Αφηρημένο

Το ευρύ φάσμα των πόρων silico και δεδομένων των υψηλών χαρακτηριστικών απόδοσης που διατίθενται σήμερα στη ζωή έρευνα επιστημών παρέχουν τη δυνατότητα υποβοήθησης γονίδιο του καρκίνου και τη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων. Εδώ σας προτείνουμε να επωφεληθούν από αυτούς τους πόρους για να αναπτύξει ένα εργαλείο, TARGETgene, για τον εντοπισμό αποτελεσματικά τους οδηγούς μετάλλαξη, είναι δυνατόν θεραπευτικοί στόχοι, και οι υποψήφιοι φαρμάκων στον καρκίνο. Η απλή γραφική διεπαφή χρήστη επιτρέπει την ταχεία, διαισθητική χαρτογράφηση και ανάλυση σε επίπεδο συστημάτων. Οι χρήστες μπορούν να βρουν, επιλέξτε, και να εξερευνήσετε εντοπιστεί γονίδια στόχους και τις ενώσεις ενδιαφέροντος (π.χ., νέα γονίδια του καρκίνου και εμπλουτισμένο βιολογικές διαδικασίες τους), και να επικυρώνει τις προβλέψεις χρησιμοποιώντας γονίδια αναφοράς καθορίζονται από το χρήστη (π.χ., γονίδια-στόχους ανιχνεύθηκαν σε οθόνες RNAi) και επιμελήθηκε τον καρκίνο γονίδια μέσω TARGETgene. Οι δυνατότητες υψηλού επιπέδου TARGETgene επίσης αποδειχθεί μέσω δύο εφαρμογών σε αυτό το χαρτί. Οι προβλέψεις σε αυτές τις δύο αιτήσεις, τότε ικανοποιητικά επικυρώθηκαν από διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένων των γνωστών γονιδίων του καρκίνου, τα αποτελέσματα των οθονών RNAi, επισημειώσεις λειτουργία του γονιδίου, και τα γονίδια-στόχους των φαρμάκων που έχουν χρησιμοποιηθεί ή σε κλινική δοκιμή σε θεραπείες για τον καρκίνο. TARGETgene είναι ελεύθερα διαθέσιμο από την ιστοσελίδα Βιοϊατρικών Προσομοιώσεων Δυναμικού (https://bmsr.usc.edu/Software/TARGET/TARGET.html)

Παράθεση:. Wu CC, D’Argenio D, Asgharzadeh S, Triche T (2012) TARGETgene: Ένα εργαλείο για την ταυτοποίηση των πιθανών θεραπευτικών στόχων στον Καρκίνο. PLoS ONE 7 (8): e43305. doi: 10.1371 /journal.pone.0043305

Επιμέλεια: Ying Xu, University of Georgia, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 19 Απριλίου, 2012? Αποδεκτές: 18 Ιουλ του 2012? Δημοσιεύθηκε: 31 Αυγούστου, 2012

Copyright: © Wu et al. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας (NIH) επιχορήγηση P41-EB001978 (σε DD), Υπουργείο Άμυνας των ΗΠΑ επιχορήγηση W81XWH-07-1-0580 (με ΤΤ), και ΝΙΗ Υγείας του Παιδιού Έρευνα Εξέλιξης Βραβείο Πρόγραμμα Κ12-CA60104 (σε Α.Ε.). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

η εντατική χρήση των κυτταροτοξικών παραγόντων σε πολυτροπική θεραπειών έχει βελτιωθεί πενταετής επιβίωση ελεύθερη νόσου, ακόμη και οδήγησε σε θεραπεία για ορισμένους ασθενείς με καρκίνο. Αυτή η επιτυχία μπορεί να συσχετιστεί με σοβαρές τοξικότητες και αυξημένη εμφάνιση δευτερογενών καρκίνων. Η εμφάνιση των στοχευμένων θεραπειών που στρέφονται κατά απορυθμισμένη ή μεταλλαγμένα γονίδια /πρωτεϊνών στα καρκινικά κύτταρα αντιπροσωπεύει μια παραδειγματική στροφή στη θεραπεία του καρκίνου, με λιγότερη εξάρτηση από φάρμακα που σκοτώνουν τα φυσιολογικά κύτταρα καθώς και κύτταρα του όγκου. Παραδείγματα περιλαμβάνουν θεραπείες κατά του HER2 υπερεκφράζεται καρκίνους του μαστού (όπως Trastuzumab και λαπατινίμπη), c-Kit-στοχευμένη θεραπεία σε BCR-ABL ελαττωματικό λευχαιμίες (Gleevec), και VEGF /VEGF-R-στοχευμένων ενώσεων για την αναστολή της καρκινικές αγγειογένεσης (όπως Bevacizumab) . Ενώ υψηλές τεχνολογίες απόδοσης όπως μικροσυστοιχιών και αλληλούχιση επόμενη γενιά μπορεί τώρα να χρησιμοποιηθεί για τον εντοπισμό εκατοντάδες ή χιλιάδες υποψήφια γονίδια που εκφράζονται διαφορικά ή μεταλλαχθεί σε καρκινικούς έναντι φυσιολογικούς ιστούς, είναι δύσκολο να δοθεί προτεραιότητα δυναμικό καρκίνο θεραπευτικούς στόχους από ένα τέτοιο μεγάλο αριθμό υποψήφια γονίδια.

Μια συστηματική μελέτη των των σύνθετων ρυθμιστικών μονοπατιών είναι απαραίτητη για την κατανόηση των μηχανισμών της oncognesis να ανακαλύψει τους οδηγούς μετάλλαξη ή να αναπτύξουν αποτελεσματικές θεραπείες. Αρκετές οδοί έχουν βρεθεί να απελευθερωθεί σε καρκινικά κύτταρα, λόγω της υπερ-έκφραση ή καταστολή κάποιων στοιχείων ελέγχου [1]. Όμως, τα ευρήματα των οδών μέχρι σήμερα ήταν πολύ περιορισμένη. Το ευρύ φάσμα των τεχνικών υψηλής απόδοσης και τους πόρους δεδομένων του δημόσιου τομέα, πιο πρόσφατα διαθέσιμα, προσφέρει τη δυνατότητα της κατανόησης κυτταρικών μηχανισμών σε επίπεδο συστημάτων και έτσι βοηθά στην ανακάλυψη φαρμάκων [2] – [5]. Αρκετές αυστηρή στατιστική προσεγγίσεις έχουν αναπτυχθεί για να συμπεράνουμε κυτταρικών και μοριακών δικτύων μέσω μιας ολοκληρωμένης ανάλυσης των πόρων αυτών [6] – [10]. Έχουμε, επίσης, στο παρελθόν εισήγαγε μια Συνάφεια Vector Machine (RVM) -με βάση σύνολο προσέγγιση, έχουν σχεδιαστεί για μαθησιακά προβλήματα μεγάλης κλίμακας, και το χρησιμοποίησε για να ενσωματώσουν πολλαπλές ετερογενείς πηγές δεδομένων για την κατασκευή ενός ανθρώπινου δικτύου γονιδίων που μπορούν να αποκαλύψουν λειτουργικές σχέσεις γονίδιο-γονίδιο [11 ]. Τα RVM που βασίζονται σε σύνολο αποδόσεις μοντέλο βελτιωμένη απόδοση σε μεγάλης κλίμακας μαθησιακά προβλήματα με μαζικές τιμές που λείπουν σε σύγκριση με Naïve Bayes, η πιο δημοφιλής μέθοδος που χρησιμοποιείται για την πρόβλεψη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ πρωτεϊνών και των γενετικών αλληλεπιδράσεων [6] – [10].

Αρκετές έννοιες επίσης έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη προσεγγίσεων με βάση το δίκτυο για την πρόβλεψη νέων γονιδίων ασθένεια στο μοριακό δίκτυα [12], [13], [14]. Γονίδια που σχετίζονται με παρόμοιες φαινοτύπους της νόσου τείνουν να είναι ομάδα μαζί σε μια μοριακή δίκτυο. Έτσι, τα γονίδια που βρέθηκε να συνδέεται με γνωστά γονίδια που σχετίζονται με ασθένεια στα δίκτυα και οι ίδιες μπορεί να εμπλέκονται στην ίδια διαδικασία ασθένεια [12]. Επιπλέον, δεδομένης της πολυπλοκότητας σε καρκίνους, οι δυνητικοί θεραπευτικοί στόχοι μπορεί να είναι εκείνα τα γονίδια /πρωτεΐνες που έχουν ένα κρίσιμο ρόλο στη ρύθμιση πολλαπλές οδούς ή τη διατήρηση των εν λόγω κακοήθεις φαινοτύπους [15]. Έχει πρόσφατα αναφερθεί ότι σχετίζονται με τον καρκίνο γονίδια είναι πιο πιθανό να είναι πρωτεΐνες που δρουν ως κόμβοι σηματοδότησης, αποστολή ή λήψη σημάτων μέσω πολλαπλές οδούς [16], [17]. Ευρύτερη χρήση αυτών των εννοιών και κατασκευαστεί μοριακή δίκτυα θα προωθηθεί από τη διαθεσιμότητα των εργαλείων που επιτρέπουν την εύκολη αναγνώριση των πιθανών θεραπευτικών στόχων για συγκεκριμένες μορφές καρκίνου.

Θα πρέπει να προωθηθεί η ευρύτερη χρήση των εν λόγω κατασκευαστεί μοριακών δικτύων και των προσεγγίσεων που βασίζονται σε δίκτυο από τη διαθεσιμότητα των εργαλείων που επιτρέπουν την εύκολη αναγνώριση των πιθανών θεραπευτικών στόχων για συγκεκριμένες μορφές καρκίνου. Η έκθεση αυτή εισάγει έτσι το εργαλείο TARGETgene λογισμικού που χρησιμοποιεί ένα κατασκευασμένο δίκτυο γονίδιο που ενσωματώνει πολλαπλές γονιδιωματική και πρωτεομική δεδομένων χρησιμοποιώντας το μοντέλο RVM που βασίζεται [11] για να επιτρέψει στους χρήστες να εντοπίζουν εύκολα πιθανούς θεραπευτικούς στόχους για ένα συγκεκριμένο καρκίνο. Το δίκτυο δεν περιλαμβάνει μόνο τις άμεσες πληροφορίες μοριακή αλληλεπίδραση, αλλά επίσης ευρύτερες λειτουργικές σχέσεις γονίδιο-γονιδίου. Επιπλέον, με την ενσωμάτωση πληροφοριών για τα ναρκωτικά-στόχο που καταρτίζονται από τις πρόσφατα διαθέσιμες δημόσιες βάσεις δεδομένων, όπως DrugBank [18], PharmGKB [19] και τη βάση δεδομένων θεραπευτικός στόχος [20], TARGETgene επιτρέπει τον προσδιορισμό των πιθανών υποψήφιων φαρμάκων για την θεραπεία του καρκίνου. Οι χρήστες μπορούν να βρουν, να επιλέξετε και να αποθηκεύσετε εντοπίστηκαν γονίδια στόχους & amp? φάρμακα ενδιαφέροντος (π.χ., επιλέγοντας νέα γονίδια του καρκίνου) μέσω TARGETgene. Μέσα από την ενσωμάτωση των πόρων από διάφορες δημόσιες βάσεις δεδομένων, TARGETgene επιτρέπει επίσης στους χρήστες να εξερευνήσουν το μοριακό λειτουργίες, που σχετίζονται με τη λογοτεχνία, και εμπλουτισμένο βιολογικές διεργασίες των επιλεγμένων γονιδίων στόχων τους. Επιπλέον, TARGETgene παρέχει επίσης έναν τρόπο για τους χρήστες για να επικυρώσει τις προβλέψεις τους χρησιμοποιώντας γονίδια αναφοράς καθορίζονται από το χρήστη (π.χ., γονίδια-στόχους ανιχνεύθηκαν σε οθόνες RNAi) και επιμελήθηκε τα γονίδια του καρκίνου. Σε αυτή την έκθεση, οι δυνατότητες υψηλού επιπέδου TARGETgene αποδειχθεί μέσω δύο εφαρμογών σε αυτό το έγγραφο: ταυτοποίηση των πιθανών θεραπευτικών στόχων από διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων και την ταυτοποίηση των οδηγών μετάλλαξης. Οι προβλέψεις σε αυτές τις δύο εφαρμογές είχαν ικανοποιητικά επικυρωθεί με διάφορους τρόπους, συμπεριλαμβανομένων των γνωστών γονιδίων του καρκίνου, τα αποτελέσματα της RNAi sreens, επισημειώσεις λειτουργία του γονιδίου, και τα γονίδια-στόχους των φαρμάκων που έχουν χρησιμοποιηθεί ή σε κλινικές δοκιμές.

Μέθοδοι

Κατασκευή Gene-Gene δίκτυο λειτουργική σχέση

Δεκαεπτά ετερογενή γονιδιωματική και πρωτεομική δεδομένα ενσωματώθηκαν με τη χρήση του RVM που βασίζεται σε σύνολο μοντέλο που αναφέρθηκαν σε [11], προκειμένου να κατασκευάσει ένα λειτουργικό δίκτυο γονιδίων (όπως περιγράφεται στο το τμήμα 1 του κειμένου S1). Οι κόμβοι σε αυτό το δίκτυο αντιπροσωπεύουν όλες γονίδια του ανθρώπινου γονιδιώματος, και η λειτουργική σύνδεση μεταξύ οποιωνδήποτε δύο από αυτά είναι ποσοτικά με πιθανότητα δεσμού γονίδιο-ζεύγος που μπορεί να αποκαλύψει την τάση των γονιδίων να λειτουργούν σε ίδιες ή παρόμοιες οδούς. Έτσι, το δίκτυο αυτό δεν περιλαμβάνει μόνο τις άμεσες πληροφορίες μοριακή αλληλεπίδραση, αλλά επίσης ευρύτερες λειτουργικές γενετικές σχέσεις σε μονοπάτια. Αυτό το δίκτυο μπορεί να εφαρμοστεί για τη διερεύνηση ποικίλες βιολογικές ερωτήσεις στην υγεία και την ασθένεια, και να διερευνηθεί λειτουργιών γονιδίου, η κατανόηση πολύπλοκων κυτταρικών μηχανισμών, και τον εντοπισμό πιθανών θεραπευτικών στόχων. TARGETgene χρησιμοποιεί το δίκτυο αυτό γονίδιο για να χαρτογραφήσει και να αναλύσει πιθανούς θεραπευτικούς στόχους σε επίπεδο συστημάτων.

Αναγνώριση πιθανών στόχων με τη χρήση δικτύου προσεγγίσεις που βασίζονται

Με βάση την κατασκευασμένη δίκτυο γονιδίων, TARGETgene εντοπίζει πιθανούς θεραπευτικούς στόχους χρησιμοποιώντας μία από τις δύο που βασίζεται στο δίκτυο μετρήσεων: 1) βαθμολογία hub ή 2) βαθμολογία γονίδιο σπόρου ένωση (όπως περιγράφεται στην ενότητα 2 του κειμένου S1). Δύο μετρήσεις κεντρικότητα, σταθμισμένη κεντρικότητα βαθμού και σταθμισμένη κεντρικότητα ιδιοδιάνυσμα, παρέχεται σε TARGETgene μπορεί να ποσοτικοποιηθεί η τάση ενός γονιδίου να είναι ένα κομβικό σημείο στο δίκτυο όγκου-ειδικά που δημιουργείται με τη χαρτογράφηση υποψήφια γονίδια σε έναν όγκο στο κατασκευάστηκε δίκτυο γονιδίων. TARGETgene επιτρέπει επίσης στους χρήστες να εντοπίζουν σημαντικά γονίδια του καρκίνου ή πιθανούς θεραπευτικούς στόχους μέσω της σύνδεσής τους με γονίδια σπόρων καθορίζονται από το χρήστη (π.χ., γνωστά γονίδια του καρκίνου) στο δίκτυο γονίδιο. Πιο συγκεκριμένα, η σημασία κάθε υποψηφίου γονιδίου υπολογίζεται ως άθροισμα των άμεση λειτουργική σύνδεσή της με τις εν λόγω γονίδια σπόρο. Όλα τα υποψήφια γονίδια κατατάσσονται με βάση την βαθμολογία hub ή βαθμολογία σπόρων ένωση γονιδίων τους. Οι εν λόγω υψηλή θέση γονίδια για την πρόβλεψη που αναγνωρίστηκαν ως πιθανά γονίδια σημαντικά τον καρκίνο και έτσι πιθανούς θεραπευτικούς στόχους. πληροφόρησης για τα ναρκωτικά-στόχο στη συνέχεια αντιστοιχίζονται με υποψήφια γονίδια. Φάρμακα των οποίων τα γονίδια-στόχους είναι υψηλή θέση στην πρόβλεψη μπορεί επίσης να θεωρηθεί ως πιθανές θεραπείες.

Επισκόπηση του TARGETgene

Η γραφική διεπαφή χρήστη του TARGETgene αποτελείται από τέσσερις κύριες ομάδες εργασίας, συμπεριλαμβανομένης της εισόδου, Υλοποίηση , Gene, και πάνελ Drug (Σχήμα 1Α και 1Β). Ο πίνακας εισόδου επιτρέπει στους χρήστες να καθορίζουν τον τύπο του καρκίνου (σήμερα: καρκίνος του μαστού, ο καρκίνος του παχέος εντέρου, σάρκωμα Ewing, γλοιοβλάστωμα, καρκίνο πνεύμονα, καρκίνο των ωοθηκών, και του καρκίνου του προστάτη) και υποψήφια γονίδια, όπως επίσης και τον επιθυμητό κατάταξης μετρική (βαθμολογία hub ή σπόρου γονίδιο ένωση βαθμολογίας), όπως απεικονίζεται στο Σχήμα 1Α. Η ειδική ομάδα εφαρμογής επιτρέπει στο χρήστη να δημιουργήσει νέες προβλέψεις, εκτός από τα αποτελέσματα και να φορτώσετε τα υπάρχοντα αποτελέσματα. Ο Πίνακας Gene παραθέτει πληροφορίες για όλες τις υποψήφια γονίδια, συμπεριλαμβανομένων κατάταξή τους στις προβλέψεις, καθώς και τον αριθμό του καρκίνου λογοτεχνία παραπομπή. λογοτεχνία του καρκίνου πληροφοριών παραπομπή των γονιδίων συντάχθηκε από Εηίτεζ Gene (ftp://ftp.ncbi.nih.gov/gene/). Μέσω αυτής της ομάδας, ο χρήστης επίσης να βρείτε, επιλέξτε εντοπίστηκαν γονίδια-στόχους (π.χ., επιλέγοντας νέα γονίδια του καρκίνου), και να εξερευνήσετε τις λειτουργίες τους, αναφερθείσα βιβλιογραφία καθώς και εμπλουτίζεται βιολογικές διαδικασίες. Επιπλέον, TARGETgene επιτρέπει στους χρήστες να επικυρώνουν τις προβλέψεις τους χρησιμοποιώντας γονίδια αναφοράς καθορίζονται από το χρήστη (π.χ., γονίδια-στόχους ανιχνεύθηκαν σε οθόνες RNAi) και επιμελήθηκε τα γονίδια του καρκίνου μέσω αυτού του πίνακα. Τέλος, τα ναρκωτικά και τις πληροφορίες που στόχο τους που συγκεντρώθηκαν από διάφορες δημόσιες βάσεις δεδομένων, όπως DrugBank [18], PharmGKB [19] και τη βάση δεδομένων θεραπευτικός στόχος [20], έχει επίσης ενσωματωθεί σε TARGETgene για την αναφορά αυτών των φαρμάκων /ενώσεις που θα μπορούσαν να έχουν δράση για το στόχους που προσδιορίζονται από TARGETgene. Ο πίνακας των ναρκωτικών παραθέτει γενικές ονομασίες, τα είδη των ναρκωτικών (εγκεκριμένο ή πειραματικό), ο αριθμός των υποψηφίων γονιδίων που είναι γνωστό ότι απευθύνονται από τις προσδιοριζόμενες φάρμακα, υψηλότερη κατάταξη όνομα του γονιδίου-στόχου, και ασθένειες που σχετίζονται με τα ναρκωτικά εντοπίστηκαν. Ο κατάλογος των φαρμάκων που διατάσσεται από την υψηλότερη κατάταξη του γονιδίου-στόχου τους. TARGETgene είναι επίσης προσαρμόσιμη και μπορεί να δημιουργήσει τον κατάλογο των επιλεγμένων φαρμάκων με βάση τις τάξεις της τους στόχους τους ή το είδος των ναρκωτικών. Επιπλέον, οι χρήστες μπορούν να εξερευνήσουν περισσότερες γενικές πληροφορίες σχετικά με εντοπίστηκαν τα ναρκωτικά ενδιαφέροντος μέσω διαφόρων εξωτερικών συνδέσεων.

Α. Η αρχιτεκτονική σχεδίαση. B. Η κύρια γραφική διεπαφή χρήστη

Η

Αποτελέσματα

Για να απεικονίζουν τη χρήση των TARGETgene, έχουμε εφαρμόσει σε δύο παραδείγματα:. 1) ταυτοποίηση των πιθανών θεραπευτικών στόχων από χιλιάδες διαφορικά εκφρασμένα γονίδια που προσδιορίζονται από το εξόνιο σειρά? 2) τον προσδιορισμό του οδηγού μεταλλαγμένα γονίδια από αλληλούχιση και να αντιγράψετε τα δεδομένα αριθμό

Παράδειγμα 1:. Προσδιορισμός των πιθανών θεραπευτικών στόχων από διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων

Σε αυτό το παράδειγμα, TARGETgene εφαρμόστηκε με τη σειρά του σε καθένα από τρεις τύπους καρκίνου: Her2-θετικό καρκίνο του μαστού, ο καρκίνος του παχέος εντέρου, και αδενοκαρκίνωμα πνεύμονα. Ανθρώπινα σύνολα δεδομένων εξόνιο στην πλατφόρμα Affymetrix για τους τρεις τύπους καρκίνου συλλέχθηκαν από το National Center for Biotechnology Information Gene Expression Omnibus (GEO) [21]. αναλύσεις μετέπειτα δεδομένων έγιναν χρησιμοποιώντας Partek Γονιδιωματική Σουίτα 6,3 (περισσότερες λεπτομέρειες στην ενότητα 3.1 του κειμένου S1). Τέλος, 5203, 5153 και 6203 διαφορικά εκφρασμένα γονίδια εντοπίστηκαν σε μελέτες περιπτώσεων του παχέος εντέρου, του μαστού, και τον καρκίνο του πνεύμονα, αντίστοιχα. Διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια σε κάθε τύπο καρκίνου του ήταν όλα κατετάγη βάση την βαθμολογία τους πλήμνη (σταθμισμένος βαθμός κεντρικότητας) σε ένα δίκτυο ογκο-ειδικό, το οποίο δημιουργήθηκε με τη χαρτογράφηση του διαφορικά εκφραζόμενα γονίδια σε κάθε τύπο του καρκίνου στη λειτουργική δίκτυο κατασκευάστηκε γονίδιο. Ο πλήρης κατάλογος κατάταξης των γονιδίων για κάθε έναν από τους τρεις τύπους καρκίνου μπορούν να αποκτηθούν με την εκτέλεση TARGETgene χρησιμοποιώντας τη λίστα υποψήφια γονίδια αποθηκεύονται στα αρχεία παραδείγματα (συμπεριλαμβάνεται στο πακέτο TARGETgene) και επιλέγοντας το σταθμισμένο κεντρικότητα βαθμού κατάταξης επιλογή (τμήμα 3.1 του κειμένου λίστες S1 το top 10 υψηλότερα κατατάσσεται γονίδια για κάθε έναν από τους τρεις τύπους καρκίνου, όπως φαίνεται στις Πάνελ Γονιδιακή της TARGETgene). Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ένας αριθμός σημαντικών γονιδίων του καρκίνου για κάθε τύπο καρκίνου κατατάσσονται σε μεγάλο βαθμό από TARGETgene, όπως ΑΚΤ1 (rank 1 #), SRC (rank # 10), και ΕΚΒΒ2 (rank # 25) στον καρκίνο του μαστού. Επιπλέον, TARGETgene κατατάσσεται επίσης πολλά γονίδια ιδιαίτερα (στο top 10%) που πρόσφατα ταυτοποιήθηκε ως σχετιζόμενη με τον καρκίνο γονίδια σε κάθε τύπο καρκίνου. Για παράδειγμα, στον καρκίνο του μαστού Adam-12 (rank # 153) και MAP3K6 (rank # 205) έχουν πρόσφατα αναφερθεί ότι σχετίζεται με την ογκογένεση του καρκίνου του μαστού [22], [23]. Επιπλέον, πολλά γονίδια που δεν έχουν ποτέ εντοπιστεί σε αυτούς τους τύπους καρκίνου είναι επίσης σε υψηλή θέση. Αυτά τα γονίδια θα μπορούσαν να αποτελέσουν αντικείμενο περαιτέρω

in vitro

και

in vivo

μελέτη για την αξιολόγηση της σημασίας τους αυτούς τους τύπους καρκίνου. Αρκετά από αυτά έχουν επίσης εντοπιστεί από τις οθόνες RNAi (όπως περιγράφεται στην επόμενη ενότητα).

Οι αξιολογήσεις Πρόβλεψη.

Οι προκύπτουσες κατετάγη γονίδια από TARGETgene επίσης επικυρωθεί με τη χρήση γονιδιακής λειτουργικό σχολιασμούς και αρκετές αναφοράς σετ γονιδίων, μεταξύ των οποίων το σύνολο των οργανωμένων γονίδια του καρκίνου, το σύνολο των γονιδίων που αναφέρονται στην βιβλιογραφία του καρκίνου, καθώς και το σύνολο των γονιδίων-στόχων ανιχνεύεται από οθόνες RNAi. Τα λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (ROC) Καμπύλες και AUC που χρησιμοποιούνται για τις αξιολογήσεις αναφοράς. Σε κάθε αξιολόγηση, οι αναφοράς σύνολα γονιδίων αντιμετωπίζονται ως θετικές περιπτώσεις, ενώ οι άλλοι γονίδια αντιμετωπίζονται ως αρνητικό παράδειγμα.

Τα επιμέλεια γονίδια του καρκίνου κατεβάσει από τη βάση δεδομένων CancerGenes [24] χρησιμοποιείται για πρώτη φορά για να αξιολογήσει εάν έχουν υψηλή θέση από TARGETgene. Το Σχήμα 2Α δείχνει την απόδοση πρόβλεψη TARGETgene για κάθε τύπο καρκίνου. Οι υψηλές τιμές AUC της πρόβλεψης TARGETgene σε κάθε τύπο καρκίνου (όλα AUC & gt? 0.85) δείχνουν ότι τα περισσότερα από τα γνωστά γονίδια του καρκίνου τείνουν να είναι σε υψηλή θέση. Επιπλέον, γονίδια τα οποία αναφέρονται στην βιβλιογραφία για κάθε τύπο του καρκίνου χρησιμοποιούνται επίσης για την αξιολόγηση. Benchmark γονίδια σε κάθε τύπο καρκίνου μπορεί να προσδιοριστεί με βάση τον αριθμό διαφορετικών παραπομπή αποκοπής. Καθώς ο αριθμός παραπομπή αποκοπής χρησιμοποιείται αυξάνει το ίδιο κάνουν και οι προκύπτουσες τιμές TARGETgene AUC (Σχήμα 2Β δείχνει το αποτέλεσμα του καρκίνου του μαστού? Τα αποτελέσματα των άλλων δύο περιπτώσεις φαίνεται στην ενότητα 3.2.1 του κειμένου S1), υποδεικνύοντας ότι τα γονίδια με περισσότερη αναφορές έχουν επίσης μια υψηλότερη κατάταξη TARGETgene. Τα αποτελέσματα της κατάταξης συσχέτισης Spearman στους τρεις τύπους καρκίνου εμφανίζει επίσης σημαντική συσχέτιση μεταξύ τάξεις που δημιουργούνται από TARGETgene και τον αριθμό βιβλιογραφία παραπομπή (ενότητα 3.2.1 του κειμένου S1). Αυτό παρέχει περαιτέρω απόδειξη ότι τα γονίδια ιδιαίτερα ανάλογα με τη TARGETgene αναφέρονται επίσης περισσότερο στη βιβλιογραφία του καρκίνου? Δηλαδή, κατά πάσα πιθανότητα παίζουν πιο σημαντικό ρόλο σε αυτούς τους καρκίνους, σε σύγκριση με τη μείωση κατετάγη γονίδια.

Η αληθινή θετικό ρυθμό συμβολίζεται TPR και ποσοστό ψευδώς θετικών συμβολίζεται FPR στο σχήμα. A. αξιολόγηση με τη χρήση επιμέλεια γονίδια του καρκίνου. B. Αξιολόγηση χρησιμοποιώντας γονίδια που παραθέτει παραθέτει βιβλιογραφία καρκίνου με διαφορετικές τιμές αριθμό παραπομπών αποκοπής του 1, 5 και 10 (μόνο στην περίπτωση του καρκίνου του μαστού εμφανίζεται). C. Αξιολόγηση χρησιμοποιώντας γονίδια-στόχους ανιχνεύεται με οθόνες RNAi βιωσιμότητα των κυττάρων.

Η

υψηλής απόδοσης οθόνες RNAi έχουν πρόσφατα δειχθεί ότι είναι ένα πολλά υποσχόμενο μέσο για να ανακαλύψει νέους στόχους για την θεραπεία αρκετών καρκίνων [25]. Ως εκ τούτου, οι αποτελεσματικές στόχους κάθε τύπου καρκίνου ανιχνεύεται από κυτταρικής βιωσιμότητας RNAi που είχαν κατεβάσει από GenomeRNAi [26] εφαρμόζεται επίσης για την αξιολόγηση της απόδοσης των προβλέψεων από TARGETgene. Οι πηγές δεδομένων των οθονών RNAi που χρησιμοποιούνται στην παρούσα εργασία συνοψίζεται στο τμήμα 3.2.3 του S1 κειμένου. Το αποτέλεσμα φαίνεται στο Σχήμα 2C. Η υψηλή AUC σε κάθε τύπο καρκίνου δείχνει ότι οι πιο ενεργούμενο στόχους που προσδιορίζονται στις οθόνες RNAi γονιδιώματος σε επίπεδο τείνουν να είναι σε υψηλή θέση από TARGETgene. Ορισμένα γονίδια-στόχους RNAi που είναι εντόνως ανάλογα με TARGETgene δειχθεί ότι παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην ογκογένεση σε κάθε ένα από τους τρεις τύπους καρκίνου, όπως ΑΚΤ1 (1 #) στον καρκίνο του μαστού. Συγκεκριμένα, ορισμένα από αυτά τα γονίδια στόχοι έχουν μόλις πρόσφατα έχει βρεθεί ότι σχετίζονται με αυτούς τους τρεις τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, στον καρκίνο του μαστού, PIK3R2 (φωσφοϊνοσιτιδίου-3-κινάσης, ρυθμιστική υπομονάδα 2 beta) και ECT2 (επιθηλιακό κύτταρο μετασχηματίζοντας αλληλουχία 2 ογκογονίδιο) έχουν ένα βαθμό TARGETgene των 37 και 272, και με μια φορές αλλαγή 3,31 και 4,94 στην έκφραση γονιδίων των ιστών καρκίνου του μαστού, αντίστοιχα. PIK3R2 έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται λειτουργικά με μη φωσφορυλιωμένα ΡΤΕΝ και το ΡΤΕΝ που σχετίζονται με πολύπλοκες σε ορισμένες HER2-ενισχυμένων κυτταρικών σειρών καρκίνου του μαστού [27]. ECT2 έχει πρόσφατα αναφερθεί ότι εμπλέκεται με τους μηχανισμούς για την ενεργοποίηση RhoB μετά γενοτοξικό στρες, διευκολύνοντας έτσι τον κυτταρικό θάνατο μετά από θεραπεία με παράγοντες βλάβης του DNA στον καρκίνο του μαστού [28]. Το πιο ενδιαφέρον, βρήκαμε επίσης ότι πολλά νέα στόχων (δηλαδή, δεν υπάρχει παραπομπή που σχετίζονται με το συγκεκριμένο τύπο καρκίνου με βάση PubMed το Δεκέμβριο του 2010) ανιχνεύεται από οθόνες RNAi είναι επίσης σε υψηλή θέση από TARGETgene. Για παραδείγματα στον καρκίνο του μαστού, CASK (ασβέστιο /καλμοδουλίνη εξαρτώμενο από πρωτεΐνη σερίνη κινάση) και CIT (Rho-αλληλεπιδρούν, κινάσης σερίνης /θρεονίνης 21) κατατάσσονται 161 και 115, και με μια φορές αλλαγή 2.88 και 3.06 σε γονιδιακή έκφραση του καρκίνου του μαστού ιστούς, αντίστοιχα. CASK έχει βρεθεί ότι συνδέεται με την ογκογένεση του οισοφάγου [29]. CIT κωδικοποιεί μια σερίνη /θρεονίνη πρωτεΐνη κινάση η οποία λειτουργεί στην κυτταρική διαίρεση. [30]. Τέτοια αποτελέσματα παρέχουν υποστήριξη σε μοντέλα κυτταρικής γραμμής για την ικανότητα του TARGETgene για την ταυτοποίηση νέων θεραπευτικών στόχων σε καρκίνους. Αυτό υποδηλώνει επίσης τη δυνατότητα συνδυασμού της RNAi και οθόνες με βάση το δίκτυο που εγκρίθηκε από TARGTgene για θεραπευτικούς αναγνώρισης στόχου (περισσότερη συζήτηση στο τμήμα Συζήτηση).

Gorilla, ένα εργαλείο ανάλυσης εμπλουτισμό γονίδιο οντολογία, εφαρμόστηκε [31] για τον εντοπισμό εμπλουτισμένο όρους GO που εμφανίζονται πυκνά στην κορυφή της κατάταξης λίστες γονιδίου TARGETgene για κάθε έναν από τους τρεις τύπους καρκίνου. Πολλά από προσδιορίζονται όρων διαδικασία GO είναι γνωστά σχετικά με τον καρκίνο βιολογικές διεργασίες, όπως η ρύθμιση του κυτταρικού θανάτου, του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, ρύθμιση της κυτταρικής μετανάστευσης. Είναι ενδιαφέρον, πολλές βιολογικές διεργασίες που σχετίζονται με νέα χαρακτηριστικά των καρκίνων [32] εντοπίζονται επίσης, όπως βλάβες στο DNA, οξειδωτικό στρες, αποφεύγοντας ανοσοποιητικό επιτήρησης, μεταβολικό στρες, μιτωτική στρες και το άγχος proteotoxic. Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι τα γονίδια ιδιαίτερα ανάλογα με τη TARGETgene εμπλέκονται σε πολλές βιολογικές διεργασίες και πορείες σχετίζονται με τον καρκίνο. Επιπλέον, διάφοροι τύποι μορίων, όπως κινάσες σηματοδότησης, κινάσες τυροσίνης υποδοχέα και παράγοντες μεταγραφής συχνά προτείνονται ως πιθανές μοριακών στόχων σε καρκίνους [33] – [36]. Για παράδειγμα, η φωσφορυλίωση της πρωτεΐνης έχει αποδειχθεί ότι είναι μια σημαντική κινητήρια δύναμη στην κυτταρική σηματοδότηση [37]. Μπορούμε επίσης να βρείτε ότι πολλοί κινάσης, υποδοχέα, και η μεταγραφή τους όρους λειτουργίας GO σχετίζονται παράγοντας εμπλουτισμένο σε μεγάλο βαθμό-κατετάγη γονίδια στο TARGETgene (ενότητα 3.2.2 του κειμένου S1). Περισσότερες λεπτομέρειες σχετικά με αυτά τα λειτουργικά σχολιασμοί μπορεί να βρεθεί σε S1 αρχείου.

Ενσωμάτωση Προγνωστικά Target και πληροφόρησης για τα ναρκωτικά-Target.

Μετά την χαρτογράφηση της πληροφόρησης των φαρμάκων /ενώσεις και τους στόχους τους στην κατάταξη γονίδιο λίστες από TARGETgene, ο Πίνακας Drug βοηθά στον εντοπισμό ενώσεων οι οποίες είτε έχουν εγκριθεί ή βρίσκονται επί του παρόντος σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του καθενός από τα τρία καρκίνων. Άλλα φάρμακα και οι ενώσεις που προσδιορίζονται από TARGETgene που δεν έχουν ακόμα χρησιμοποιηθεί σε κλινικές δοκιμές, έχουν επίσης δείξει αντικαρκινική δράση και ως εκ τούτου θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως δυνητικοί νέου φαρμάκου για αυτούς τους καρκίνους. Ο Πίνακας 1 παραθέτει μερικά από αυτά τα φάρμακα και οι ενώσεις των οποίων στοχεύουν τα γονίδια υπερεκφράζονται και ιδιαίτερα ανάλογα με τη TARGETgene στον καρκίνο του μαστού (αποτελέσματα του πνεύμονα και του παχέος εντέρου μπορεί να βρεθεί στο τμήμα 3.3 του κειμένου S1). Trastuzumab και λαπατινίμπη έχουν εγκριθεί για HER2 θετικό καρκίνο του μαστού, και κύρια ERRB2 στόχος τους είναι σε πολύ μεγάλο βαθμό ανάλογα με τη TARGETgene (και up-ρύθμιση). Αρκετά άλλα φάρμακα των οποίων οι στόχοι είναι ιδιαίτερα ανάλογα με τη TARGETgene, όπως Dasatinib, UCN-01, σελεκοξίμπη, φλαβοπιριδόλη, και Vorinostat, έχουν ήδη σε κλινικές δοκιμές για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Επιπλέον, οι άλλες ενώσεις φαρμάκου /έχουν δειχθεί ότι έχουν αποτελέσματα κατά του όγκου και θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως δυνητικοί νέα φάρμακα για τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, όπως Alsterpaullone και ολομουσίνη. Επιπλέον, δύο φυσικώς ενυπάρχουσες ενώσεις, η μελατονίνη και η βιταμίνη D (Calcidiol), αναγνωρίζονται επίσης από TARGETgene. Η μελατονίνη, μια φυσική ένωση που βρέθηκαν σε οργανισμούς, μπορεί να ρυθμίσει τις κιρκαδικούς ρυθμούς αρκετών βιολογικών λειτουργιών. Πρόσφατα, μια κλινική δοκιμή στην οποία συμμετείχαν συνολικά 643 ασθενείς με καρκίνο, χρησιμοποιώντας μελατονίνης βρήκε μια μειωμένη επίπτωση θανάτου [38]. Μια μελέτη, επίσης, έδειξε ότι οι γυναίκες με χαμηλά επίπεδα μελατονίνης έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του μαστού [39]. Οι υποδοχείς της βιταμίνης D έχουν βρεθεί σε έως και 80% των καρκίνων του μαστού, και έχουν πολυμορφισμοί του υποδοχέα της βιταμίνης D έχουν συσχετιστεί με διαφορές στην επιβίωση [40], [41], [42]. Ενεργό βιταμίνης D ενώσεις (Calcidiol? Καλσιτριόλη) έχουν επίσης εντοπιστεί αντιπολλαπλασιαστικές επιδράσεις τους σε κύτταρα καρκίνου του μαστού [43], [44], αν και οι μηχανισμοί λεπτομέρεια είναι ακόμα ασαφής. Συνοπτικά, τα αποτελέσματα αυτά παρέχουν κάποια περαιτέρω απόδειξη ότι τα γονίδια που είναι εντόνως ανάλογα με TARGETgene μπορεί να είναι εν δυνάμει θεραπευτικοί στόχοι

Η

Παράδειγμα 2:. Ταυτοποίηση Driver μεταλλαγμένων γονιδίων στον Καρκίνο

Μεγάλοι αριθμοί έχουν των γονιδιακών μεταλλάξεων που έχουν ανακαλυφθεί από την επόμενη γενιά αλληλουχίας [65]. Μια σημαντική πρόκληση, ωστόσο, είναι να διακρίνει τα γονίδια οδηγός μεταλλαγμένα που προωθούν την ανάπτυξη του καρκίνου από γονίδια μετάλλαξη επιβάτης που δεν παίζουν ρόλο στην εξέλιξη του καρκίνου. Αρκετές προσπάθειες έχουν γίνει για να προσδιοριστεί σε επαναλαμβανόμενη μεταλλαγμένα γονίδια ως οδηγοί [66], [67], [68], αλλά μέχρι στιγμής οι προσπάθειες αυτές δεν έχουν καταφέρει να ανιχνεύσει πολλούς οδηγούς, εκτός εάν μεταλλαχθεί σε σημαντικά υψηλές συχνότητες. Για παράδειγμα, ομάδες γονιδίων σε ένα μονοπάτι που είναι αμοιβαία αποκλειστικά μεταλλαγμένα. Διαφορετικοί συνδυασμοί μεταλλάξεων στο ίδιο σημαντικό σηματοδότησης ή ρυθμιστικής οδού μπορούν όλοι να δημιουργήσει μια σημαντική διατάραξη και να προκαλέσει την ανάπτυξη του καρκίνου, αλλά αυτοί οι συνδυασμοί θα εμφανίζονται αποκλειστικά σε ένα δεδομένο δείγμα.

Μεταλλάξεις των γονιδίων κόμβο στη μοριακή δίκτυα είναι ικανά να dyregulating τις τακτικές λειτουργίες πολλών γονιδίων και μονοπατιών τους, λόγω της ικανότητας των γονιδίων hub για άμεσα ή έμμεσα μεταβάλλουν άλλα συστατικά του κυττάρου κατά τη διάρκεια της εκτεταμένης των αλληλεπιδράσεών τους. Κατά συνέπεια, μεταλλαγμένα γονίδια κόμβος μπορεί να είναι οι οδηγοί της εξέλιξης του καρκίνου. Σε αυτό το παράδειγμα, εφαρμόσαμε TARGETgene για τον εντοπισμό πιθανών οδηγός μεταλλαγμένα γονίδια από τα περίπου 500 μεταλλαγμένα γονίδια στο γονιδίωμα του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος (GBM) [69]. Προκειμένου να εντοπιστούν εκείνα τα γονίδια των οποίων οι μεταλλάξεις θα έχουν τις πιο σημαντικές επιπτώσεις σε άλλο γονίδιο, επιλέγουμε όλα τα γονίδια στο γονιδίωμα ως γονίδια σπόρους και στη συνέχεια TARGETgene κατατάσσονται όλα τα μεταλλαγμένα γονίδια με βάση την ένωσή τους με όλα τα γονίδια στο γονιδίωμα. Ένα σύνολο γονιδίων στα προσδιορισθέντα πυρήνα οδούς GBM [68] χρησιμοποιήθηκε για επικύρωση. Βρήκαμε ότι αυτά τα γονίδια στον πυρήνα επικύρωσης μονοπάτια τείνουν να είναι σε υψηλή θέση από TARGETgene (AUC = 0,94? Σχήμα 3). Αρκετοί από αυτούς τους προσδιορισμένους πυρήνα γονίδια οδού είναι καλά γνωστά γονίδια GBM, όπως EGFR (1 #), ΤΡ53 (# 22), και ΡΤΕΝ (# 27). Είναι αξιοσημείωτο, ότι δύο από τα γονίδια που προσδιορίζονται από TARGETgene είναι νέα γονίδια GBM (δηλαδή, δεν υπάρχουν αναφορές GBM βιβλιογραφία βρέθηκαν), συμπεριλαμβανομένων, CCND2 (# 66) και SPRY2 (# 68). Αυτό δείχνει υψηλή θέση γονίδια για την πρόβλεψη TARGETgene μπορεί να είναι ογκογόνο οδηγούς ή πιθανούς θεραπευτικούς στόχους. Στον Πίνακα Drug, TARGETgene παραθέτει επίσης ορισμένα εγκεκριμένα φάρμακα που στοχεύουν σε αυτά υψηλή θέση γονίδια που προσδιορίζονται από TARGETgene, μερικά από τα οποία έχουν χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της GBM ή είναι τώρα σε κλινικές δοκιμές GBM (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται). Όλα τα αποτελέσματα μπορεί να αναγεννηθεί χρησιμοποιώντας τα Example2 υποψήφια γονίδια αρχείο για το πακέτο TARGETgene και επιλέγοντας σύνδεση με όλα τα γονίδια στο γονιδίωμα.

Απόδοση πρόβλεψη

TARGETgene αξιολογείται από τα γονίδια στα προσδιορίζονται βασικά μονοπάτια.

Συζήτηση

Αναγνώριση πιθανούς θεραπευτικούς στόχους

με βάση τα αποτελέσματα στα δύο παραδείγματα που παρουσιάζονται, πιο καλά μελετηθεί τα γονίδια του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που έχουν δείξει κλινικό όφελος (π.χ., erbB2 και TOP2 στον πίνακα 1), είναι υψηλή θέση στις προβλέψεις TARGETgene σε κάθε έναν από τους τρεις τύπους καρκίνου. Πιο συγκεκριμένα, TARGETgene εντοπίστηκαν επίσης αρκετές υψηλή θέση γονίδια που είναι νέα σε κάθε ένα από τους τρεις τύπους καρκίνου. Ενώ οι περισσότερες νέες εγκρίσεις φαρμάκων για θεραπείες του καρκίνου στόχου που κατευθύνονται έναντι λίγων υφιστάμενων στόχων, όπως EGFR, ABL1, μόνο ένας μικρός αριθμός ενώσεων είναι σε εξέλιξη κατά νέων στόχων [25]. Αυτό δείχνει ότι πολλοί πιθανοί στόχοι παραμένουν άγνωστα ή χωρίς φάρμακο. Οι προηγούμενες προσεγγίσεις χρησιμοποιούνται για την αναγνώριση και την επικύρωση νέων στόχων σε ασθένειες περιορισμένη λόγω του υψηλού κόστους, χαμηλή απόδοση και ο χρόνος που εμπλέκονται [25]. Η προσέγγιση που βασίζεται σε δίκτυο γονιδίων που εμφυτεύεται στο TARGETgene είναι σε θέση να προσδιορίσει αποτελεσματικά και ολοκληρωμένα σημαντικό καρκίνο θεραπευτικούς στόχους. Το πιο σημαντικό, οι βιολογικές σύνολα δεδομένων που χρησιμοποιούνται για την κατασκευή του δικτύου γονίδιο είναι όλα στο δημόσιο τομείς. Επιπλέον, αν και ορισμένες μελέτες έχουν υπολογίσει το μέγεθος της «druggable» ανθρώπινο γονιδίωμα να είναι γύρω 10~20% του ανθρώπινου πρωτεώματος (δηλαδή ο αριθμός των πιθανών στόχων πρωτεΐνης για το σχεδιασμό μικρού μορίου του φαρμάκου στη φαρμακευτική χημεία) [70], [71], η ανάπτυξη θεραπειών RNAi με βάση μπορεί να επιτρέψει για στοχευμένη θεραπεία σχεδόν οποιοδήποτε γονίδιο [72]. Έτσι, οι στόχοι (πάνω ρυθμισμένα ή μεταλλαγμένες) προσδιορίζονται από την προσέγγιση γονίδιο με βάση το δίκτυο σε TARGETgene, μπορεί όλα να είναι πιθανούς θεραπευτικούς στόχους χρησιμοποιώντας θεραπεία RNAi που βασίζεται. Ωστόσο, οι περισσότεροι από τους στόχους που προβλέπονται από TARGETgene πρέπει ακόμη να επικυρωθεί σε μη κλινικά μοντέλα και, τελικά, σε ασθενείς.

Σε παρουσιάζονται τα δύο παραδείγματα, τα γονίδια κόμβο αναγνωριστεί ως σημαντική σχετιζόμενη με τον καρκίνο γονίδια ή πιθανούς θεραπευτικούς στόχους χρησιμοποιώντας ένα σταθμισμένο μέτρο βαθμό κεντρικότητας. Παρά το γεγονός ότι οι προβλέψεις των τριών τύπους καρκίνου ήταν ικανοποιητικά επικυρωθεί με διάφορους τρόπους, οι προβλέψεις βασίζονται σε αυτή τη μέθοδο που αναμένεται να ωθείται προς καλά συνδεδεμένο γονιδίων στο δίκτυο. Για παράδειγμα, ορισμένα γονίδια συμφόρησης κόμβο [73] με λίγα μόνο απευθείας συνδέσεις με άλλους κόμβους, αλλά την πράξη αυτή ως βασικοί σύνδεσμοι στο δίκτυο, δεν μπορεί να προσδιοριστεί χρησιμοποιώντας τον σταθμισμένο μέτρο βαθμό κεντρικότητας. Η σταθμισμένη ιδιοδιάνυσμα μέτρο κεντρικότητας που μπορεί να ευθύνονται για την παγκόσμια σημασία ενός γονιδίου στην κατασκευασμένη δίκτυο είναι μια προσέγγιση για την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος. Η κατασκευασμένη δίκτυο γονίδιο που χρησιμοποιείται σε αυτήν την μελέτη, ωστόσο, δεν περιέχει μόνο άμεσες πληροφορίες μοριακή αλληλεπίδραση, αλλά επίσης ευρύτερες λειτουργικές σχέσεις (undirected) γονίδιο-γονίδιο, μειώνοντας έτσι το προαναφερθέν πρόβλημα μεροληψία επιλογής κατά τη χρήση του σταθμισμένου κεντρικότητα βαθμό. Σημειώνουμε ότι η συγκρίσιμη απόδοση πρόβλεψης μεταξύ της κεντρικότητας σταθμισμένο βαθμό, με το σταθμισμένο μέτρο ιδιοδιάνυσμα κεντρικότητα, υποστηρίζοντας το σημείο αυτό (τα αποτελέσματα δεν φαίνονται). Ωστόσο, τα γονίδια που δεν έχουν καλά μελετηθεί μέχρι σήμερα, αλλά μπορεί να είναι σημαντική στην πρόοδο του καρκίνου δεν θα προσδιορίζονται από την TARGETgene, επειδή λίγα είναι γνωστά για τη λειτουργία τους. Αυτή είναι μια τρέχουσα περιορισμό των TARGETgene για την αναγνώριση στόχου, που μπορεί να βελτιωθεί ως πιο γονιδιωματική και πρωτεομική δεδομένα δημιουργούνται και ολοκληρωμένες να κατασκευάσει ένα πιο πλήρες δίκτυο γονιδίων που πρέπει να περιλαμβάνονται σε μελλοντικές εκδόσεις του TARGETgene.

Συνδυασμός Προγνωστικά της TARGETgene και RNAi οθόνες

RNAi οθόνες έχουν τη δυνατότητα να εντοπίζουν κρίσιμα γονίδια που ελέγχουν σχετίζονται με τον καρκίνο (ή σχετίζονται με την ασθένεια) φαινοτύπων χωρίς τη χρήση οποιουδήποτε προηγούμενη βιολογικών πληροφοριών. RNAi οθόνες έτσι μπορεί να αναμένεται να είναι ένα ισχυρό εργαλείο για τον εντοπισμό και την επικύρωση νέων στόχων στην διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων [25]. Το γονίδιο που βασίζεται σε δίκτυο προσέγγιση που υιοθετήθηκε από TARGETgene, ωστόσο, δεν κατατάσσονται ορισμένοι από τους στόχους που προσδιορίζονται από RNAi οθόνες εξαιρετικά. Υπάρχουν αρκετοί λόγοι για τη διαφορά μεταξύ της προβλεπόμενης στόχου χρησιμοποιώντας RNAi και του γονιδίου που βασίζεται σε δίκτυο προσέγγιση σε TARGETgene. Η χρήση των οθονών RNAi έχει αρκετούς σημαντικούς περιορισμούς. Πρώτον, οθόνες RNAi μπορεί να διεξαχθεί μόνο σε κυτταρικές σειρές, έτσι η σημασία των στόχων πρέπει να επικυρώνονται περαιτέρω σε κλινικές δοκιμές. Δεύτερον, τα αντιδραστήρια RNAi έχουν εκτός στόχου επιδράσεις, που έχει ως αποτέλεσμα την αναστολή των γονιδίων που δεν είναι οι επιδιωκόμενο στόχοι για να προκύψει η συγκεκριμένη φαινότυπο [25]. Αν και είναι δυνατόν να μειωθούν οι επιπτώσεις αυτών των αποτελεσμάτων με τη χρήση εκτεταμένη επικυρώσεις, μόνο λίγα στόχους οριστικοποιηθεί και να δημιουργηθούν έτσι πολλά ψευδώς αρνητικά (δηλαδή, πολλά γονίδια που θα πρέπει να είναι οι στόχοι, αλλά δεν ανιχνεύονται). Αντίθετα, το γονίδιο που βασίζεται σε δίκτυο διαλογής TARGETgene μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό πιθανών θεραπευτικών στόχων με τη χρήση απ ‘ευθείας δεδομένων ασθενούς.