συσχετίστηκε σημαντικά με υψηλότερο ουροποιητικού καρκίνους κινδύνου στο ασιατικό πληθυσμό (OR = 1.41, 95% CI = 1,03 – 1,93,

P

ετερογένεια = 0.22,

P

= 0,03). Ακόμα, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν για καρκίνο του προστάτη στους αλληλόμορφο και κυρίαρχα μοντέλα (OR = 1,46, 95% CI = 01.01 με 02.12,

P

ετερογένεια = 0.49,

P

= 0.04 και OR = 1.45, 95% CI = 1,00 – 2,12,

P

ετερογένεια = 0.50,

P

= 0,05).

Συμπεράσματα

Τα τρέχοντα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι HIF1A P582S πολυμορφισμός συσχετίζεται με ουρική καρκίνους κινδύνου σε Καυκάσιο πληθυσμό, ενώ A588T πολυμορφισμός μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ουρικής καρκίνων στις ασιατικές πληθυσμού και του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Λι D, Liu J, Zhang W, Ren J, Yan L, Liu H, et al. (2013) Σύνδεσης μεταξύ HIF1A P582S και A588T πολυμορφισμών και των κινδύνων ουροποιητικού Καρκίνοι: Μια μετα-ανάλυση. PLoS ONE 8 (5): e63445. doi: 10.1371 /journal.pone.0063445

Επιμέλεια: Τζωρτζίνα Λ Κρατήστε, Πανεπιστήμιο του Αμπερντίν, Ηνωμένο Βασίλειο

Ελήφθη: 6 Μαρτίου 2013? Αποδεκτές: 28 Μαρτίου, 2013? Δημοσιεύθηκε: May 27, 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Η μελέτη εν μέρει υποστηρίζεται από μια επιχορήγηση για έρευνα στο Δρ Xu Z από το Ίδρυμα Φυσικών Επιστημών της Shandong (Αρ 2010ZRE27284). Dawei Λι έλαβε μια υποτροφία (NO.2011622132) από την Κίνα Υποτροφιών του Συμβουλίου (CSC). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Καρκίνο, που είναι γνωστή ως κακόηθες νεόπλασμα, είναι συμμετοχή σε ανεξέλεγκτη κυτταρική ανάπτυξη. Περίπου 12,7 εκατομμύρια καρκίνοι είχαν πρόσφατα διαγνωστεί και 7,6 εκατομμύρια άνθρωποι πέθαναν από καρκίνο σε όλο τον κόσμο [1]. Νεφρική καρκινικό κύτταρο, ουροθηλιακό καρκίνωμα και ο καρκίνος του προστάτη είναι κοινοί τύποι των κακοηθειών στον κόσμο [1]. Μέχρι τώρα, οι ακριβείς μηχανισμοί της καρκινογένεσης δεν έχουν ακόμη διευκρινιστεί πλήρως. Είναι σημαντικό να διερευνήσει τις πιθανές γενετικές και πρωτεΐνης δείκτες για τον έλεγχο, την έγκαιρη διάγνωση και την πρόβλεψη της εμφάνισης, καθώς και πρόγνωση για ουροποιητικού καρκίνους.

Η υποξία αναφέρεται σε κατάσταση χαμηλής οξυγόνο και είναι κοινή σε συμπαγείς όγκους [2]. Η πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο υποξία παράγοντα-1 άλφα (HIF1A) είναι ένας βασικός παράγοντας μεταγραφής που βρέθηκαν σε κύτταρα που αναπτύσσονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις οξυγόνου, η οποία ρυθμίζει κυτταρικές αποκρίσεις, προσαρμογή και επιβίωση κάτω από υποξία στη φυσιολογία και παθολογικές διαδικασίες [3], [ ,,,0],4] μέσω της αυξημένης μεταγραφή αρκετών δεκάδων γονιδίων στόχων (VEGF [5], DDX3 [6], iNOS [7], CX3CR1 [8], κλπ). Έτσι, και οι δύο HIF1A και κωδικοποιεί το γονίδιο του υποτίθεται ότι είναι πολλά υποσχόμενοι υποψήφιοι στην παθογένεση καρκίνων [9]. γονίδιο Ανθρώπινα HIF1A τοποθετεί στο χρωμόσωμα 14q21-24 [10], συνθέτει από 15 εξώνια, κώδικες το cDNA του 3919 bps, και παράγει την πρωτεΐνη 826 αμινοξέων. πολυμορφισμών Single νουκλεοτιδίου (SNP) στις περιοχές κωδικοποίησης μερικές φορές να οδηγήσει σε υποκαταστάσεις αμινοξέων και να επηρεάσουν τις λειτουργικές ιδιότητες της μεταφρασμένης πρωτεΐνης. Δύο πιο ευρέως μελετηθεί παρερμηνεύσιμη πολυμορφισμών, P582S (Pro582Ser, C1772T, rs11549465) και A588T (Ala588Thr, G1790A, rs11549467), έχουν ανιχνευθεί μέσα στην περιοχή του οξυγόνου που εξαρτάται από την υποβάθμιση (ODD) στο εξόνιο 12 του γονιδίου. Μια αλλαγή βάσης από C σε Τ σε 1772 οδηγεί ανέλθει σε Pro /Ser παραλλαγή στο κωδικόνιο 582, ενώ η μεταβολή βάσης από G σε Α σε 1790 προκαλεί μεταβολή Ala /Thr στο κωδικόνιο 588 [11]. Είναι, επομένως, της προστιθέμενης σημασία για τον εντοπισμό γενετικών ελαττωμάτων του HIF1A γονίδιο που ευθύνεται για ενζυμική δραστηριότητα της. Οι HIF1A γενετικές P582S και A588T πολυμορφισμοί έχουν υποτίθεται ότι είναι υπόλογοι για τον κίνδυνο ουρικής καρκίνων. Ωστόσο, τα αποτελέσματα από επιδημιολογικές μελέτες έχουν αμφιλεγόμενα και ασυνεπής [11] – [21]. Η μελέτη ασθενών-μαρτύρων διεξάγεται από Ollerenshaw Μ [21]

et al

διαπίστωσε ότι HIF1A P582S και πολυμορφισμοί A588T θα προσδώσει ευαισθησία σε RCC. Ακόμα, τρεις πρόσθετες μελέτες από Foley R [14], Chau CH [20] και: Οπ-Urtreger A [19]

et al

απέδειξε ότι οι άνδρες με HIF1A P582S πολυμορφισμού είχαν υψηλότερο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Li P [12]

et al

ανέφεραν ότι HIF1A A588T αντί P582S πολυμορφισμός συνέβαλαν στην αύξηση του κινδύνου Caner προστάτη. Σε αντίθεση, Nadaoka J [17] και Qin C [13]

κ.ά.

έδειξε τα δεδομένα ότι αυτά τα πολυμορφισμοί συσχετίζεται στενά με την εξέλιξη της μεταβατικού κυτταρικού καρκινώματος (TCC) και καρκίνωμα νεφρικών κυττάρων (RCC), αλλά η εμφάνιση του TCC και RCC. Jacobs EJ [16]

et al

ακόμη ανέφερε ότι το ποσοστό των A588T πολυμορφισμού ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Εν τω μεταξύ, αρκετές μελέτες που έχουν γίνει από άλλες ομάδες [11], [15], [18], απέτυχε να ανιχνεύσει οποιαδήποτε συσχέτιση μεταξύ HIF1A P582S και πολυμορφισμούς A588T και του κινδύνου ουρικής καρκίνων.

Τα ασυνεπής συμπεράσματα έχουν προκύψει από διαφορές σε ασθενή εθνοτικής καταγωγής και σχετικά μικρά μεγέθη δείγματος. Σε αυτή τη μελέτη, συλλέγονται και συνοψίζονται δημοσιευμένες μελέτες ασθενών-μαρτύρων για τις δύο πιο ευρέως μελετηθεί πολυμορφισμούς στα ούρα καρκίνους να ρίξει φως στο σημερινό αβέβαιο αξιώσεις.

Υλικά και Μέθοδοι

Αναγνώριση και ένταξη των μελέτες

στο σημερινό μετα-ανάλυση, η βάση δεδομένων του PubMed υποβλήθηκε σε έλεγχο χωρίς όρια για τη γλώσσα μέχρι 25 του Νοέμβρη

ου 2012. οι επιδημιολογικές μελέτες που εξετάζουν τη σχέση της HIF1A P582S και /ή πολυμορφισμοί A588T και του ουροποιητικού καρκίνων ήταν αναγνωρισθείς. Εγκρίθηκαν οι ακόλουθες λέξεις-κλειδιά: (υποξία παράγοντα-1 ή υποξία παράγοντα Ή HIF-1 Ή HIF1A Ή HIF) και (πολυμορφισμός ή παραλλαγή Ή SNP ή μετάλλαξη) και (νεφρών ή νεφρική ή ουροφόρων Ή μεταβατικό καρκίνωμα ή στην ουροδόχο κύστη Ή προστάτη ή του προστάτη). Εν τω μεταξύ, τα στοιχεία των επιλέξιμων μελέτες με το χέρι ελέγχονται για πιθανή μελέτες ασθενών-μαρτύρων. Τέλος, συνολικά 248 περιλήψεις που πληρούν τα κριτήρια ανακτήθηκαν. Τα κριτήρια επιλεξιμότητας της μετα-ανάλυσης ήταν: (α) Οι μελέτες έπρεπε να είναι μελέτες ασθενών-μαρτύρων διερεύνηση των συσχετίσεων μεταξύ HIF1A P582S και /ή πολυμορφισμοί A588T και του ουροποιητικού καρκίνων? (Β) Οι μελέτες που προβλέπονται τον αριθμό των περιπτώσεων και ελέγχων για διάφορους γονότυπους. Τα κριτήρια αποκλεισμού της μετα-ανάλυσης ήταν: (α) μελέτες σε ζώα? (Β) αξιολογήσεις, συντακτικό, σχόλια? (Γ) μελέτες με διπλότυπα δεδομένα. Σε τίτλους διαλογής, περιλήψεις και τα πλήρη κείμενα, 11 επιλέξιμες μελέτες ήταν σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης τελικά συμπεριλαμβάνεται.

Συλλογή δεδομένων

Για κάθε μελέτη, εξάγαμε δεδομένων μέσω ενός τυποποιημένου εντύπου. Τα ακόλουθα χαρακτηριστικά αντιστοίχως εξάγεται από τους περιλαμβάνονται μελέτες: το όνομα του πρώτου συγγραφέα, το έτος των δημοσιεύσεων, τη χώρα προέλευσης, την εθνικότητα, το φύλο των προσληφθεί θέματα, τύπους καρκίνου, οι αριθμοί των διαφόρων γονοτύπων σε περίπτωση που και ο έλεγχος των ομάδων, οι μέθοδοι για την ανίχνευση HIF1A P582S και ή /και πολυμορφισμούς A588T, Hardy-Weinberg ισορροπία (HWE). Σε περίπτωση διαφωνίας, οι διαφορές του περιλαμβάνονται μελέτες επιλύθηκαν από τη συζήτηση.

Στατιστικές Μέθοδοι

Οι γενότυποι και αλληλόμορφα διαφορά HIF1A P582S και πολυμορφισμών A588T σε Καυκάσιους και ασιατικούς πληθυσμούς ήταν υπολογίζονται chi- square test. HWE για HIF1A P582S και A588T πολυμορφισμών των ομάδων ελέγχου εξήχθη από τις αρχικές μελέτες. Στην περίπτωση των μελετών, χωρίς να αναφέρουν την κατάσταση HWE, HWE στην ομάδα ελέγχου υπολογίστηκε από το chi-square test. Και ένα

P

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Αξιολογήσαμε τη συμβολή της HIF1A P582S και πολυμορφισμούς A588T με τον κίνδυνο ουρικής καρκίνων με την έκδοση του λογισμικού RevMan 5.0, το οποίο έχει αναπτυχθεί από την Cochrane Collaboration. Για HIF1A P582S πολυμορφισμός, αξιολογήσαμε τον κίνδυνο στο κυρίαρχο μοντέλο (TT + CT έναντι CC), το υπολειπόμενο μοντέλο (ΤΤ έναντι CT + CC) και το μοντέλο αλληλόμορφο (T vs. C), αντίστοιχα. Για HIF1A A588T πολυμορφισμός, αξιολογήσαμε μόνο τον κίνδυνο στο κυρίαρχο μοντέλο (ΑΑ + AG έναντι GG) και το μοντέλο αλληλόμορφο (Α εναντίον G) λόγω λίγες συχνότητες γονότυπο ΑΑ στα άτομα. Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε υποομάδα μετα-ανάλυση ανάλογα με την κατάσταση του HWE, τον τύπο του καρκίνου και την εθνικότητα. Η δύναμη του συνεταιρίζεσθαι εκτιμήθηκε υπολογίζοντας ΕΑΠ και τα αντίστοιχα 95% ΠΙ. Ακόμα, ένα

P

-τιμή μικρότερη από 0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. παραδοχή ετερογένεια εκτιμήθηκε από τη δοκιμασία Q βασίζεται chi-square και θεωρήθηκε ότι είναι στατιστικά σημαντική, εάν

P

& lt? 0.10. Το μοντέλο τυχαίων δράσεων (η μέθοδος Dersimonian-Laird) θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί εάν η δοκιμή της ετερογένειας ήταν σημαντική? διαφορετικά το μοντέλο σταθερών επιδράσεων (η μέθοδος Mantel-Haenszel) θα πρέπει να εφαρμόζονται σε ανάλυση [22], [23]. Αναλύσεις ευαισθησίας που πραγματοποιούνται για την αξιολόγηση της σταθερότητας των τελικών αποτελεσμάτων με τη διεξαγωγή υποομάδα μετα-ανάλυση των μελετών με ελέγχους HWE. Η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση αξιολογήθηκε κατά κύριο λόγο από το οικόπεδο χοάνη. Ένα ασύμμετρο οικόπεδο υποδηλώνει μια πιθανή προκατάληψη δημοσίευση. οικόπεδο χοάνη ασυμμετρία περαιτέρω evalued από [24] δοκιμή με STATA 12,1 λογισμικό Begg του. Ένα

P

-τιμή μικρότερη από 0,05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική.

Αποτελέσματα

Χαρακτηριστικά του Συμπεριλαμβάνεται Σπουδών

Σε γενικές γραμμές, συνολικά 248 περιλήψεις που πληρούν τα κριτήρια ανακτήθηκαν μέσω της PubMed. Μετά τη διαλογή τους τίτλους, τις περιλήψεις και τα πλήρη κείμενα, εντοπίσαμε 11 ειδική μελέτες ασθενών-μαρτύρων που διερευνούν τη σχέση της HIF1A P582S και /ή πολυμορφισμοί A588T και του ουροποιητικού καρκίνους. Το διάγραμμα ροής της στρατηγικής αναζήτησης σε αυτή την μετα-ανάλυση που φαίνεται στο Σχ. 1. 11 μεμονωμένες μελέτες [11] – [21] με 5.195 περιπτώσεις και 5.786 μάρτυρες για P582S πολυμορφισμό, και 9 μελέτες [11] – [13], [15], [17] – [21] με 3.482 περιπτώσεις και 4.304 μάρτυρες για A588T πολυμορφισμός αντιστοίχως περιλαμβάνονται στη μετα-ανάλυση. Χαρακτηριστικά του περιλαμβάνονται μελέτες συνοψίζονται στον Πίνακα 1. Τρεις μελέτες [12], [13], [17] που περιλαμβάνονται συμμετέχοντες της ασιατικής καταγωγής, πέντε [11], [14], [15], [19], [21] που περιλαμβάνονται Καυκάσιων και τρία [16], [18], [20] μικτό πληθυσμό. Παρόλα αυτά, έξι μελέτες [12], [14], [16], [18] – [20] μόνο την πρόσληψη άρρενες επικεντρώθηκε σε καρκίνο του προστάτη, τέσσερις [11], [13], [15], [21] και με τις δύο αρσενικά και θηλυκά υποκείμενα σε νεφροκυτταρικό καρκίνωμα, μια μελέτη [17] με αρσενικά και θηλυκά συμμετέχοντες σχετικά με τις μεταβατικές καρκίνωμα. Στη μελέτη με Chau CH [20], δεν υπήρχε θέμα που μεταφέρουν μεταλλαγμένο αλληλόμορφο για τον πολυμορφισμό HIF1A A588T. Αποφασίσαμε να συμπεριλάβει αυτή τη μελέτη βασίζεται στη συναίνεση, και στη συνέχεια έκανε ανάλυση υποομάδας με τη διαγραφή της μελέτης.

Η

Συχνότητα HIF1A P582S και A588T πολυμορφισμοί σε έλεγχο του πληθυσμού

Όσον αφορά την HIF1A P582S πολυμορφισμός, 1106 έλεγχοι του Καυκάσου πληθυσμού και 1803 ελέγχους των ασιατικό πληθυσμό συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Οι συχνότητες των C και Τ αλληλόμορφα για Καυκάσιοι ήταν 80,74%, 19,26%, ενώ εκείνες για την ασιατική ήταν 95,90% και 4,10%, αντίστοιχα (Πίνακας 2). Οι συχνότητες του CC, CT και TT γονότυπους για Καυκάσου ήταν 69,17%, 23,15%, 7,69% αντίστοιχα, ενώ εκείνες για τις ασιατικές ήταν 91,90%, 7,99% και 0,11% (Πίνακας 2). Οι κατανομές συχνότητας των αλληλομόρφων και γονοτύπων για HIF1A P582S πολυμορφισμού ήταν προφανώς διαφορετική μεταξύ του Καυκάσου και ασιατικών ομάδων (Πίνακας 2).

Η

Όσον αφορά HIF1A A588T πολυμορφισμό, οι συχνότητες της ΑΑ + AG και GG γονότυπους για Καυκάσου ήταν 6,72%, 93,28% αντίστοιχα, ενώ εκείνες για τις ασιατικές ήταν 6,11% και 93,89%. Οι κατανομές συχνοτήτων των γονοτύπων για HIF1A A588T πολυμορφισμού ήταν στατιστικά ασήμαντη μεταξύ του Καυκάσου και της Ασίας ομάδες. Οι συχνότητες των αλληλομόρφων Α και G για Καυκάσου ήταν 3,84%, 96,16%, ενώ εκείνες για την ασιατική ήταν 2,61% και 97,39%, αντίστοιχα (Πίνακας 2). Οι κατανομές συχνοτήτων των αλληλομόρφων για HIF1A A588T πολυμορφισμού ήταν προφανώς διαφορετική μεταξύ του Καυκάσου και της Ασίας ομάδων (Πίνακας 2).

Κυριότερα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης

Τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης για HIF1A P582S πολυμορφισμός φαίνονται στον πίνακα 3. Πρώτον, πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση της επίδρασης του HIF1A P582S πολυμορφισμού για την ευαισθησία του ουροποιητικού καρκίνων βασίζεται σε 11 μελέτες ελέγχου (Πίνακας 3, Εικ. 2). Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο στο κυρίαρχο μοντέλο (TT + CT vs CC OR = 1.10, 95% CI = 0,83 – 1,45,

P

ετερογένεια = 0.00,

P =

0.52), το υπολειπόμενο μοντέλο (TT vs CT + CC OR = 1.17, 95% CI = 0,67 – 2,05,

P

ετερογένεια = 0.02,

P = 0,57

) και το μοντέλο αλληλόμορφο (T vs C OR = 1,13, 95% CI = 0,90 – 1,41,

P

ετερογένεια = 0.00,

P =

0.30). Δεύτερον, πραγματοποιήσαμε υποομάδα μετα-ανάλυση με βάση τη διαφορά της εθνότητας, του τύπου του καρκίνου και την κατάσταση HWE. Βρήκαμε ότι τα άτομα με ΤΤ γονότυπο είχαν 1,60 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο από ό, τι εκείνοι με CC ή CT γονότυπο σε Καυκάσιο πληθυσμό (ΤΤ vs CT + CC OR = 1.60, 95% CI = 1,09 – 2,33,

P

ετερογένεια = 0.11,

P =

0,02). Οι υπόλοιπες υπο-ομάδα συγκεντρωμένων ΕΑΠ από την ανάλυση αυτή ήταν ασήμαντη (όλα

P

& gt? 0,05). (Πίνακας 3)

Η

Τα κύρια αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης για HIF1A A588T πολυμορφισμός φαίνονται στον πίνακα 4. στην αρχίσει, πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση της επίδρασης του HIF1A A588T πολυμορφισμού για την ευαισθησία του ουροποιητικού καρκίνων βάση 9 μελέτες ελέγχου (Πίνακας 4, Σχ. 3). Τα αποτελέσματα δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο στο κυρίαρχο μοντέλο (ΑΑ + AG vs GG OR = 1.40, 95% CI = 0,76 – 2,58,

P

ετερογένεια = 0.00,

P =

0.28) και το μοντέλο αλληλόμορφο (Α vs G OR = 1,57, 95% CI = 0,89 – 2,76,

P

ετερογένεια = 0.00,

P =

0,12). Στη συνέχεια, πραγματοποιήσαμε υποομάδα μετα-ανάλυση με βάση τη διαφορά της εθνότητας, του τύπου του καρκίνου και την κατάσταση HWE. Βρήκαμε ότι τα άτομα που μεταφέρουν ένα αλληλόμορφο είχαν 1,45 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο από ό, τι εκείνοι με GG γονότυπο στον καρκίνο του προστάτη (ΑΑ + AG vs GG OR = 1.45, 95% CI = 1,00 – 2,12,

P

ετερογένεια = 0.50,

P =

0,05). Ακόμα, σημαντικές συσχετίσεις βρέθηκαν στο μοντέλο αλληλόμορφο στον καρκίνο του προστάτη (Α vs G OR = 1.41, 95% CI = 1,03 – 1,93,

P

ετερογένεια = 0.22,

P =

0.03), ο καρκίνος του προστάτη σε HWE (Α vs G OR = 1.45, 95% CI = 1,00 – 2,11,

P

ετερογένεια = 0.33,

P =

0,05) και της Ασίας πληθυσμού (Α vs G OR = 1,46, 95% CI = 01.01 – 02.12,

P

ετερογένεια = 0.49,

P =

0.04). Οι υπόλοιπες υπο-ομάδα συγκεντρωμένων ΕΑΠ από την ανάλυση αυτή ήταν ασήμαντη (όλα

P

& gt? 0,05). (Πίνακας 4)

Η

ετερογένεια, Ευαισθησία και Bias Δημοσίευση Δοκιμές

Σημαντική ετερογένεια παρατηρήθηκε σε ορισμένες συγκρίσεις (

P

& lt? 0.10), και τα αποτελέσματα παρατίθενται στον πίνακα 3 και 4. η ανάλυση ευαισθησίας πραγματοποιήθηκε εκτελώντας ανάλυση υποομάδας των μελετών με ελέγχους HWE (Πίνακας 3 και 4). Το αποτέλεσμα της σύγκρισης υπολειπόμενο μοντέλο δεν έδειξε καμία απόδειξη ότι HIF1A P582S πολυμορφισμός που ανατίθενται σε αυξημένο κίνδυνο καρκίνων του ουροποιητικού σε Καυκάσιο πληθυσμό (ΤΤ vs CT + CC OR = 1,57, 95% CI = 0,22 – 11,14,

P

ετερογένεια = 0,04,

P = 0,65

) (Πίνακας 3). Τα άλλα αποτελέσματα της ανάλυσης υποομάδας δεν έδειξε καμία διαφορά μεταξύ περιλαμβανομένων και εξαιρουμένων των μελετών με τους ελέγχους όχι σε HWE.

Η πιθανή προκατάληψη δημοσίευση ήταν αρχικά εκτιμηθεί από το οικόπεδο χοάνη η οποία δεν έδειξε προφανώς ασύμμετρη. Παρόλα αυτά, τα αποτελέσματα των δοκιμών Begg αποκάλυψε καμία προκατάληψη δημοσίευση (

P

& gt? 0,05). Τα αποτελέσματα της δοκιμής Begg στο κυρίαρχο μοντέλο για HIF1A P582S και πολυμορφισμοί A588T δείχθηκε στο Σχ. 4.

Η

Συζήτηση

Η υποξία είναι ένα από τα βασικά σημαντικά χαρακτηριστικά των συμπαγών όγκων. Κυτταρική απόκριση στην υποξία είναι μερικώς διέπεται από την ενεργοποίηση του HIF1, η οποία λειτουργεί ως ένα παγκόσμιο ρυθμιστής της ομοιόστασης οξυγόνου. HIF1 είναι μια διμερής πρωτεΐνη συγκρότημα του α και β υπομονάδες, οι οποίες είναι μέλη της βασικής έλικας-βρόχου-έλικας ανά οικογένεια /Arnt /Sim παράγοντα μεταγραφής [25]. HIF1A περιέχει διάφορα λειτουργικά στοιχεία, συμπεριλαμβανομένων των bHLH, ΠΑΣ, Ν-TAD, C-TAD και ODD. Κάτω από νορμοξία, HIF1A υδροξυλιώνεται σε υπολείμματα προλίνης 402 και 564 εντός της HIF1A ODD παρουσία σιδήρου [26] από υδροξυλάσες προλυλ οξυγόνο-εξαρτώμενη. Στη συνέχεια, μια Ε3 λιγκάσης της ουμπικουϊτίνης, ο von Hippel-Lindau ογκοκατασταλτικών πρωτεϊνών (pVHL), στοχεύει υδροξυλιωμένα HIF1A για την ταχεία υποβάθμιση [27]. Σε περίπτωση με χαμηλή συγκέντρωση οξυγόνου, η περιγράφονται μονοπάτι αποικοδόμησης πρωτεϊνών έκλεισε. Αθροιστική HIF1A παίζει ρυθμιστικό ρόλο της στην υποξική απόκριση και την προσαρμογή μονοπάτι μέσω ρύθμισης πάνω από εξήντα κατάντη μορίων μέσω του συγγενούς στοιχεία απόκρισης υποξίας σε υποκινητές τους. Ακόμα, η εγγύτητα αυτών των πολυμορφισμών κοντά στο Ν-TAD μπορεί να επηρεάσουν τη διαμόρφωση και τη λειτουργία. Με αυτόν τον τρόπο, οι αλλαγές των αμινοξέων πλησίον του Ν-TAD του HIF1A έχουν τη δυνατότητα να αλλάξουν μετενεργοποίηση της δραστηριότητα. Μια γνωστή οδός ενεργοποίησης της αγγειογένεσης για την καταπολέμηση της υποξία. Συσσωρευμένα HIF1A μετατοπίζεται στον πυρήνα και ενεργοποιεί την έκφραση από τα πιο γνωστά γονίδιο στόχο, αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) [5]. Μια άλλη οδός είναι ότι HIF1A ρυθμίζει προς τα κάτω τις λειτουργίες των γονιδίων επιδιόρθωσης του DNA. Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι HIF1A ανέστειλε την σύστημα επιδιόρθωσης αναντιστοιχία DNA, όπως MLH1, MSH2 και MSH6 [28], [29]. Έτσι, γενωμική αστάθεια θα έχει υψηλότερη πιθανότητα ενεργοποίησης ογκογονιδίων για την προώθηση της προόδου του όγκου. Ακόμα, HIF1A μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα του όγκου από υποξία να επιβιώσουν και να αναπτυχθούν από τα μέσα για την προώθηση του πολλαπλασιασμού, γίνονται ανθεκτικά σε απόπτωση, τη μετάβαση σε ένα γλυκολυτικό μεταβολισμό, αποφεύγοντας ανοσολογική επίθεση, μεταναστεύουν σε λιγότερο υποξία περιοχές του σώματος, και ούτω καθεξής [30] . Ως εκ τούτου, οι παράγοντες όποιο επηρεάσει την ποσότητα και /ή δραστικότητα του HIF-1α θα επηρεάσει σίγουρα την εμφάνιση και την τύχη των κυττάρων του όγκου.

γενετικές διαφορές είναι εν μέρει υπεύθυνη για μεταξύ των ατόμων ποικιλομορφία και μεταβολή στην ανάπτυξη πολύπλοκων ασθενειών . SNP είναι μία από τις κοινές γενετικές αλλαγές, που χρησιμεύει ως μια νέα μέθοδο για την διαλογή αιτιολογία του καρκίνου με πολύπλοκες κληρονομικότητα [31] – [33]. HIF1A, η κύρια ρυθμιστική υπομονάδα του HIF-1, φιλοξενεί εκατοντάδες ιστοσελίδες πολυμορφισμού. Πρόσφατα, έχουν πολυμορφισμοί του γονιδίου HIF1A αξιολογήθηκαν για πιθανό ρόλο στη μεσολάβηση γενετική προδιάθεση για καρκίνο. Δύο πολυμορφισμοί εσφαλμένου νοήματος, HIF1A P582S και A588T, οι πιο ευρέως μελετηθεί θέσεις SNP, τα οποία στη συνέχεια έπρεπε να τροποποιήσει τον κίνδυνο ουρικής καρκίνων, όπως η νεφρική, ουροθηλιακά και του προστάτη. Ωστόσο, τα κύρια αποτελέσματα των μελετών μοναδική περίπτωση ελέγχου, τέλος, να δώσει ασυνεπής συμπεράσματα. Σε αυτή τη μελέτη, έχουμε ως στόχο να προβούν σε λεπτομερή μετα-ανάλυση για να πάρετε μια σαφή συσχέτιση μεταξύ των δύο.

HIF1A A588T, επίσης ονομαστεί ως Ala588Thr, G1790A, rs11549467, βρίσκεται μέσα στην περιοχή της υποβάθμισης του οξυγόνου-εξαρτώμενη ( ODD), το οποίο εκτείνεται από το αμινοξύ 401 έως 603. σε φυσιολογική οξυγόνωση, HIF1A υδροξυλιώνεται σε Pro402 και Pro564 που ακολουθείται από την αλληλεπίδραση με VHL να κινήσει την ταχεία ουμπικουιτίνωση και την υποβάθμιση του πρωτεασώματος. Αυτό μπορεί να είναι ένας από τους ακριβείς μηχανισμούς που HIF1A A588T πολυμορφισμό παίζει δράση του. Στη μελέτη μας, το Α αλληλόμορφο συσχετίστηκε σημαντικά με υψηλότερο ουροποιητικού καρκίνους κινδύνου στο ασιατικό πληθυσμό (OR = 1.41, 95% CI = 1,03 – 1,93,

P

ετερογένεια = 0.22,

P

= 0,03). Ακόμα, μια σημαντική συσχέτιση βρέθηκε για τον καρκίνο του προστάτη στο μοντέλο αλληλόμορφο (OR = 1,46, 95% CI = 01.01 έως 02.12,

P

ετερογένεια = 0.49,

P

= 0,04) . Μια οριακή σημαντική συσχέτιση μεταξύ των δύο ανιχνεύθηκε για τον καρκίνο του προστάτη στο κυρίαρχο μοντέλο, αναλύοντας μόνο μελέτες με ελέγχους HWE (OR = 1,45, 95% CI = 1,00 – 2,12,

P

ετερογένεια = 0.50 ,

P

= 0,05). Τα υπόλοιπα συγκεντρώνονται ΕΑΠ από την ανάλυση αυτή ήταν ασήμαντη (όλα

P

& gt? 0,05). Μελέτες για μηχανισμό διαπίστωσε ότι παραλλαγή A588T έδειξε μια μεγαλύτερη ικανότητα μετενεργοποίησης από WT είτε υπό ορθοξικές ή υποξική κατάσταση [34]. Η ίδια ομάδα παρείχε επίσης στοιχεία για να υποστηρίξουν τους in vitro αποτελέσματα με in vivo μελέτες που όγκους με σπάνια αλληλόμορφο είχαν σημαντικά υψηλότερο αριθμό μικροαγγείων [34].

HIF1A P582S, επίσης ονομαστεί ως Pro582Ser, C1772T, rs11549465, είναι που βρίσκεται στο εξόνιο 12 κοντά Pro564 εντός του ODD, η οποία υποτίθεται ότι θα επηρεάσει την υδροξυλίωση της Pro564 ως HIF1A A588T. Επιπλέον, αυτή η θέση βρίσκεται επίσης κοντά στο Ν-τερματικό πεδίο μετενεργοποίησης (TAD-Ν), το οποίο εκτείνεται από το αμινοξύ 531 έως 575. Η μεταγραφική δραστικότητα του HIF-1 διευκολύνεται από TAD-Ν και TAD-C σε HIF1A και ένα από το άλλο σε HIF1B. Στη μελέτη μας, τα άτομα με ΤΤ γονότυπο έδειξε 1,60 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο από ό, τι τα άλλα που μεταφέρουν CT ή CC γονότυπους σε Καυκάσιο πληθυσμό (OR = 1,60, 95% CI = 1,09 – 2,33,

P

ετερογένεια = 0,11 ,

P

= 0,02). Τα υπόλοιπα συγκεντρώνονται ΕΑΠ από την ανάλυση αυτή ήταν ασήμαντη (όλα

P

& gt? 0,05). Μελέτες για το μηχανισμό βρεθεί ότι P582S παραλλαγή έδειξε μια μεγαλύτερη ικανότητα διενεργοποίησης από WT υπό είτε ορθοξικές ή υποξικό κατάσταση [34], [35], η οποία δοκιμάστηκε σε δείγματα vivo στην ίδια μελέτη [34]. Ακόμα, τα στοιχεία έδειχναν ότι P582S μετάλλαξη η οποία μπλοκάρει εξαρτάται προλίνη υδροξυλίωση υποβάθμιση έδειξαν αυξημένη σταθερότητα της πρωτεΐνης υπό φυσιολογική οξυγόνωση [35]. Ωστόσο, η ανάλυση ευαισθησίας με τη διαγραφή μελέτες με τους ελέγχους που αποκλίνουν από HWE δεν έδειξε σημαντική συσχέτιση (OR = 1,45, 95% CI = 1,00 – 2,11,

P

ετερογένεια = 0.33,

P

= 0,65). Επειδή τα αποτελέσματα της ανάλυσης ευαισθησίας με εξαίρεση τις μελέτες δεν είναι σε HWE θα ήταν πιο αξιόπιστη [36], τα προηγούμενα συμπέρασμα μας είναι ότι HIF1A P582S προσδίδει ευαισθησία στην ουρική καρκίνοι θα πρέπει να επικυρωθεί με μελλοντικές μελέτες.

Οι τρέχουσες ενδείξεις δείχνουν ότι HIF1A P582S πολυμορφισμός μπορεί να συσχετίζονται με ουρική καρκίνους κινδύνου σε Καυκάσιο πληθυσμό, ενώ HIF1A A588T πολυμορφισμός αυξάνει τον κίνδυνο ουρικής καρκίνων στις ασιατικές πληθυσμού. Εθνότητα μπορεί να είναι ένα σημαντικό βιολογικό παράγοντα που επηρεάζει HIF1A P582S ή /και πολυμορφισμούς A588T μέσω αλληλεπιδράσεων γονιδίων-γονιδίου. Όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 2, ο γονότυπος και αλληλόμορφο συχνότητες αυτών των δύο SNPs ήταν φαινομενικά διαφορετικές μεταξύ τους ελέγχους που προσλαμβάνονται στη μελέτη μας (

P

& lt? 0,05). Όσο για HIF1A P582S πολυμορφισμό, 1106 ελέγχους του Καυκάσου και 1803 ελέγχους των ασιατικό πληθυσμό συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Οι συχνότητες της T, CT, ΤΤ και CT + ΤΤ για Καυκάσου ήταν 19,26%, 23,15%, 7,69% και 30,83% αντίστοιχα, υψηλότερες από εκείνες για τις ασιατικές πληθυσμού 4,10%, 7,99%, 0,11% και 8,1%. Όσο για HIF1A A588T πολυμορφισμό, 1041 ελέγχους του Καυκάσου και 1800 ελέγχους των ασιατικό πληθυσμό συμπεριλήφθηκαν στη μετα-ανάλυση. Οι συχνότητες των Α και ΑΑ + AG για Καυκάσου ήταν 3,84%, 6,72% αντίστοιχα, ενώ εκείνες για τις ασιατικές ήταν 2,61% και 6,11%. Οι κατανομές συχνοτήτων των αλληλομόρφων για HIF1A A588T πολυμορφισμού ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ του Καυκάσου και της Ασίας ομάδες.

Μερικές μελέτες ανέφεραν ότι HIF1A P582S και πολυμορφισμών A588T αυξάνει τον κίνδυνο ουρικής καρκίνους, ενώ άλλοι απέτυχαν να αναπαράγουν τη σχέση μεταξύ τα δύο. Τα αντιφατικά αποτελέσματα μπορεί να προέρχονται σε μεγάλο βαθμό από το μικρό μέγεθος του δείγματος, διαφορετικά σχεδιασμένες μεθόδους και σύνθετο γενετικό υπόβαθρο. Στη μελέτη μας, πραγματοποιήσαμε μετα-ανάλυση για να πάρει τα συμπεράσματα της τριτοβάθμιας στατιστικής ισχύος. Για την καλύτερη γνώση μας, αυτή είναι η πρώτη μετα-ανάλυση για την αξιολόγηση της συσχέτισης μεταξύ HIF1A P582S και πολυμορφισμούς A588T και την ευαισθησία του ουροποιητικού καρκίνων. Από την άλλη πλευρά, υπήρχαν μερικοί περιορισμοί παρόμοια με άλλες μετα-αναλύσεις που θα μπορούσαν να επηρεαστούν τα τελικά αποτελέσματα της μελέτης μας. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική αναζήτηση για να βρείτε και πλήρη μελέτες που δημοσιεύθηκαν περίπτωση ελέγχου όσο το δυνατόν. Ωστόσο, λίγες μελέτες δεν θα συμπεριληφθεί στην μετα-ανάλυση. Επίσης, ο αριθμός των επιλέξιμων μελετών, καθώς και περιλαμβάνονται περιπτώσεις και τους ελέγχους για ορισμένες αναλύσεις δεν ήταν αρκετά μεγάλο. Με αυτόν τον τρόπο, ήμασταν πραγματικά underpowered να πάρει σημαντικές συσχετίσεις. Επιπλέον, τα τελικά αποτελέσματα μας βασίστηκαν σε αδιόρθωτη εκτιμήσεις. Μια πιο ακριβής ανάλυση στρωματοποιημένη ανά ηλικία, διαφορετικό φύλο, τον τρόπο ζωής, και τα στάδια /τάξεις των καρκίνων θα πρέπει να διεξάγονται ως μεμονωμένες μελέτες ήταν διαθέσιμα.

Στην παρούσα μελέτη, παρέχουμε προκαταρκτικά γενετικές αποδείξεις ότι HIF1A P582S πολυμορφισμός είναι μια δυναμικό παράγοντα για την επιδεκτικότητα του ουροποιητικού καρκίνων σε Καυκάσιο πληθυσμό, ενώ A588T πολυμορφισμός συμβάλλει στον κίνδυνο ουρικής καρκίνων σε ασιατικές πληθυσμού και του καρκίνου του προστάτη. Λόγω των υφιστάμενων περιορισμών, τα συμπεράσματά μας θα πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή. Πρόσθετες καλά σχεδιασμένες μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος εστιάζοντας σε γονίδιο-γονιδίων και γονιδίων-περιβάλλοντος που απαιτείται για να παρουσιάσει αδιάσειστες αποδείξεις για τις ενώσεις. Ακόμα, οι περισσότερες μοριακές μελέτες δικαιολογείται να διευκρινιστούν οι επιπτώσεις της HIF1A P582S και πολυμορφισμούς A588T για την εμφάνιση και την εξέλιξη της ουροδόχου καρκίνων.

Ευχαριστίες

Σας ευχαριστούμε Δρ Habuchi Τ για τη διαθεσιμότητα να μοιραστούν δεδομένων στο δημοσιευμένο έγγραφο.