Αφηρημένο

χαρτογράφηση Συνδεσιμότητα είναι ένα πρόσφατα αναπτύχθηκε η τεχνική για να ανακαλύψετε τις βασικές συνδέσεις μεταξύ των διαφόρων βιολογικών καταστάσεων με βάση γονίδιο- ομοιότητες έκφρασης. Η μέθοδος sscMap έχει αποδειχθεί ότι παρέχουν αυξημένη ευαισθησία στη χαρτογράφηση σημαντικές συνδέσεις που οδηγούν σε ελέγξιμες βιολογικών υποθέσεων και στον εντοπισμό υποψήφιων φαρμάκων με ιδιαίτερη φαρμακολογικές ή /και τοξικολογικές ιδιότητες. Προκλήσεις παραμένουν, ωστόσο, ως προς το πώς να δώσει προτεραιότητα ο μεγάλος αριθμός των συνδέσεων που ανακαλύφθηκε κατά τρόπο αμερόληπτο, έτσι ώστε το ποσοστό επιτυχίας της κάθε παρακολούθηση της έρευνας μπορεί να μεγιστοποιηθεί. Έχουμε εισαγάγει μια νέα έννοια, η γονιδιακή υπογραφή διαταραχή, η οποία στοχεύει να δοκιμάσει αν ένα συγκεκριμένο πλαίσιο είναι αρκετά σταθερό κατά συστηματικό μικρές αλλαγές (διαταραχή) με το γονίδιο-υπογραφή. Εφαρμόσαμε διατάραξης της μεθόδου σε τρία ανεξάρτητα σύνολα δεδομένων που λαμβάνονται από τη βάση δεδομένων GEO: οξεία μυελοειδή λευχαιμία (AML), ο καρκίνος του τραχήλου της μήτρας, και καρκίνο του μαστού που έλαβαν θεραπεία με λετροζόλη. Έχουμε αποδείξει ότι η προσέγγιση διαταραχή βοηθά στον εντοπισμό σημαντικές βιολογικές συνδέσεις που προτείνουν τα πιο σχετικά υποψήφια φάρμακα. Στην περίπτωση της AML, βρήκαμε ότι οι ενώσεις ήταν διαδεδομένη ρετινοϊκό οξέα και ενεργοποιητές PPAR. Για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, τα αποτελέσματά μας πρότεινε ότι το δυναμικό φάρμακα είναι πιθανό να περιλαμβάνει το μονοπάτι EGFR? και με το σύνολο δεδομένων καρκίνο του μαστού, εντοπίσαμε υποψήφιοι που εμπλέκονται στην αναστολή της προσταγλανδίνης. Έτσι, η προσέγγιση διαταραχή του γονιδίου-υπογραφή προστίθεται πραγματικές τιμές για όλη τη διαδικασία χαρτογράφησης συνδεσιμότητας, επιτρέποντας την αυξημένη εξειδίκευση στην αναγνώριση των πιθανών θεραπευτικών υποψηφίων

Παράθεση:. McArt ΓΔ, Ταυτοποίηση των υποψηφίων μικρών Zhang SD (2011) μόριο Therapeutics για τον καρκίνο από τον Gene-Υπογραφή διαταραχών στην Συνδεσιμότητα Mapping. PLoS ONE 6 (1): e16382. doi: 10.1371 /journal.pone.0016382

Επιμέλεια: Diego Di Bernardo, Fondazione Telethon, Ιταλία

Ελήφθη: 20 του Σεπτέμβρη 2010? Αποδεκτές: 14 του Δεκέμβρη 2010? Δημοσιεύθηκε: 31 Ιαν 2011

Copyright: © 2011 McArt, Ζανγκ. Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης διανέμεται υπό τους όρους της άδειας χρήσης Creative Commons Attribution, το οποίο επιτρέπει απεριόριστη χρήση, τη διανομή και την αναπαραγωγή σε οποιοδήποτε μέσο, ​​με την προϋπόθεση το αρχικό συγγραφέα και την πηγή πιστώνονται

Χρηματοδότηση:. Αυτό το έργο υποστηρίχθηκε από το Υπουργείο Απασχόλησης και Μάθηση μέσω της πρωτοβουλίας «Ενίσχυση του all-νησί έρευνα βάσης». Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Οι διαφορετικές βιολογικές κράτη έχουν το δικό τους χαρακτηριστικό προφίλ γονιδιακής έκφρασης, και αυτά τα προφίλ αντικατοπτρίζουν την κατάσταση του κυττάρου και να προσφέρουν μια εικόνα για πιθανή δράστες να επηρεάσουν το φαινότυπο. Ένα χαρακτηριστικό του προφίλ γονιδιακής έκφρασης μικροσυστοιχιών είναι η ικανότητα να διακρίνει μεταξύ καταστάσεις ασθένειας και εκείνη των κανονικών μέλη [1] – [3]. Η διαφορά στην έκφραση γονιδίου μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διαμόρφωση ενός γονιδίου ερώτημα υπογραφής που βασίζεται σε σχετική γονίδια ανακτώνται από στατιστική διαφοροποίηση. Αυτό μπορεί να αποτελέσει τη βάση μιας σύνδεσης ασθένεια-γονίδιο-φαρμάκου, με την ανακάλυψη των εν δυνάμει υποψήφιων θεραπευτικών. Μια τέτοια σύνδεση μεταξύ αποκλινόντων πεδίων έχει τη δυνατότητα να προτείνει εναλλακτικές θεραπείες για ασθένειες που συχνά κόπο αποκτήθηκαν για παρατεταμένες χρονικές περιόδους σε μια συγκεκριμένη γνωστή τελεστή /αναστολέα [4].

Η έννοια Συνδεσιμότητα Χάρτης εισήχθη για πρώτη φορά από αρνί

et al.

(2006) ως μια προσπάθεια να αντιμετωπίσει μια από τις θεμελιώδεις προκλήσεις στον τομέα της βιοϊατρικής, να καθορίσει τις συνδέσεις μεταξύ των γονιδίων, τα ναρκωτικά, και των ασθενειών [3]. Η βασική αρχή είναι ότι η διαφοροποίηση της γονιδιακής έκφρασης μπορεί να χαρακτηριστεί επαρκώς μια βιολογική κατάσταση, με την οποία η διαμόρφωση μιας σύνδεσης μεταξύ δύο κρατών μπορεί να γίνει με τη σύγκριση γονιδιωματική υπογραφές τους. Τα βασικά συστατικά της διατύπωσης μιας τέτοιας σύνδεσης είναι 1) ένα πυρήνα βάση δεδομένων των προφίλ γονιδιακής έκφρασης, 2) ένα γονίδιο υπογραφή ερώτημα, και 3) ένας αλγόριθμος που χρησιμοποιεί μοτίβο που ταιριάζουν για την αποκατάσταση συνδέσεων [1]. Ως περαιτέρω ανάπτυξη από την αρχική ιδέα Συνδεσιμότητα Χάρτης, Zhang και Gant (2008) ανέπτυξε ένα απλούστερο και ενιαίο πλαίσιο για τη διεξαγωγή της άσκησης χαρτογράφησης συνδεσιμότητα [5], η οποία τέθηκε σε εφαρμογή το sscMap (χάρτης στατιστικά σημαντικές συνδέσεις ») που προσφέρει στους ερευνητές την δυνατότητα να κάνουν στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ υπογραφές γονίδιο ερώτημα (οι λίστες γονίδιο να αναλυθούν) και προφίλ αναφοράς (οι κατάλογοι γονίδιο που χρησιμοποιείται ως αναφορά στη διαδικασία χαρτογράφησης συνδεσιμότητα) [6].

μεθόδους χαρτογράφησης συνδεσιμότητα, sscMap ειδικότερα, παρέχει τη δυνατότητα της χρήσης εναλλακτικών θεραπευτικών και νέες εφαρμογές των υπαρχόντων φαρμάκων [3], [5], [7]. Η προσέγγιση χαρτογράφησης συνδεσιμότητα έχει εφαρμοστεί σε μελέτες για να ανακαλύψουν τις υποψήφιες θεραπευτικές ουσίες για νευροβλάστωμα και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα [8], [9]. Ήταν μια χρήσιμη πηγή σε αυτές τις περιπτώσεις, όπως η πρόγνωση για αυτούς τους τύπους καρκίνων είναι ιδιαίτερα κακή. Αυτό είναι ένας σημαντικός παράγοντας που ενισχύει το δυναμικό δυνατότητα που προσφέρεται από αυτές τις τεχνικές. Άλλες ενδιαφέρουσες τεχνικές που έχουν αναπτυχθεί από την αρχική ιδέα Συνδεσιμότητα Χάρτης έχουν εξετάσει την αντιμετώπιση του τρόπου δράσης και μοριακά μέσω ενός «δικτύου φαρμάκου (DN)» [10]. Iorio

et al.

Αναπτύξει ένα εργαλείο για να εξερευνήσετε το DN και το ερώτημα με undescribed ενώσεις για την ταξινόμηση. Ένας άλλος τομέας κοίταξε από Ισκάρ

et al.

Ήταν η χρησιμοποίηση φιλτραρίσματος και εξομάλυνσης μέτρα για τη βελτίωση του λόγου σήματος προς θόρυβο και τη διαλεύκανση των μηχανισμών ανάδρασης που προκαλείται από φάρμακα χρησιμοποιώντας το χάρτη Συνδεσιμότητα [11]. sscMap διαφέρει από αυτές τις προσεγγίσεις με τη διερεύνηση της λεωφόρου της επιλογής ισχυρή υποψήφιοι για την πιθανότητα να μεταβάλουν το φαινότυπο της νόσου χρησιμοποιώντας ένα τροποποιημένο πλαίσιο της αρχικής σύνδεσης χάρτη. Μέσα από την εισαγωγή μιας νέας κατάταξης και βαθμολόγησης σύστημα παρέχει εγγυήσεις και προστατεύει από ψευδώς θετικά αποτελέσματα. [5].

Η εφαρμογή μιας μεθοδολογίας που θα επιτρέψει αυξημένη ευαισθησία στη θεραπευτική επιλογή υποψηφίου θα προσφέρει ένα ελκυστικό συνέργεια με την έννοια sscMap. Μέσα από μια μέθοδος για την αύξηση της εμπιστοσύνης στις θεραπευτικές δυνατότητες που θα συντομεύσει τη λίστα των ανακτημένων υποψηφίων και να αυξήσει τις πιθανότητες για την επιτυχή εφαρμογή. Για να κάνουν τις καλύτερες δυνατές συνδέσεις μεταξύ αυτών των κρατών, είναι σημαντικό το γεγονός ότι η διαδικασία επιλογής είναι ικανά να προβλέψουν υποψηφίων με ακρίβεια. Η ευαισθησία και η ειδικότητα της sscMap εξασφαλίσουν την επιστροφή των στατιστικά σημαντική συνδέσεων και τη συσσώρευση του θεραπευτικού υποψηφίων, αλλά είναι πώς αυτά κατατάσσονται να μεγιστοποιηθεί η αποτελεσματικότητά τους είναι σημαντική. Για να το πετύχουμε αυτό εισήγαγε μια νέα έννοια, η γονιδιακή υπογραφή διαταραχή, η οποία βοηθά να ανακαλύψουμε σημαντικές βιολογικές συνδέσεις που είναι ισχυρή και σταθερή κατά συστηματικό μικρές αλλαγές (διαταραχή). Εν συντομία, αυτή η δοκιμή του ευρωστία με τις συνδέσεις μεταξύ των υπογραφών γονιδίων και προφίλ αναφοράς λαμβάνεται παραλείποντας κάθε γονίδιο (probeset) μία φορά, με αντικατάσταση, και μάρτυρες επίδρασή του στην ταυτόχρονη εισαγωγή των υποθετική θεραπευτικών υποψηφίων. Η βαθμολογία σταθερότητα διαταραχή (δείτε την ενότητα Μέθοδοι για λεπτομερή καθορισμό και την διαδικασία) υπολογίζεται για κάθε υποψήφιο, με μέγιστη βαθμολογία από 1 δείχνει ότι ο υποψήφιος θεραπευτικός εν λόγω ήταν σταθερή και ισχυρή ενάντια διαταραχή στην ανάλυση. Μια μείωση της βαθμολογίας θα έδειχνε ότι οι υποψήφιοι δεν είχαν επαρκή διαμετρήματος να απαιτεί την άμεση προσοχή. Η ίδρυση αυτής της προσέγγισης επιτρέπει στον χρήστη να έχει μια λίστα με τις πιθανές υποψήφιες ενώσεις που έχουν πραγματοποιηθεί σε μεγάλο βαθμό μεταξύ των ενσωματωμένο πυρήνα της βάσης δεδομένων του προφίλ αναφοράς. Η επέκταση αυτής της προσέγγισης για την κατανόηση της θεραπευτικής «δύναμη» με αμερόληπτο τρόπο θα ενισχύσει τη χρησιμότητα των sscMap. Για την εκτίμηση αυτή έχουμε εφαρμόσει μια μέθοδο αυτής της δοκιμής διαταραχή, προκειμένου να κατατάξουν τις υποψήφιες ενώσεις από την ικανότητά τους να αντέχουν σε αυτές τις μικρές αλλαγές στη λίστα γονίδιο υπογραφή.

Εξετάσαμε αυτήν την προσέγγιση σε τρεις διαθέσιμες στο κοινό σύνολα δεδομένων από το GEO βάσεων δεδομένων [12]. Έχουμε φθάσει σε επιμέλεια σύνολα δεδομένων μικροσυστοιχιών για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, οξεία μυελογενή λευχαιμία και τον καρκίνο του μαστού (λετροζόλη αγωγή) [13] – [15]. Για κάθε μελέτη περίπτωσης είχαν κατεβάσει τα ανεπεξέργαστα δεδομένα σε μορφή Affymetrix CEL και οι σχετικές πληροφορίες συγκέντρωσε από τα πακέτα στη σουίτα Bioconductor [16].

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (AML) είναι μια ασθένεια με μια ιδιαίτερα κακή πρόγνωση. Είναι μια ασθένεια όπου τα μη φυσιολογικά μυελοειδή κύτταρα του αίματος που παράγεται και συσσωρεύεται στο αίμα και στο μυελό των οστών περιφερικού [17]. AML έχει υψηλά επίπεδα γενετικής ετερογένειας και αυτό κάνει στοχευμένες θεραπείες αμφισβήτηση [18]. Η επιμέλεια σύνολο δεδομένων GEO (GSE9476, τύπου HG-U133A) περιείχε 64 δείγματα, 38 από υγιείς δότες και 26 από τους ασθενείς AML. Οι προκλήσεις της εξόδου από την ετερογένεια έχουν οδηγήσει τους ερευνητές να χρησιμοποιούν την τεχνολογία υψηλής απόδοσης, σε μια προσπάθεια να εντοπίσει τα γονίδια με ανώμαλη έκφραση για την ανάπτυξη των ειδικών και λιγότερο τοξικές θεραπείες [14].

καρκίνος του τραχήλου της μήτρας είναι ο δεύτερος συχνότερος τύπος καρκίνου στις γυναίκες παγκοσμίως και η πλειοψηφία των προχωρημένες περιπτώσεις ανιχνεύονται καλούπι [19], [20]. Του τραχήλου της μήτρας τα καρκινικά κύτταρα δείχνουν καρυότυπος αλλοίωση της πολυπλοκότητας και πιστεύεται ότι ο χαρακτηρισμός της γενετικής ποικιλότητας θα βοηθήσει αποκαλύψει γονίδια υψίστης σημασίας για την ανάπτυξη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας [13]. Το σύνολο των δεδομένων για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας (GSE9750, του τύπου HG-U133A) περιείχε συνολικά 66 δείγματα, 24 από τα οποία ήταν φυσιολογικό τραχηλικό επιθήλιο, 33 πρωτογενείς όγκους και 9 κυτταρικές σειρές. Στην ανάλυσή μας, οι 9 κυτταρικές σειρές είχαν παραλειφθεί για να μειωθεί η μεταβλητότητα.

Ο καρκίνος του μαστού είναι η πιο κοινή μορφή καρκίνου μεταξύ των γυναικών. Τα οιστρογόνα είναι ορμόνες σημαντικός ρυθμιστής φυσιολογικών διεργασιών, και παίζουν ένα ρόλο στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του καρκίνου του μαστού με σύνδεση προς υποδοχέα στόχο τους [21] και ως εκ τούτου προσφέρει μια θεραπευτική λεωφόρος για θεραπεία με ανταγωνισμό οιστρογόνων δράσεων [22]. Λετροζόλη, ένας αναστολέας αρωματάσης, εφαρμόστηκε σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού στην τελευταία μελέτη περίπτωσης και εξετάστηκαν γενετικό προφίλ. Το σύνολο δεδομένων (GSE5462, τύπου HG-U133A) περιείχε 116 δείγματα σε ένα αντιστοιχισμένο μελέτη λήψη βιοψιών πριν και μετά (10-14 ημέρες) λετροζόλη θεραπεία και προσέφερε ένα διαφορετικό σενάριο από τα δύο πρώτα σύνολα δεδομένων για την άσκηση χαρτογράφησης συνδεσιμότητα.

Αποτελέσματα

οξεία μυελογενή λευχαιμία

το γονίδιο υπογραφή AML.

Δύο δείγμα t-τεστ (26 ΟΜΛ vs 38 Υγιής) στο σύνολο δεδομένων AML επέστρεψε 186 σημαντική διαφορικά εκφραζόμενων γονιδίων με έναν αναμενόμενο αριθμό ψευδών θετικών (ENFP) & lt? 1. Αυτή η λίστα στη συνέχεια διηθείται αφαιρώντας τα εν λόγω γονίδια των οποίων η μέση log2 έκφραση εντάσεις ήταν κάτω από 6 σε αμφότερα τα υγιή και AML ομάδες. Ο καθορισμός μιας ελάχιστης έντασης log2 σε 6, αν και κάπως αυθαίρετη, βασίστηκε στην προηγούμενη εμπειρία μας που εργάζονται με συστοιχίες Affymetrix, η λογική είναι ότι το φωτεινό ανιχνευτές με ένταση φθορισμού πάνω από ορισμένο όριο δώσει πιο αξιόπιστα αποτελέσματα. Αυτό το φιλτράρισμα με ένταση καθετήρα μείωσε τη λίστα γονίδιο για την 118. Η προσθήκη μιας περαιτέρω αυστηρότητα με την ανάλυση των φορές αλλαγές, όπου αποδοχή ενός ορίου & gt? 1 για την απόλυτη log2 αναλογία μειώνεται ο κατάλογος με 105 σημαντικά γονίδια. Προκειμένου να αντλήσει ένα αντιπροσωπευτικό γονίδιο υπογραφή, διαφορετικές λίστες συντάχθηκαν με την πρώτη 105, 50, 30, 20 και 10, από τα κορυφαία γονίδια από p-value. sscMap ανέλυσε αυτές τις υπογραφές γονίδιο διαφορετικό μήκος και το γονίδιο υπογραφή προσδιορίστηκε να είναι αυτός που επέστρεψε μια λίστα των υποψήφιων ενώσεων μεγάλου μήκους, και αναλύθηκε περαιτέρω από διατάραξης της μεθόδου. Δημιουργία 30 υπογραφές διαταραχή με βάση το αρχικό γονίδιο της υπογραφής, αυτά τα 31 γονίδιο υπογραφές μαζί επανα-αναλύθηκαν με sscMap και λήφθηκε μια σταθερότητα διαταραχή του κάθε υποψηφίου σύνδεση.

Οι συνδέσεις με τα ναρκωτικά.

η μελέτη περίπτωσης AML έδωσε πέντε ενώσεις με σημαντική αντίστροφη συνδέσεις με AML (βλέπε κορυφή του πίνακα 1). Inverse σύνδεση εδώ αναφέρεται σε μια σύνδεση με αρνητικά setscore ορίζονται από την Εξ. (6) στο [5]. Μια αρνητική setscore δείχνει ότι η βιολογική κατάσταση συλλογικά αντιπροσωπεύονται από το σύνολο αναφοράς που αντιτίθενται στη βιολογική κατάσταση που αντιπροσωπεύεται από το γονίδιο υπογραφή. Στη συγκεκριμένη περίπτωση με AML, αυτό σημαίνει ότι αυτές οι υποψήφιες ενώσεις έχουν όλες τις πιθανές επιδράσεις της αντιμετώπισης της κατάστασης ασθένειας AML. Κάθε υποψήφιος στη συνέχεια ανάλογα με τη setsize τους (σετ), αν και στην περίπτωση που οι σταθερότητες διαταραχή (PS) είναι ίσες. Υπήρχε μόνο ένας υποψήφιος με σταθερότητα διαταραχή 1. Αυτό υποδηλώνει ότι η ένωση 5.186.223 ήταν ένα σταθερό υποψήφιος διάρκεια του πειράματος διατάραξη αν και είχε μια setszie του 1. Η SetSs οι υποψήφιοι κυμαίνονταν από 4 προς 1 που ήταν χαμηλά, αλλά το αντίστροφη συνδέσεις ανακτηθεί ήταν σχετικά ισχυρή, εκπροσωπούμενη από τον αρνητικό setscores κυμαίνονται -0,3879 έως -0,2377.

η

η βιβλιογραφία για 5.186.223 είναι λιγοστοί και Prestwick-691, το αμέσως επόμενο στην κατάταξη υποψήφιο, ακολουθεί το κοστούμι με μια έλλειψη διαθέσιμες πληροφορίες. Η αρωματική ΤΤΝΡΒ ρετινοειδούς έχει δειχθεί ότι παίζει βασικό ρόλο στη μείωση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων μελανώματος υπό θεραπεία ρεξινοειδές και ρετινοειδών [23]. Co-dergocrine mesilate έργα διεγείροντας τους προσυναπτικούς υποδοχείς της ντοπαμίνης που αναστέλλει την έκκριση νορεπινεφρίνης, με νορεπινεφρίνη έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν τον πολλαπλασιασμό ορισμένων μορφών καρκίνου [24]. Το iloprost, ένα συνθετικό ανάλογο της προστακυκλίνης, έχει προταθεί ως ένας υποψήφιος θεραπευτικά για τον καρκίνο. Μειώνει προσκόλληση των καρκινικών κυττάρων στο ενδοθήλιο μέσω σύνδεσης με τον υποδοχέα προστακυκλίνης και αναφέρεται ότι έχει αντιμεταστατική επιδράσεις [25]. Όλες αυτές οι πέντε ενώσεις έχουν μία αρνητική βαθμολογία σύνδεση με το γονίδιο υπογραφή AML, γεγονός που υποδηλώνει ότι μπορεί να χρησιμεύσει ως υποψήφια φάρμακα για τη θεραπεία της AML, ή ακριβέστερα, όλα έχουν το δυναμικό για να ωθήσει τη βιολογική κατάσταση που αντιπροσωπεύεται από τους ασθενείς AML πίσω πιο κοντά στο βιολογικό κατάσταση που αντιπροσωπεύεται από υγιείς δότες.

Οι ανεπιθύμητες ενώσεις που ανακτώνται από τη μελέτη περίπτωσης AML έδωσε μια λίστα των τεσσάρων ενώσεων με σταθερότητα διαταραχή του 1 και ένα συνόλων τουλάχιστον 5, κάτω μέρος του πίνακα 1 (σολασοδίνης, τρανυλκυπρομίνη, dilazep και νεομυκίνη). Σολασοδίνης είναι ένα γλυκοαλκαλοειδή, η οποία μπορεί να έχει ένα ρόλο στην προστασία του καρκίνου του δέρματος [26]? τρανυλκυπρομίνη είναι ένας αναστολέας μονοαμινοξειδάσης, με μονοαμινοξειδάσης ρύθμιση προς τα κάτω ένα πιθανό δείκτη του κινδύνου του καρκίνου [27]? dilazep είναι ένας αναστολέας της εξισορροπητικού μεταφορά νουκλεοτιδίων [28]? και νεομυκίνη είναι ένας αναστολέας της φωσφολιπάσης C, η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις οδούς μεταγωγής σήματος. Ο κατάλογος αυτός, ήταν και πάλι, διηθείται για να συμπεριλάβει τους υποψηφίους που άντεξε τη δοκιμή σταθερότητας διαταραχή (κάτω μέρος του Πίνακα 1). Υποψήφιοι ανάλογα με PS τους και στη συνέχεια από τα σύνολα σε φθίνουσα σειρά. SetNos κυμαίνονταν 0,1551 – 0,2588. Το γεγονός ότι αυτές οι ενώσεις έχουν θετικές συνδέσεις σε AML δείχνουν ότι μπορούν να προκαλέσουν μια μεταγραφική απόκριση παρόμοια με αυτή που παρατηρήθηκε σε AML. Γενικά, οι ενώσεις με ισχυρή θετική συνδέσεις σε μια υπογραφή ασθένεια δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως υποψήφιος θεραπευτικά για την εν λόγω νόσο. Ωστόσο, γνωστή από τον τρόπο των δράσεων θα μπορούσε, ωστόσο, να παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με τους μηχανισμούς που έχουν απομειωθεί ή σε κίνδυνο στην κατάσταση της νόσου. Ένας πλήρης κατάλογος των φαρμάκων που συνδέονται με το γονίδιο υπογραφή AML μπορούν να βρεθούν στο συμπληρωματικό πίνακα S1.

Ο καρκίνος του τραχήλου

Στην αυχενική μελέτη περίπτωσης καρκίνου κατάλογο των 575 γονιδίων που ελήφθησαν με ENFP & lt? 0.1. Φιλτράρισμα των γονιδίων απαιτώντας τουλάχιστον log2 εντάσεις των 6 και στις δύο ομάδες, και μια απόλυτη αναλογία έκφρασης log2 των παραπάνω 1, λήφθηκαν ένας κατάλογος των 210 σημαντικών γονιδίων με p-value. υπογραφές Gene στη συνέχεια διαμορφώνονται περιέχουν 210, 100, 50, 30, 20 και 10, κορυφαία γονίδια, όπως παραπάνω. Οι υπογραφές αυτές γονίδιο διαφορετικών μηκών στη συνέχεια τίθεται σε sscMap και ο αριθμός των σημαντικών ενώσεων που εξετάστηκαν, το γονίδιο υπογραφή κρίθηκε η πιο άξια για περαιτέρω εξέταση με τη μέθοδο της διατάραξης, καθώς υπήρχαν μόνο δύο υποψήφια φάρμακα για την 50-γονίδιο υπογραφή και επιστροφής μηδενικών υποψήφιοι για οποιαδήποτε από τις μικρότερες προφίλ. υπογραφές διατάραξη παρήχθησαν, και μαζί με το αρχικό, αυτά τέθηκαν σε sscMap και τα αποτελέσματα αναλύθηκαν. Ο κατάλογος των φαρμάκων με σημαντικές συνδέσεις με το καρκίνο του τραχήλου γονίδιο-υπογραφή στη συνέχεια κατατάσσονται σύμφωνα με τη σταθερότητα των διαταραχών τους. Το Σχήμα 1 δείχνει τις σημαντικές συνδέσεις σε σχέση με setscore κατά setsize (πράσινο) με τελεστές με υψηλή βαθμολογία διαταραχή και setsize υπογράμμισε πλην της πράσινης

Γροιλανδία σημαντικές συνδέσεις.? Καταρροϊκό πυρετό σημαντικές αρνητικές setscores σύνδεση με υψηλή PS και μεγάλα setszie? Κόκκινων σημαντική θετική setscores σύνδεση με υψηλή PS και μεγάλες setsize.

Η

Οι συνδέσεις με τα ναρκωτικά.

Το αυχενικό περιπτωσιολογική μελέτη του καρκίνου επέστρεψε μια λίστα 16 υποψηφίων ενώσεων με PS 1 των οποίων το προφίλ έκφρασης αντιστρόφως συνδεδεμένο με το τραχηλικό καρκίνο γονίδιο υπογραφής (βλέπε κορυφή του πίνακα 2). Οι κορυφαίοι υποψήφιοι με υψηλά setsize ήταν η τριχοστατίνη Α, φλουφαιναζίνη και 15-δέλτα προσταγλανδίνης J2. Τριχοστατίνη Α, ένας αναστολέας αποακετυλάσης ιστόνης (HDAC), έχει χρησιμοποιηθεί σε έρευνα για τον καρκίνο? προσφέρει μία νέα προσέγγιση για τη θεραπεία όγκων στη χημειοθεραπεία με την ενίσχυση της ευαισθησίας σε παράγοντες που βλάπτουν το DNA [29]. Φλουφαιναζίνη είναι ένα αντι-ψυχωτικό φάρμακο και ένα μέλος της ομάδας φαινοθειαζίνης, τα οποία έχουν προταθεί ως έχουσα αντι-πολλαπλασιαστική δράση και μπορεί να είναι επιτυχής ως αντικαρκινικοί παράγοντες [30]. 15-δέλτα J2 προσταγλανδινών έχει δειχθεί να καταδείξει αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού σε καρκίνους με υπεροξυσωμάτων υποδοχέα-γ-εξαρτώμενη και ανεξάρτητη από τους μηχανισμούς που ενεργοποιείται από πολλαπλασιαστή [31].

Η

Υπήρχαν 3 φάρμακα που είχαν θετικές βαθμολογίες σύνδεση με αυχενική υπογραφή του καρκίνου με τη σταθερότητα διαταραχή του 1 και ένα σετ 5 (διφαιμανίλη metilsulfate, ριλουζόλη και σουλφαμεθοξαζόλη) μαζί με genistein και πακλιταξέλη που είχε PS, αλλά ένα μεγαλύτερο σετ. Διφαιμανίλη metilsulfate, ριλουζόλη και σουλφαμεθοξαζόλη είχε setscores κυμαίνονται 0,1180 – 0,0853 (κορυφή του σχήματος 1). Διφαιμανίλη metilsulfate είναι μια συνθετική ένωση τεταρτοταγούς αμμωνίου [32], αλλά λίγα είναι γνωστά για τη χρήση της στην έρευνα του καρκίνου. Η ριλουζόλη, ένας ρυθμιστής διαύλου ιόντων, έχει δειχθεί να αποδείξει από το στρες υποδοχέα οιστρογόνου μια αναστολή της σύνθεσης του DNA και απόπτωση σε ορισμένες κυτταρικές γραμμές [33]. Σουλφαμεθοξαζόλη, ένα αντιβακτηριακό παράγοντα, έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία λοιμώξεων σε ασθενείς με καρκίνο, σε συνδυασμό με τριμεθοπρίμη με ελάχιστη τοξικότητα [34]. Ένας πλήρης κατάλογος των φαρμάκων που συνδέονται με την αυχενική γονίδιο του καρκίνου υπογραφή μπορεί να βρεθεί στο συμπληρωματικό πίνακα S2.

λετροζόλη θεραπεία του καρκίνου του μαστού

Η μελέτη για τον καρκίνο του μαστού αντιμετωπίζεται η λετροζόλη ήταν ένα παράδειγμα όπου η αντίθετη κατεύθυνση για προηγούμενα παραδείγματα ζητήθηκε. Εδώ θα πρέπει να ψάχνει για ενώσεις που έχουν παρόμοιο αποτέλεσμα με λετροζόλη, με τους υποψηφίους στη δυσμενή κατάλογο που έχει ένα ρόλο που έρχεται σε αντίθεση με λετροζόλη. Κατά την κατάρτιση του γονιδίου υπογραφή, t-τεστ επέστρεψε μια λίστα των 33 γονιδίων χρησιμοποιώντας ένα ENFP & lt? 3. Δεδομένου ότι αυτό ήταν ένα διαχειρίσιμο λίστα, και πιθανώς σχετίζονται με το άμεσο αποτέλεσμα της θεραπείας, δεν υπάρχουν επιπλέον φίλτρα αυστηρότητας εφαρμόστηκαν έτσι την αφαίρεση του πειραματιστή συμμετοχή. Όπως και στις δύο παραπάνω περιπτώσεις, υπογραφές δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας 33, 20 και πρώτα πρώτα 10 από τα πιο σημαντικά γονίδια. Αυτά αναλύθηκαν με sscMap και με βάση τον αριθμό των φαρμάκων το γονίδιο υπογραφή του επιλέχθηκε για την ανάλυση διατάραξη όπως περιγράφεται στα παραπάνω παραδείγματα. Η υπογραφή επιστρέφεται μια λίστα 461 φαρμάκων με σημαντική σύνδεση σε αυτό, 312 είχαν θετική βαθμολογία σύνδεση, 304 είχαν σταθερότητα διατάραξη 1. Η επιστροφή των 304 ενώσεων είναι μια αντανάκλαση της υπογραφής καταρτίζονται ως αποτέλεσμα της t-test, ότι φαίνεται να έχουν διαφορετικές επιπτώσεις σε συγκεκριμένα γονίδια. Δεδομένου ότι αυτό ήταν ένας μεγάλος αριθμός, ο κατάλογος είχε προωθηθεί φιλτράρεται από setsize. Συνολικά 30 υποψήφια φάρμακα με θετικά αποτελέσματα σύνδεσης ανακτήθηκαν ικανοποιώντας PS = 1 και σύνολα (βλέπε κορυφή του πίνακα 3). Τα σύνολα για αυτή τη λίστα κυμαίνονταν 19-6 με SetNos 0,6797 – 0,2719.

Η

Οι συνδέσεις με τα ναρκωτικά.

Οι κορυφαίοι ενώσεις, που φαίνεται στο Σχήμα 2, είχε δύο αντιπροσωπευτικό φαινοθειαζίνες? χλωροπρομαζίνη και φλουφαιναζίνη. Χλωροπρομαζίνη έδειξε κυτταροτοξικότητα έναντι καρκινικού κυττάρου γραμμές, και υπάρχουν στοιχεία που υποδεικνύουν ότι μπορεί να υπάρχουν αντινεοπλαστικών επιδράσεις των αντιψυχωσικών φαρμάκων σε γενικές γραμμές, με τους ασθενείς που λαμβάνουν σχιζοφρένεια αντιψυχωσικά φάρμακα που έχουν μειωμένο κίνδυνο καρκίνου του [35]. 15-δέλτα προσταγλανδίνης J2 ήταν επίσης παρών, μαζί με νορδιυδρογουαϊαρετικό οξύ και ρεσβερατρόλη. Νορδιϋδρογουαϊαρετικό οξύ, ένας αναστολέας της 5-λιποξυγενάσης, έχει δειχθεί ότι δρα ως ένωση μολύβδου με την ικανότητα να επάγει έναν τύπο της απόπτωσης (anoikis), χωρίς ανιχνεύσιμη τοξικότητα [36]. Η ρεσβερατρόλη, ένα φυσικό phytoalexin παρόντες στα σταφύλια, έχει μελετηθεί για τη θεραπευτική του δράση στον καρκίνο και χημειοθεραπευτικά και chemopreventive ικανότητες [37]

Γροιλανδία σημαντικές συνδέσεις.? Καταρροϊκό πυρετό σημαντική θετική setscores σύνδεση με υψηλή PS και μεγάλα setsize? Κόκκινων σημαντικές αρνητικές setscores σύνδεση με υψηλή PS και μεγάλες setsize.

Η

Για απέναντι συνδέσεις, τα επεξεργασμένα λετροζόλη σύνολα δεδομένων με καρκίνο του μαστού που δημιουργείται μια λίστα με τις 6 ενώσεις όπου σύνολα ήταν με τη σταθερότητα διατάραξη 1, (κάτω μισό του Σχήματος 2), με την οιστραδιόλη περιλαμβάνονται για PS, είναι παρούσα σε 10 από 11 δοκιμές σταθερότητας, λόγω της μεγάλης σύνολα του 37. τα σύνολα κυμαίνονταν 6-37 με τις SetNos κυμαίνονται -0,5622 έως -0,1921. Οι κορυφαίο ενώσεις ήταν Wortmanin και genistein. Η βορτμαννίνη, ένας αναστολέας της ΡΙ3Κ, και genistein, ένα φυτοοιστρογόνα τα κάτω ρύθμιση της κινάσης της τυροσίνης, έχουν χρησιμοποιηθεί στην έρευνα του καρκίνου αποδεικνύοντας την αναστολή της κινητικότητας του καρκίνου και EGFR αναστολή σηματοδότησης, αντίστοιχα [38], [39]. Ένας πλήρης κατάλογος των φαρμάκων που συνδέονται με τη λετροζόλη επεξεργασμένο μαστού γονίδιο του καρκίνου υπογραφή μπορεί να βρεθεί στο συμπληρωματικό πίνακα S3.

Συζήτηση

οξεία μυελογενή λευχαιμία

AML είναι μια ετερογενής νόσο, όπου έχουν προκύψει στοχευμένες θεραπείες για να δούμε αναστολείς αποακετυλάσης ιστόνης, απομεθυλιώνοντας αναστολείς παράγοντες, φαρνεσυλοτρανσφεράσης και FLT-3, αλλά όπου η πρώτη στοχευμένη θεραπεία είναι all-

trans-ρετινοϊκό οξύ

(ATRA) [40]. Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 παρέχονται δύο υποψήφιοι για τους οποίους οι πληροφορίες είναι σχεδόν ελάχιστη όσον αφορά τη θεραπεία του καρκίνου, 5.186.223 και Prestwick-691, έτσι ώστε η ερμηνεία των χρησιμότητά τους ως θεραπευτικά μέσα είναι συγκρατημένη και θέτει ενδιαφέροντα εργαστηριακά πειράματα και μια υπενθύμιση των πληροφοριών που δεν μπορούν να είναι σήμερα διαθέσιμα στην ανακάλυψη φαρμάκων.

ΤΤΝΡΒ είναι ένα retnoic οξύ που συνδέεται προς τον υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος (RAR), που είναι μια ελκυστική σύνδεση με δεδομένη την βιβλιογραφία ποσό σε ATRA για θεραπεία ενός υποτύπου AML οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία [ ,,,0],41], [42]. Έχει αναφερθεί ότι AML2 και έκφραση AML1 μπορεί να προκληθεί από ρετινοϊκό οξύ με ATRA έχουν μειωμένη επίδραση σε μη-M3 AML (οποιουδήποτε τύπου εκτός από οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία), καθώς δρα επί της οδού των RAR [43], [44]. Παρά αυτήν την θεραπεία διαφοροποίησης ρητινοειδούς έχει δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα

in vitro

[45]. Πρόσφατα, Tsai

et al.

Έχουν προτείνει ότι μια υψηλή συγγένεια υποδοχέα ρετινοϊκού X (RXR) μπορεί να είναι ένας υποψήφιος για μη-M3 θεραπεία AML, δηλώνοντας επίσης ότι αυτό είναι δυνατό μέσω συν-διέγερση των δύο RAR και RXR υποδοχείς για να συμμετέχουν στην διαφοροποίηση των μη-M3 AML [46]. Ήταν ενδιαφέρον ότι iloprost ήταν παρούσα. Το iloprost έχει δειχθεί να αναστέλλει το σχηματισμό όγκων από το ρόλο της ενεργοποίησης του PPAR πυρηνικών υποδοχέων [47]. Έχει επίσης ένα ανασταλτικό αποτέλεσμα επί της Transforming Growth Παράγοντας (ΤΟΡ-), μια κυτοκίνη η οποία προάγει τη διαφοροποίηση των κυττάρων Th17. τα κύτταρα Th17 έχουν ειπωθεί για την πρόοδο ή να βοηθήσουν στην ανάπτυξη των AML [48]. Η σύνδεση αυτή ήταν μια επίδειξη των πολλαπλών μονοπατιών και την ποικιλία των στοχευμένων θεραπευτικών και συνήγορος για εργαστηριακή έρευνα για την κατανόηση των πιο ευεργετικές θεραπείες για τους ιδιώτες. Συν-dergocrine mesilate ως υποψήφιος θεραπευτικός ήταν ένα ενδιαφέρον εύρημα ως ένας αναστολέας της νορεπινεφρίνης μπορεί να παίζει ένα ρόλο στην μείωση του πολλαπλασιασμού του καρκίνου διεγείροντας τους προσυναπτικούς υποδοχείς ντοπαμίνης. Έχει επίσης ένα ρόλο στην ενεργοποίηση της έχει επίδραση στη γονιδιακή έκφραση των οιστρογόνων που διεγείρεται ΤΟΡ [49].

Ο καρκίνος του τραχήλου

Τα καρκίνο του τραχήλου αποτελέσματα έδειξαν μέσω του top κατατάσσονται οι υποψήφιοι στη δυσμενή λίστα ότι τα οιστρογόνα είναι ένας παράγοντας στην επιλογή των υποψηφίων, και έχει δειχθεί ότι ο υποδοχέας οιστρογόνου άλφα (ER) είναι μια σημαντική υποκινητής στον καρκίνο [50]. Αυτό θα μπορούσε να εξηγήσει την παρουσία των μονοπατιών που σχετίζονται οιστρογόνων στο αντίθετης κλίσεως (πάνω μισό του Σχήματος 1), με ριλουζόλη και genisten πράξεις. Διφαιμανίλη metilsulfate δεν έχει εμφανή πληροφορίες σχετικά με τα αποτελέσματά της στον καρκίνο και Sulfamethoxazole χρησιμοποιείται ως αντιβακτηριακό θεραπευτικό. Η ικανότητα του sscMap να επιλέξετε αυτά υποψηφίους καταδεικνύει αυξημένη ευαισθησία του στη σημαντική λίστα των γονιδίων που αναλύθηκαν. Το γεγονός ότι η κορυφαία δυσμενείς υποψήφιοι είναι είτε οιστρογόνα σχετίζονται ή αδιαπέραστο από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας αποτελεί απόδειξη ότι μπορεί να είναι αναποτελεσματική στην αλλαγή του φαινοτύπου της νόσου ευνοϊκά.

Οι κορυφαίες θεραπευτικές υποψήφιοι στο Σχήμα 1 (κάτω μισό) που τριχοστατίνη Α, φλουφαιναζίνη και 15-δέλτα προσταγλανδίνης J2 είχαν θεωρηθεί ως καλή χτυπήματα με τριχοστατίνη Α (TSA) που ήδη χρησιμοποιούνται σε μελέτες για τη θεραπεία του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας, σε συνδυασμό με βορτεζομίμπη και φαίνεται να επιβραδύνει την ανάπτυξη του όγκου [51]. Φλουφαιναζίνη ως μέλος της οικογένειας φαινοθειαζίνης έχει χρησιμοποιηθεί ως αντιψυχωτικό φάρμακο αλλά οι μελέτες έχουν δείξει ότι έχουν την ικανότητα να διεγείρουν απόπτωση και επιδεικνύουν αντικαρκινική δραστικότητα

in vivo

[30]. 15-δέλτα προσταγλανδίνη J2 έχει αποδειχθεί ότι επάγει διακοπή αύξησης ή αναστολής σε διάφορες όγκους και καρκινικές κυτταρικές σειρές, συμπεριλαμβανομένων του μαστού και του παχέος εντέρου μέσω της ενεργοποίησης του PPAR [31], [52]. Ότι αυτές οι τρεις πρώτες επιτυχίες έχουν διαφοροποίηση εφαρμογές καταδεικνύει τη γενετική ποικιλομορφία στους καρκίνους του τραχήλου. Πρόσφατες θεραπείες έχουν την τάση προς τον υποδοχέα του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) και ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας VEGF οδούς με θεραπευτικά εστιάζοντας αδενοσίνης αναστολείς τριφωσφορική και μονοκλωνικών αντισωμάτων [53] σηματοδότησης. Όλες οι τρεις υποψήφιοι έχουν δειχθεί σε μελέτες για να έχει επίδραση επί της οδού των EGFR με TSA έχει αποδειχθεί ότι ενισχύουν την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών TRAIL ανθεκτικά από αναστολή της οδού EGFR [54]. Φλουφαιναζίνη είναι ένας αναστολέας καλμοδουλίνης, με καλμοδουλίνη διαμεσολάβηση στις αυξήσεις του ενδοκυτταρικού Ca2 + ενεργοποίηση EGFR εξαρτώμενη σηματοδότηση [55]. Αυτό είναι μια ένδειξη ότι το γονίδιο υπογραφή αναλύθηκαν από την sscMap ανακτώνται επιλεκτική θεραπευτικά λόγω των συνδέσεων μεταξύ των ισχυρών υποψηφίων. Η υπογραφή ήταν ένα αρκετά μακρύ κατάλογο των σχετικών γονιδίων, τα οποία θα μπορούσαν να έχουν οδηγήσει σε ποικίλα αποτελέσματα. Αυτή είναι μια σημαντική πτυχή της προσέγγισης διαταραχή, η οποία μπορεί να αφαιρέσει «ασθενέστερες» υποψηφίων με την τοποθέτηση τους πιο κάτω στη λίστα η οποία ενεργεί ως ένδειξη της αποφασιστικότητάς τους. Οι υποψήφιοι που αντιπροσωπεύεται στο κάτω μισό του πίνακα 3 δείχνει μια παρόμοια απόκριση μεταγραφή στην ασθένεια. Είχαν ισχυρή χαρακτηριστικά σε PS και SetSize, ως εκ τούτου, γεγονός που υποδηλώνει την αδυναμία τους να επωφεληθούν το φαινότυπο της νόσου. Όπως προαναφέρθηκε, το γεγονός ότι ER είναι ένας σημαντικός εμπνευστής υποστηρίζει τους υποψηφίους στο κάτω μισό του πίνακα 3 (που σχετίζονται με τα οιστρογόνα ή αδιαπέραστο από τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας).

αντιμετωπίζονται λετροζόλη Ο καρκίνος του μαστού

Όπως λετροζόλη , ένας αναστολέας αρωματάσης, προσφέρει μια μείωση της παραγωγής οιστρογόνων φαίνεται πιθανό ότι τα φάρμακα που θα είναι παρούσα στο αντίθετης κλίσεως (Σχήμα 2 κάτω ήμισυ), θα ήταν οι ενώσεις που συνδέονται με τους στόχους οιστρογόνου και υποδοχέα οιστρογόνου. Αυτή είναι η περίπτωση με την επιλογή του ουορτμαννίνη, ενός αναστολέα της ΡΙ3Κ, δείχνεται να έχει καμία επίδραση στην οιστρογόνο στερούνται κυτταρικών γραμμών [22]. Η βορτμαννίνη στη συγκεκριμένη μελέτη χρησιμοποιούνται για να αναστέλλουν την οδό ΡΙ3Κ /ΑΚΤ να επανορθώνουν ευαισθησία κυττάρων σε ταμοξιφένη (ένα αντιοιστρογόνο) για να δείξει την αλληλεπίδραση μεταξύ των οδών υποδοχέα παράγοντα ER και την ανάπτυξη. Επίσης παρόντες ήταν οιστραδιόλη, γενιστεΐνη (φυτοοιστρογόνα) και διαιθυλοστιλβεστρόλη (ένα συνθετικό οιστρογόνο), που ήταν οι δείκτες των πιθανών αρνητικών επιπτώσεων και όλες αυτές οι ενώσεις θα αντιπαραβάλλουν την επίδραση που παρέχεται από λετροζόλη θεραπεία. Diethylstilbestrol ήταν ένα φάρμακο χορηγείται σε γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για να αποτρέψει την αποβολή (από το 1940 έως 1960) που δείχνουν τώρα μεγαλύτερη αύξηση των ποσοστών του καρκίνου του μαστού. κόρες τους, τώρα σε μια ηλικία για τη διάγνωση, έχουν επίσης αυξημένη συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του μαστού, με αναλογία ρυθμό 2,5 σε σύγκριση με μη-διαιθυλοστιλβεστρόλη εκτεθειμένο [56] – [58].

Τα κορυφαία θεραπευτική υποψηφίους ότι παρασχέθηκαν στο Σχήμα 2 (άνω ήμισυ), (χλωροπρομαζίνη, φλουφεναζίνη, 15-δέλτα J2 προσταγλανδίνης, νορδιυδρογουαϊαρετικό οξύ και ρεσβερατρόλη) είναι όλα ισχυρά θεραπείες στην έρευνα του καρκίνου. Οι φαινοθειαζίνες (χλωροπρομαζίνη και φλουφαιναζίνη) είναι φάρμακα που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της διπολικής και ψυχωτικών διαταραχών, με χλωροπρομαζίνη έχει αποδειχθεί ότι έχουν μέτρια ανασταλτικά αποτελέσματα επί BCRP (ο καρκίνος του μαστού πρωτεΐνη αντίσταση), μειώνοντας έτσι επιδράσεις πολυφαρμακευτική αντίσταση του [59]. Η ρεσβερατρόλη έχει πολλές εφαρμογές στην έρευνα για τον καρκίνο, καθώς αναστέλλει την κυτταρική γεγονότα που συνδέονται με την έναρξη, την προώθηση και την εξέλιξη [60]. 15-δέλτα προσταγλανδίνη J2 αναδύονται ως ισχυροί παράγοντες κατά του όγκου, δείχνεται ότι έχει ανασταλτικά αποτελέσματα ανάπτυξης και αποπτωτικά δυνατότητες [61]. Νορδιϋδρογουαϊαρετικό οξύ, ρεσβερατρόλη και 15-δέλτα J2 προσταγλανδίνης είναι Θεραπευτικά εμπλέκονται στην αναστολή των προσταγλανδινών [61] – [63], με τη σειρά της προσταγλανδίνης είναι ένας ισχυρός επαγωγέας της αρωματάσης έκφρασης, επίσης επάγει Ciclooxygenase-2 (COX-2) έκφραση [64], και έχει ένα ρόλο στην καρκινογένεση. Αυτή η οδός είναι επίσης αντικείμενο εκμετάλλευσης από λετροζόλη η οποία έχει αποδειχθεί να μπλοκάρει την αρωματάσης up-ρυθμίζονται από προσταγλανδίνη [65], και θα υπάρχει μια προφανής σύνδεση μεταξύ αυτών των θεραπευτικών.

προτεινόμενη υποψηφίους του sscMap είναι είτε θεραπευτικά που έχουν μια ισχυρή εμπλοκή στη θεραπεία του καρκίνου ή μπορεί να δρα με παρόμοιο μονοπάτι ως λετροζόλη υποδηλώνοντας ότι το γονίδιο υπογραφή, αν και περιέχει μόνο τα γονίδια (probesets), θα μπορούσαν να συγκεντρωθούν με ακρίβεια τις σχετικές επίπεδα έκφρασης στο σύνολο δεδομένων.