Αφηρημένο

Αποκάλυψη SNP (πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων) -Περιβάλλον αλληλεπιδράσεις μπορεί να δημιουργήσει νέες υποθέσεις σχετικά με τη λειτουργία των κακώς χαρακτηρίζεται γενετικών παραλλαγών και περιβαλλοντικών παραγόντων, όπως τα φυτοφάρμακα. Αξιολογήσαμε SNP-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ 30 επιβεβαίωσε τον καρκίνο του προστάτη τόπους ευαισθησία και 45 φυτοφάρμακα και τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε 776 περιπτώσεις και 1.444 ελέγχους στη μελέτη Αγροτικής Υγείας. Χρησιμοποιήσαμε άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΠΙ). Πολλαπλασιαστική αλληλεπίδραση SNP-φυτοφαρμάκων υπολογίστηκαν με τη χρήση ενός τεστ λόγου πιθανοφανειών. Μετά τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές με τη χρήση της False μέθοδο Discovery Rate, δύο αλληλεπιδράσεις παρέμεινε αξιοσημείωτα. Μεταξύ των ανδρών που φέρουν δύο αλληλόμορφα Τ στο rs2710647 στον τομέα EH πρωτεΐνη 1 δεσμευτικές (

EHBP1

) SNP, ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη σε άτομα με υψηλή χρήση μαλαθείο ήταν 3,43 φορές εκείνες με τη μη χρήση (95% CI: 1.44- 8.15) (P-αλληλεπίδραση = 0,003). Μεταξύ των ανδρών που φέρουν δύο αλληλόμορφα Α σε rs7679673 στο

TET2

, ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη που σχετίζεται με τη χρήση υψηλής αλδρίνη ήταν 3,67 φορές μεγαλύτερες από αυτές με τη μη χρήση (95% CI: 1,43, 9,41) (P-αλληλεπίδρασης = 0,006) . Σε αντίθεση, οι ενώσεις ήταν μηδενική για άλλους γονότυπους. Αν και οι συμπληρωματικές μελέτες που απαιτούνται και οι ακριβείς μηχανισμοί είναι άγνωστη, αυτή η μελέτη προτείνει γνωστών θέσεων γενετική προδιάθεση μπορεί να τροποποιήσει τον κίνδυνο μεταξύ της χρήσης των φυτοφαρμάκων και του καρκίνου του προστάτη

Παράθεση:. Koutros S, Berndt SI, Hughes Barry K, Andreotti G , Hoppin JA, Sandler DP, et al. (2013) γενετική ευαισθησία Loci, φυτοφαρμάκων έκθεσης και του καρκίνου του προστάτη κινδύνου. PLoS ONE 8 (4): e58195. doi: 10.1371 /journal.pone.0058195

Επιμέλεια: Μιχαήλ Scheurer, Baylor College of Medicine, Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής

Ελήφθη: 2 του Αύγ 2012? Αποδεκτές: 3 Φεβ 2013? Δημοσιεύθηκε: 4 Απριλίου του 2013

Αυτό είναι ένα άρθρο ανοικτής πρόσβασης, χωρίς όλα τα πνευματικά δικαιώματα, και δεν μπορεί να αναπαραχθεί ελεύθερα, διανεμηθεί, να μεταδοθεί, τροποποιηθεί, χτισμένο πάνω, ή ειδάλλως να χρησιμοποιηθεί από οποιονδήποτε για οποιονδήποτε νόμιμο λόγο. Το έργο γίνεται διαθέσιμα υπό την Creative Commons CC0 αφοσίωση δημόσιο τομέα

Χρηματοδότηση:. Η έρευνα υποστηρίχθηκε από το εσωτερικό ερευνητικό πρόγραμμα των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου, Division of Cancer Epidemiology και Γενετικής (Z01CP010119 ) και το Εθνικό Ινστιτούτο Επιστημών Περιβαλλοντικής Υγείας (Z01ES049030). Οι χρηματοδότες δεν είχε κανένα ρόλο στο σχεδιασμό της μελέτης, τη συλλογή και ανάλυση των δεδομένων, η απόφαση για τη δημοσίευση, ή την προετοιμασία του χειρογράφου

Αντικρουόμενα συμφέροντα:.. Οι συγγραφείς έχουν δηλώσει ότι δεν υπάρχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα

Εισαγωγή

Επαγγελματική έκθεση σε φυτοφάρμακα έχει συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο καρκίνου του προστάτη σε πολλές επιδημιολογικές μελέτες [1] – [6]. Συγκεκριμένα, διάφορες ομάδες ή τάξεις χημικών προϊόντων έχουν συνδεθεί με τον καρκίνο του προστάτη, συμπεριλαμβανομένων των ζιζανιοκτόνων τριαζίνης [1], [7], [8], οργανοχλωριούχα εντομοκτόνα (OC) [8] – [11], και οργανοφωσφορικά εντομοκτόνα (ΕΠ) [8 ], [12], [13], αλλά καμία από τις ενώσεις είναι πειστικά και δεν είναι σαφές ποια συγκεκριμένα φυτοφάρμακα μπορεί να οδηγούσα τα ευρήματα της ομάδας. Στη μελέτη Αγροτικής Υγείας (AHS), μια προοπτική κοόρτη άδεια ιδιωτικής και εμπορικής εφαρμοστές φυτοφαρμάκων από την Αϊόβα και τη Βόρεια Καρολίνα, έχουμε παρατηρήσει με συνέπεια μια υπερβολή του καρκίνου του προστάτη μεταξύ AHS άνδρες σε σύγκριση με τους άνδρες στις γενικές πληθυσμούς της Αϊόβα και τη Βόρεια Καρολίνα [ ,,,0],14], [15], καθώς και με τη συνεχή παρακολούθηση αυτής της σειράς είχαμε αναφερθεί πρόσφατα μια επιπλέον κίνδυνος καρκίνου του προστάτη που σχετίζεται με τέσσερις εντομοκτόνα, φονόφος (ΕΠ), terbufos (ΕΠ), μαλαθείο (ΕΠ), και αλδρίνη (OC) [ ,,,0],. 16]

Γονιδίωμα-ευρύ μελέτες συσχέτισης (GWAS) έχουν εντοπιστεί αρκετές ανεξάρτητες πολυμορφισμούς μονών νουκλεοτιδίων (SNPs) ως παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του προστάτη [17] – [27]. Από αυτές τις ανακαλύψεις, μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες έχουν επίσης προσπαθήσει να αποκαλύψει την αλληλεπίδραση SNP-περιβάλλον με τις ελπίδες της δημιουργίας νέων υποθέσεων σχετικά με τη λειτουργία πολλών από αυτές τις γονιδίου φτωχές περιφέρειες. Ομοίως, SNP-περιβαλλοντικών αλληλεπιδράσεων βοηθήσει να ενημερώσει την κατανόηση των πιθανών μηχανισμών με τους οποίους ένας περιβαλλοντικός παράγοντας θα μπορούσε να επηρεάσει τον κίνδυνο. Αναφέραμε προηγουμένως αλληλεπιδράσεις μεταξύ των οργανοφωσφορικών (ΟΡ) εντομοκτόνο φονόφος και γνωστών θέσεων ευαισθησία στην περιοχή 8q24 και σημαντικά αυξημένους κινδύνους του καρκίνου του προστάτη, γεγονός που υποδηλώνει ότι οι παραλλαγές που προσδιορίζονται από GWAS μπορούν να αλληλεπιδράσουν με τους περιβαλλοντικούς παράγοντες [28]. Με την αύξηση της πληροφορίες σχετικά με τη λειτουργία της περιοχής 8q24 στην ανάπτυξη καρκίνου [29] – [31], η διαπίστωση αυτή παρέχει πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το πώς η χρήση φυτοφαρμάκων μπορεί να ενεργήσει για να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη

Σε αυτή τη μελέτη, που χρησιμοποιούμε. πρόσφατα ο γονότυπος των δεδομένων σε 32 προστάτη GWAS SNPs να συνεχίσει να διερευνά τις πιθανές αλληλεπιδράσεις SNP-φυτοφαρμάκων και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη σε 2.220 άτομα AHS που περιλαμβάνονται σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετη.

Υλικά και Μέθοδοι

πληθυσμιακή μελέτη

Η AHS είναι μια προοπτική μελέτη κοόρτης που περιλαμβάνει 55.747 αρσενικό άδεια εφαρμοστές φυτοφαρμάκων στην Αϊόβα και τη Βόρεια Καρολίνα, που έχουν προσληφθεί από το 1993 έως το 1997 [32]. Κατά τη διάρκεια μιας συνέντευξης παρακολούθησης διεξήχθη την περίοδο 1999-2003, εφαρμοστές κλήθηκαν για ένα δείγμα στοματικό διάλυμα έκπλυσης για την παροχή DNA από στοματική κύτταρα. Περίπου το 72% του συνόλου των εφαρμοστών που ολοκλήρωσαν την παρακολούθηση συνέντευξη επέστρεψε ένα στοματικό δείγμα. Επιπλέον, επάλειψης με καρκίνο του προστάτη περιστατικό που δεν είχε επιστρέψει ένα δείγμα σε συνέχεια κλήθηκαν ξεχωριστά να παρέχει μία, με 307/561 (55%) επιστρέφει ένα δείγμα. Λευκό αρσενικό εφαρμοστές φυτοφαρμάκων διαγνωστεί με καρκίνο του προστάτη επεισόδιο μεταξύ του 1993 και του 2004 συμπεριλήφθηκαν στην παρούσα μελέτη ασθενών-μαρτύρων ένθετη. Επιλεξιμότητας, την ένταξη και κριτήρια αποκλεισμού έχουν περιγραφεί στο παρελθόν [28]. Εν συντομία, οι περιπτώσεις καρκίνου κωδικοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας το

Διεθνή Ταξινόμηση των Νόσων για την Ογκολογία

, 2

ου έκδοση, και το στάδιο (τοπικό, περιφερειακό, απόμακρο, μη σταδιοποιημένο) και του βαθμού (καλά διαφοροποιημένες, μέτρια διαφοροποιημένες, κακώς διαφοροποιημένο , αδιαφοροποίητο, λείπουν) έχουν αντληθεί από τα μητρώα καρκίνου κατάσταση στην Αϊόβα και τη Βόρεια Καρολίνα. Επιλέξιμες έλεγχοι ήταν η συχνότητα ταιριάζει 2:01 στις περιπτώσεις κατά ημερομηνία γέννησης (+/- 1 έτος). Έλεγχοι ήταν λευκό, αρσενικό εφαρμοστές που παρέχονται στοματική υλικό των κυττάρων, ήταν ζωντανοί και να μην χάσει την παρακολούθηση κατά το χρόνο της υπόθεσης διάγνωση και δεν είχαν προηγούμενη διάγνωση του καρκίνου, εκτός από τον καρκίνο του δέρματος μη-μελάνωμα. Με βάση αυτά τα κριτήρια ένταξης, 841 περιπτώσεις (66% του συνόλου των λευκών περιπτώσεις στην ομάδα από το 2004) και 1.659 ελέγχους εντοπίστηκαν (σύνολο Ν = 2.500). Εξαιτίας του περιορισμένου χώρου του γονότυπου εξαιρέθηκαν 164 έλεγχοι. Από τα υπόλοιπα δείγματα, 108 αφαιρέθηκαν λόγω ανεπαρκών ή κακή ποιότητα του DNA (Ν = 20? 14 περιπτώσεις, 6 μάρτυρες) ή & lt? Ποσοστό ολοκλήρωσης 90% (δηλαδή περισσότερο από 10% από τις δοκιμασίες που SNP απέτυχε για ένα δεδομένο δείγμα, Ν = 88? 47 περιπτώσεις, 41 έλεγχοι). Έχουμε ακόμη προσδιοριστεί 5 άτομα που ήταν ύποπτα ότι είναι μη-λευκό (& lt? 80% ευρωπαϊκή καταγωγή, χρησιμοποιώντας το λογισμικό ΔΟΜΗ [33] ή σημαντικής απόκλισης από τις δύο πρώτες συνιστώσες στην ανάλυση κυρίων συνιστωσών [34]), αφήνοντας ένα τελικό μέγεθος του δείγματος των 776 περιπτώσεων και 1.444 έλεγχοι. Οι συμμετέχοντες με την προϋπόθεση γραπτή συγκατάθεση, και το πρωτόκολλο της μελέτης εγκρίθηκε από τα θεσμικά συμβούλια αναθεώρηση των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας, του Πανεπιστημίου της Iowa, και άλλους αναδόχους σε συμμόρφωση με όλες τις απαιτήσεις των Ηνωμένων Πολιτειών.

Γονοτυπικές και Ποιοτικού Ελέγχου

Τριάντα δύο SNPs που δεν έχουν προηγουμένως γονότυπου στο AHS αλλά να δηλώνονται ως ευαισθησία τόπους από GWAS του καρκίνου του προστάτη [17] – [27] αξιολογήθηκαν. Γονοτυπική πραγματοποιήθηκε στο Μηχανισμό πυρήνα γονοτυπική του NCI (https://cgf.nci.nih.gov/operations/uniplex-genotyping.html) [35], χρησιμοποιώντας Applied Biosystems TaqMan® SNP γονοτυπική δοκιμασίες. SNPs με χαμηλό ποσοστό ολοκλήρωσης (& lt? 90% των δειγμάτων) αποκλείστηκαν (rs1465618 και rs4962416). Η μέση του γονότυπου ποσοστό ήταν 96% για τις υπόλοιπες 30 SNPs. Δεν SNPs έδειξε ένδειξη απόκλισης από Hardy-Weinberg αναλογίες άλφα = 0,05 /30 = 0,0017 μετά τη διόρθωση Bonferroni. Τυφλωμένος διπλά δείγματα (5%) έχουν επίσης συμπεριληφθεί και ο συσχετισμός αυτών των δειγμάτων ήταν 100%.

Στατιστική Ανάλυση

Άνευ όρων λογιστικής παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε για την εκτίμηση αναλογίες πιθανοτήτων (OR) και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (ΚΠ) για τη σύνδεση μεταξύ των SNPs και του καρκίνου του προστάτη και την αλληλεπίδραση μεταξύ των SNPs και τη χρήση των φυτοφαρμάκων με τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη. Για ενώσεις SNP, γονότυπους κωδικοποιήθηκαν ως μετρήσεις του αλληλόμορφου κίνδυνο υποθέτοντας ένα μοντέλο και μοντέλα log-πρόσθετο προσαρμόστηκαν ως προς την ηλικία (10 yr-διαστήματα) και η κατάσταση (Iowa ή Βόρεια Καρολίνα). Πληροφορίες σχετικά με τη χρήση διάρκεια ζωής των 50 φυτοφάρμακα συνελήφθη σε δύο αυτοδιοικούμενα ερωτηματολόγια που συμπληρώθηκαν κατά τη διάρκεια της εγγραφής ομάδα. Όλα τα ένθετα συμμετέχοντες στη μελέτη ασθενών-μαρτύρων ολοκλήρωσε την πρώτη (εγγραφή) ερωτηματολόγιο, το οποίο ζήτησε πληροφορίες σχετικά ποτέ /ποτέ δεν χρησιμοποιούν ένα από τα 50 φυτοφάρμακα, καθώς και η διάρκεια και η συχνότητα της χρήσης για ένα υποσύνολο των 22 από τα φυτοφάρμακα, ενώ 1.439 από αυτούς τους άνδρες ( 60,4% των περιπτώσεων και το 67,2% των ελέγχων), ολοκλήρωσε τη δεύτερη (για το σπίτι) ερωτηματολόγιο, το οποίο ζήτησε πληροφορίες σχετικά με τη χρήση των υπόλοιπων 28 φυτοφάρμακα. Φυτοφάρμακα, με την επικράτηση της χρήσης λιγότερο από 5% κατά το τρέχον ένθετη υποομάδα ασθενών-μαρτύρων αποκλείστηκαν αφήνοντας 45 φυτοφάρμακα για ανάλυση (17 ζιζανιοκτόνα, εντομοκτόνα 21, 2 καπνογόνα, και 5 μυκητοκτόνα)? μια λίστα με όλα τα 45 φυτοφάρμακα και την επικράτηση της χρήσης τους παρουσιάζονται στον Πίνακα S1. Αθροιστική ισόβια έκθεση για κάθε φυτοφάρμακο εκτιμήθηκε από ημέρες ισόβια έκθεση ένταση σταθμισμένων και κατηγοριοποιούνται σε τρεις ομάδες (μη εκτεθειμένη, χαμηλή και υψηλή, με χαμηλή και υψηλή χωρίζεται στο μέσο μεταξύ των ελέγχων για κάθε φυτοφάρμακο). αλληλεπιδράσεις SNP-φυτοφαρμάκων, προσαρμοσμένο για την ηλικία και την κατάσταση, εξετάστηκαν σε πολλαπλασιαστική μοντέλο που χρησιμοποιεί τη μεταβλητή φυτοφαρμάκων τριών επιπέδων και αν υποτεθεί ότι η κυρίαρχη γενετικό μοντέλο για SNPs. Η τιμή P (1 df) για κάθε αλληλεπίδραση SNP-φυτοφαρμάκων υπολογίστηκε συγκρίνοντας ένθετα μοντέλα με και χωρίς τους όρους πολλαπλής προϊόν χρησιμοποιώντας ένα τεστ λόγου πιθανοφανειών. συνδυασμοί SNP-φυτοφαρμάκων με ένα P-αλληλεπίδρασης & lt? 0.05 και η σημαντική αύξηση του κινδύνου (α = 0,05) του καρκίνου του προστάτη μετά από μια μονότονη μοτίβο με αυξανόμενη έκθεση σε φυτοφάρμακα σε μία ομάδα γονότυπο και καμία σημαντική συσχέτιση με την άλλη ομάδα που παρουσιάζονται. Αξιολογήσαμε επίσης αλληλεπιδράσεις φυτοφάρμακο, με αθροιστική μεταβλητή βαθμολογία (συνεχείς και κατηγορικές) με κωδικοποίηση γονότυπους ως μηδέν, ένα ή δύο αλληλόμορφα κινδύνου για την αξιολόγηση της συμβολής των πολλαπλών ανεξάρτητων SNPs (n = 26, συμπεριλαμβανομένων και εκείνων που προέρχονται από 8q24 [28]) και του προστάτη τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. Όλες οι p-τιμές είναι δύο όψεων και όλες οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με τη χρήση έκδοση στοιχείων AHS P1REL0712.04

Εφαρμόσαμε το ποσοστό εσφαλμένης ανακάλυψη (FDR). (Benjamini – προσαρμογή Hochberg) μέθοδος για να αντιπροσωπεύουν την αναμενόμενη αναλογία ψευδών ανακαλύψεων. τιμές FDR υπολογίστηκαν χωριστά για κάθε φυτοφάρμακο από τα αποτελέσματα των δοκιμών 30 (δηλαδή, ο συνολικός αριθμός των SNPs αξιολογείται) στην αξιολόγηση της σύνδεσης μεταξύ κάθε αλληλεπίδραση SNP-παρασιτοκτόνο και του κινδύνου καρκίνου του προστάτη. Αλληλεπιδράσεις θεωρείται αξιοσημείωτο σε FDR = 0,20 επίπεδο.

Αποτελέσματα

Απλικατέρ στην παρούσα μελέτη ήταν αντιπροσωπευτικές της εφαρμοστές στην ευρύτερη ομάδα σε σχέση με μια ποικιλία των δημογραφικών χαρακτηριστικών [28]. Επίσης, περιπτώσεις ήταν παρόμοια σε ηλικία, την κατάσταση της κατοικίας, και το είδος applicator για τους ελέγχους στο πλαίσιο της μελέτης, αλλά είχε ένα υψηλότερο ποσοστό των συγγενών πρώτου βαθμού με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (16,7% έναντι 10,0%, Πίνακας 1) .

η

Όλα τα παρατηρούμενα ενώσεις για τα 30 SNPs και του καρκίνου του προστάτη ήταν στην ίδια κατεύθυνση όπως αναφέρθηκε σε GWAS του καρκίνου του προστάτη [17], [18], [22] – [27], [36 ], [37] (Πίνακας 2), εκτός από rs12500426 (

PDLIM5

) για τις οποίες παρατηρήθηκε το αντίθετο αλληλόμορφο είναι το αλληλόμορφο κινδύνου σε σύγκριση με την αρχική έκθεση [17]. Μεταξύ των 30 γονότυπου SNPs, η ισχυρότερη συσχέτιση ήταν με το

MSMB

SNP rs10993994 (p-τάση = 0,0002, πίνακας 2). Επιπλέον, υπήρχαν οκτώ θέσεις με 0.001 & lt? P-τάση & lt? 0,01 (rs1859962, rs5759167, rs2710647, rs4430796, rs7841060, rs902774, rs17632542, rs16901979) και τρεις θέσεις με 0,01 & lt? P-τάση & lt? 0,05 (rs10896449, rs266849 , rs10486567)

η

Στρωματοποιημένη λόγοι πιθανοτήτων για τη σύνδεση μεταξύ της χρήσης των φυτοφαρμάκων και του καρκίνου του προστάτη για τις αλληλεπιδράσεις & lt?. τα 0,05 και μια σημαντική αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του προστάτη μετά από μια μονότονη μοτίβο που παρουσιάζονται στον πίνακα 3. μεταξύ των ανδρών φέρουν δύο Τ αλληλόμορφα στο rs2710647 στο EH τομέα δέσμευσης πρωτεΐνης 1 (

EHBP1

), ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη σε άτομα με χαμηλή χρήση μαλαθείο ήταν 2,17 φορές μεγαλύτερες από αυτές που δεν (95% CI: 0,91, 5,14) χρήση και σε άτομα με υψηλή χρήση μαλαθείο ήταν 3,43 φορές εκείνες με τη μη χρήση (95% CI: 1,44 – 8,15) (P-αλληλεπίδρασης = 0,003). Μεταξύ των ανδρών που φέρουν δύο αλληλόμορφα Α σε rs7679673 στο

TET2

, ο κίνδυνος καρκίνου του προστάτη που σχετίζεται με χαμηλή χρήση aldrin ήταν 1,86 φορές εκείνες με τη μη χρήση (95% CI: 0,73, 4,75) και για χρήση υψηλής αλδρίνη ήταν 3,67 φορές εκείνοι με τη μη χρήση (95% CI: 1,43, 9,41) (P-αλληλεπίδρασης = 0,006). Σε αντίθεση, οι ενώσεις ήταν μηδενική για άλλους γονότυπους. Μετά τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές, τόσο αυτών των αλληλεπιδράσεων παρέμεινε αξιοσημείωτα στο = 0.20 επίπεδο FDR.

Η

Μεταξύ των ανδρών που φέρει το αλληλόμορφο μεταβλητής στο

PDLIM5

SNPs rs1859962 ή rs17021918 αυξημένο καρκίνο του προστάτη κίνδυνος παρατηρήθηκε με υψηλό σε σύγκριση με το χρησιμοποιήσετε δεν terbufos (OR = 2,05, 95% CI: 1,16 – 3,64, P-αλληλεπίδρασης = 0,037), (OR = 1,59, 95% CI: 1,03 – 2,45, P-αλληλεπίδρασης = 0,042), αντίστοιχα (Πίνακας 3). Αν και ονομαστικά σημαντική χωρίς προσαρμογή για πολλαπλές δοκιμές, αυτές οι αλληλεπιδράσεις δεν ήταν αξιοσημείωτο μετά την προσαρμογή με τη μέθοδο του FDR.

Δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις μεταξύ αθροιστική βαθμολογία και χρήσης φυτοφαρμάκων γενετική σε σχέση με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη (τα δεδομένα δεν παρουσιάζονται).

Συζήτηση

Παρατηρήσαμε τέσσερις ποσοτικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ GWAS τόπους και να επιλέξετε τη χρήση φυτοφαρμάκων και τον κίνδυνο του καρκίνου του προστάτη. Δύο από αυτά, μαλαθείο-rs2710647 και αλδρίνης-rs7679673, ήταν αξιοσημείωτο στο FDR = 0.20 επίπεδο μετά τη διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Πρόσθετες αλληλεπιδράσεις με terbufos παρατηρήθηκαν επίσης με μικρότερο επίπεδο σημαντικότητας. Είναι ενδιαφέρον ότι, το σύνολο των παρατηρούμενων αλληλεπιδράσεις είναι με παρασιτοκτόνα που έχουν ενοχοποιηθεί στην AHS ως παράγοντες κινδύνου για επιθετικό καρκίνο του προστάτη [16].

Οι αλληλεπιδράσεις με το μαλαθείο εντομοκτόνα ΕΠ και terbufos ήταν σε ένα nongenic περιοχή του χρωμοσώματος 17q24 και δύο γονιδίων περιοχές,

EHBP1

και

PDLIM5

. Η λειτουργία του rs1859962 SNP, το οποίο βρίσκεται σε μια περιοχή nongenic, δεν είναι γνωστή. Αν και το κοντινότερο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη περιοχές,

KCNJ2

και

SOX9

, οι ~1Mb μακριά,

SOX9

εμπλέκεται στη διαφοροποίηση των επιθηλιακών προστάτη και παρατηρούνται για την προώθηση πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων του προστάτη όταν υπερεκφράζεται [38], [39].

EHBP1

κωδικοποιεί ένα δεσμευτικό Eps15 περιοχή ομολογίας πρωτεΐνη, η οποία εμπλέκεται στην clathrin ενδοκυττάρωση, μια διαδικασία θεμελιώδους σημασίας για την νευροδιαβίβαση, τη μεταγωγή σήματος και τη ρύθμιση των πολλών δραστηριοτήτων της μεμβράνης πλάσματος. Μεταβολές (συντήξεις, σωματικές μεταλλάξεις, πάνω και κάτω από-έκφραση) του κλαθρίνη μεσολάβηση πρωτεϊνών ενδοκυττάρωση έχουν αναφερθεί σε πολλές μορφές καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του προστάτη [40].

PDLIM5

(PDZ και LIM τομέα 5, που ονομάζεται επίσης

ENH

ή

ENH1

) είναι μια πρωτεΐνη ΡΟΖ-LIM. ΡΟΖ-LIM πρωτεΐνες μπορούν να δράσουν ως ρυθμιστές του σήματος, να επηρεάσουν τη δυναμική ακτίνη, ρυθμίζουν την αρχιτεκτονική των κυττάρων, και να ελέγχουν τη μεταγραφή γονιδίων [41]. έχουν κακώς ρυθμισμένη PDZ-LIM πρωτεΐνες έχουν δειχθεί ότι προάγει εισβολή καρκινικών κυττάρων και τη μετάσταση σε όγκους του προστάτη και του καρκίνου του προστάτη κυτταρικές γραμμές [42], [43]. Είναι ενδιαφέρον ότι η φυτοφάρμακα ΕΠ malathion και terbufos είναι ακετυλοχολινεστεράσης (ένζυμο που αποδομεί τις νευροδιαβιβαστή ακετυλοχολίνη) αναστολείς. PDLIM5 παρατηρείται ότι εκφράζεται σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου και εντοπίζεται σε προσυναπτικές νευρικές απολήξεις όπου νευροδιαβιβαστή κυστιδίων αποθηκεύονται [44]. Αν και δεν είναι σαφές πώς τα φυτοφάρμακα μπορούν να αλληλεπιδράσουν με αυτές τις παραλλαγές για να αυξήσει τον κίνδυνο καρκίνου του προστάτη, είναι πιθανό ότι η έκθεση σε αυτά τα φυτοφάρμακα μπορεί να μεταβάλλει σημαντικά μονοπάτια μεταγωγής σήματος και /ή θέτουν σε κίνδυνο την κυτταρική μορφολογία για την προώθηση της ανάπτυξης της καρκινογένεσης.

μια άλλη αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε για την οργανοχλωρικά (OC) εντομοκτόνο aldrin και rs7679673 SNP στο χρωμόσωμα 4. Αυτό το SNP βρίσκεται ανάμεσα σε δύο περιοχές του γονιδίου,

TET2

, ένα γονίδιο που χαρακτηρίζεται πρόσφατα ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο εμπλέκεται στην η παθογένεση πολλών ασθενειών αιμοποιητικών [45], και

ΡΡ2Α

, ένα γονίδιο εμπλέκεται στην ρύθμιση ανδρογόνου σε κυτταρικές σειρές καρκίνου του προστάτη [46]. οργανοχλωριούχων παρασιτοκτόνων, όπως aldrin, έχουν ενοχοποιηθεί ως ενδοκρινικοί διαταράκτες και μπορεί να μεταβάλει τα επίπεδα των ανδρογόνων να επηρεάσουν τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του προστάτη [47]. Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχει άμεση πληροφορία σχετικά με τη λειτουργία του rs7679673, αυτή η παραλλαγή έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με γρηγορότερη έναρξη της νόσου και να έχουν ισχυρότερη συσχέτιση με τον καρκίνο του προστάτη μεταξύ εκείνων με οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη [17], [48] . Στο AHS, παρατηρήσαμε μια σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ aldrin και το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του προστάτη [16]. Μικρούς αριθμούς στην τρέχουσα ανάλυση αποκλείει την αξιολόγηση της επίδρασης του οικογενειακού ιστορικού, για τη σύνδεση του καρκίνου αλντρίν-rs7679673-προστάτη (3-way αλληλεπίδραση).

Παρά το γεγονός ότι παρατηρείται ενδιαφέρουσες αλληλεπιδράσεις, το μέγεθος του δείγματος για την παρούσα μελέτη είναι περιωρισμένος. Αυτό περιορισμένου μεγέθους του δείγματος αντικατοπτρίζεται από τα μικρά μετρήσεις κυττάρων για μερικές ομάδες γονίδιο έκθεσης και την αδυναμία να επιτευχθεί το ίδιο μέγεθος της επίδρασης που παρατηρείται σε GWAS για όλες τις ενώσεις SNP. Αυτό δεν αναιρεί τη σημασία αυτών των SNPs στον πληθυσμό μας, επειδή είναι γνωστές παραλλαγές του κινδύνου για καρκίνο του προστάτη, όπως ορίζεται από GWAS. Θεωρήσαμε επίσης πολλές αλληλεπιδράσεις στην τρέχουσα ανάλυση έτσι τα ευρήματά μας μπορεί να οφείλεται στην τύχη, ωστόσο, μετά την προσαρμογή για πολλαπλές συγκρίσεις κάποιες αλληλεπιδράσεις ξεχώρισαν. Κατά την ερμηνεία του νοήματος της αλληλεπίδρασης μεταξύ των δύο παραγόντων, μεγαλύτερη αξιοπιστία δίνεται σε μια θετική αλληλεπίδραση όταν κάθε συστατικό έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας παράγοντας κινδύνου για τη νόσο ανεξάρτητα. Έτσι, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι παρατηρήθηκαν οι αλληλεπιδράσεις που βρήκαμε στη μελέτη μας μεταξύ καθιερωμένη loci GWAS και τη χρήση των δύο συγκεκριμένων φυτοφαρμάκων (μαλαθείο και aldrin) που έχουν ανεξάρτητα συσχετισθεί με τον καρκίνο του προστάτη στην AHS [16].

Για πολλές μελέτες γονίδιο-έκθεση, βασικός περιορισμός είναι η ποιότητα των πληροφοριών έκθεσης. Στο AHS, έχουμε υψηλής ποιότητας πληροφορίες σχετικά με τη χρήση διάρκεια ζωής των συγκεκριμένων φυτοφαρμάκων από διάφορα λεπτομερή ερωτηματολόγια, τα οποία έχει αποδειχθεί ότι είναι αξιόπιστη [49], [50]. Λίγες μελέτες έχουν τη δυνατότητα να εξετάσει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της έκθεσης σε φυτοφάρμακα και γενετικοί παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του προστάτη, έτσι αναπαραγωγή των ευρημάτων αυτών μπορεί να είναι δύσκολη.

Εν κατακλείδι, παρατηρήσαμε αρκετές θετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της χρήσης των φυτοφαρμάκων και GWAS τόπους. Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των χρωμοσωμάτων 2p15 rs2710647 SNP και μαλαθείο, καθώς και το χρωμόσωμα 4q24 rs7679673 SNP και αλδρίνης, ήταν αξιοσημείωτα μετά από διόρθωση για πολλαπλές δοκιμές. Αν και οι συμπληρωματικές μελέτες που απαιτούνται και οι ακριβείς μηχανισμοί με τους οποίους αυτές οι παραλλαγές μπορεί να αλληλεπιδράσει με αυτά τα συγκεκριμένα φυτοφάρμακα είναι άγνωστες, η μελέτη μας θέτει ορισμένα ενδιαφέροντα ερωτήματα σχετικά με την αλληλεπίδραση των γενετικών παραγόντων και περιβαλλοντικών κίνδυνο για καρκίνο του προστάτη.

Υποστήριξη Πληροφορίες

Πίνακας S1.

Λίστα των 45 χημικών ουσιών που αξιολογήθηκαν για την αλληλεπίδραση

doi:. 10.1371 /journal.pone.0058195.s001

(DOC)